Antipsychotica. II. Bijwerkingen, interacties en plaatsbepaling


drs K.P. Grootens, drs D. Bijl, dr R.J. Verkes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Zowel klassieke als atypische antipsychotica zijn werkzaam bij de behandeling van psychotische episoden(positieve symptomen), waarbij nog onvoldoende duidelijk is of de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van de klassieke middelen. Voor het bepalen van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen is informatie nodig over bijwerkingen en interacties (Gebu 2003; 37: 105-109).


In het vorige nummer van het Geneesmiddelenbulletin is aandacht besteed aan het klinisch beeld van schizofrenie, farmacologie en de werkzaamheid van klassieke en atypische antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie (Gebu 2003; 37: 93-100). In dit tweede deel wordt aandacht besteedt aan bijwerkingen en interacties en wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica opgemaakt en een plaatsbepaling gegeven.


Acute extrapiramidale symptomen (EPS). Men onderscheidt acute dystonie, acathisie en parkinsonisme.1 Deze bijwerkingen treden snel op en zijn dosisgerelateerd. Men gaat ervan uit dat extrapiramidale effecten bij een hogere D2-receptorbezetting optreden dan de bezetting die nodig is voor een antipsychotisch effect. Daarom is een eerste stap in het terugdringen van deze bijwerkingen het verlagen van de dosis van het antipsychoticum. Acute dystonie, dat zeer beangstigend kan zijn en zelfs levensbedreigend in het geval van een laryngale stridor, wordt behandeld met een anticholinergicum, bijvoorbeeld biperideen. Acathisie (bewegingsdrang) die zich ook kan uiten als innerlijke onrust, kan heel hinderlijk zijn voor de patiënt. Een verlaging van de dosis van het antipsychoticum is vaak afdoende.2 Toevoeging van een ß-blokker, bijvoorbeeld propranolol, is het meest onderzocht en wordt in de praktijk wel toegepast. Ook het voor beperkte tijd toevoegen van een benzodiazepine kan uitkomst bieden. Anticholinergica zijn minder vaak effectief. Ook bij parkinsonisme (brady- of akinesie, rigiditeit, rusttremor) dient men allereerst te overwegen de dosis van het antipsychoticum te verlagen.2 Deze symptomen kunnen over het algemeen goed worden bestreden door het toevoegen van een anticholinergicum.
In een recent verschenen meta-analyse werd nagegaan of het geringe risico van atypische antipsychotica van extrapiramidale bijwerkingen is te wijten aan het gebruik van het sterkwerkende haloperidol 3. De resultaten toonden dat bij gebruik van chloorpromazine (of minder sterkwerkende middelen) er even vaak extrapiramidale bijwerkingen optreden als bij gebruik van atypische middelen.3 Alleen bij gebruik van clozapine was er een significant lager risico van EPS. Overigens toonden de resultaten eveneens dat clozapine significant werkzamer was dan chloorpromazine (er waren minder patiënten die niet reageerden op het middel).
Tardieve dyskinesie. Bij tardieve dyskinesie gaat het om vloeiende onwillekeurige bewegingen die tijdens het waken min of meer voortdurend aanwezig zijn.1 Patiënten zijn zich dikwijls niet of nauwelijks bewust van deze bewegingen die ook in ernst kunnen fluctueren. De kans op tardieve dyskinesie neemt toe met de duur van het klassieke antipsychoticagebruik. Bij patiënten jonger dan 50 jaar komt na twee jaar antipsychoticagebruik bij circa 10% tardieve dyskinesie voor.1 De prevalentie stijgt de eerste zes jaar lineair. Bij oudere patiënten is de prevalentie veel hoger en bedraagt circa 50% na twee jaar antipsychoticagebruik. Het staken van het antipsychoticum is de eerste stap in het bestrijden van de klachten. Uit meerdere onderzoeken blijkt dat omzetten op clozapine een gunstig effect heeft op het verdwijnen van de symptomen.
Gewichtstoename. Gewichtstoename ziet men vooral in de eerste 12 weken van de behandeling en vooral bij patiënten die bij aanvang een lagere 'body mass index' hebben, ofschoon er twijfels bestaan aan de methodologische kwaliteit van het onderzoek.5 Alle atypische antipsychotica worden in verband gebracht met gewichtstoename. Dat geldt vooral voor clozapine, gevolgd door olanzapine en quetiapine.6 Bij het ontstaan van gewichtstoename kan ook het ontstaan van diabetes mellitus een rol spelen.
Diabetes mellitus. Patiënten met schizofrenie hebben een twee- tot drievoudig verhoogd risico van het ontwikkelen van diabetes mellitus type II. Vooral van clozapine is aannemelijk dat het ten opzichte van klassieke middelen een verhoogde kans geeft op diabetes mellitus, waarvan in de literatuur enkele gevallen zijn beschreven.7 Bij patiënten met een positieve familieanamnese voor diabetes mellitus of een verminderde glucosetolerantie, wordt wel geadviseerd de glucoseconcentratie tijdens behandeling met clozapine te controleren. Van olanzapine is bekend dat er hyperglykemie kan optreden of een exacerbatie van een bestaande diabetes mellitus. Inmiddels zijn van alle atypische antipsychotica artikelen gepubliceerd waarin het gebruik van deze middelen in verband wordt gebracht met het optreden van diabetes mellitus.8-12
Orthostatische hypotensie. In vergelijking met nieuwere atypische middelen trad bij clozapine vaker orthostatische duizeligheid op.13
Verlenging QT-interval. Verlenging van het QT-interval door geneesmiddelen kan aanleiding geven tot ventrikeltachycardieën, de zogenoemde 'torsade de pointes' die in verband worden gebracht met plotselinge hartdood (Gebu 2002; 36: 27-32). Torsade de pointes en acute hartstilstand zijn beschreven voor chloorpromazine, haloperidol, pimozide, sertindol14  en thioridazine. In het bijzonder het gebruik van pimozide vereist een zorgvuldige monitoring van het ECG en het niet gelijktijdig gebruik van andere stoffen die het QT-interval kunnen verlengen.
In een cohortonderzoek werd onderzocht of er een associatie bestaat tussen het gebruik van antipsychotica door patiënten met schizofrenie en hartstilstand dan wel ventriculaire ritmestoornissen.15 Onderzocht werden clozapine, haloperidol, risperidon en thioridazine. Het gebruik van antipsychotica ging gepaard met een verhoogd relatieve risico van hartstilstand en ventriculaire ritmestoornissen (1,7-3,2) en van overlijden (2,6-5,8), in vergelijking met niet-gebruik. In vergelijking met haloperidol toonde thioridazine geen verhoogd risico van deze gebeurtenissen. Bij doseringen hoger dan 600 mg per dag gaf het gebruik van thioridazine wel een verhoogd risico. Vanwege de verlenging van het QT-interval en het verhoogde risico van ventriculaire aritmieën, is het gebruik van thioridazine om deze reden in de VS en Engeland beperkt tot patiënten waar sprake is van therapieresistentie. Sertindol mag vooralsnog alleen worden gebruikt in het kader van een klinisch onderzoek onder controle van de veiligheid (ECG-controle), vanwege het risico van verlenging van het QT-interval (Gebu 2003; 37: 34).
Agranulocytose. Clozapine staat bekend om het risico van beenmergdepressie: bij circa 1% van de patiënten ontstaat granulocytopenie en agranulocytose. Wekelijkse controle van het leukocytenaantal gedurende de eerste 18 weken van de therapie is derhalve aangewezen (Gebu 2000; 34: 135-136).
Speekselvloed (hypersalivatie). Een bijwerking die bij clozapine en sulpiride vaker optreedt dan bij klassieke middelen is hypersalivatie (speekselvloed).13 16 Voor deze frequent gerapporteerde bijwerking van clozapine is momenteel geen effectieve farmacotherapie beschikbaar.17
Obsessief-compulsieve klachten. Er zijn enkele gevallen beschreven van het ontstaan of verergeren van obsessief-compulsieve symptomen bij gebruik van clozapine, risperidon, olanzapine en quetiapine.18
Maligne neurolepticasydroom.
 Deze, vermoedelijk ook extrapyramidale bijwerking, komt vaker bij de klassieke antipsychotica voor. Vrij plotseling ontstaan ernstige rigiditeit, gepaard gaande met hyperthermie en acute nierfunctiestoornis (door rabdomyolyse).19 Dit syndroom treedt vooral binnen enkele dagen na starten van het antipsychoticum of na dosisverandering. Met name jonge mannen zijn gevoelig voor deze bijwerking.
Veneuze trombo-embolie. In een patiëntcontrole-onderzoek bleek dat het gebruik van klassieke antipsychotica in vergelijking met het niet-gebruik was geassocieerd met een aanzienlijk verhoogd risico van het optreden van een eerste, idiopathische veneuze trombo-embolie (OR 7,1 [95%BI=2,3-21,9]).20 Het risico was vooral verhoogd bij middelen met een (veronderstelde) geringe werkzaamheid, zoals chloorpromazine en thioridazine. Het risico was niet verhoogd bij haloperidol. Voorts was het risico het sterkst verhoogd tijdens de eerste maanden van gebruik.
Overige bijwerkingen. Anticholinerge bijwerkingen, zoals droge mond, mictiestoornissen en glaucoom, treden vooral op bij gebruik van klassieke antipsychotica. Voorts kan epilepsie optreden. Ook stoornissen van de leverfuncties komen voor, vooral bij de atypische middelen. Hyperprolactinemie met als uiting galactorroe kan eveneens optreden, zowel bij klassieke als atypische middelen. Sedatie en slaapstoornissen komen bij alle middelen in min of meerdere mate voor.Het gebruik van clozapine kan gepaard gaan met het optreden van myocarditis, die in sommige gevallen dodelijk is.21

Uitval. Ongeveer de helft van de patiënten die in de kortetermijnonderzoeken met haloperidol werden opgenomen, staakte deelname aan het onderzoek.25  Clozapine werd op de lange termijn beter verdragen dan klassieke middelen (OR 0,4 [95%BI=0,2-0,7]) (NNT 6).26 De uitval van patiënten in placebogecontroleerde onderzoeken met olanzapine, is erg groot (61%-71%).27 De uitval van patiënten in kortetermijnonderzoeken met quetiapine is eveneens erg groot (36-64%).28 In vergelijking met klassieke antipsychotica is er met pimozide niet meer vroegtijdige uitval of een hogere mortaliteit.29 Risperidon wordt beter verdragen dan de andere atypische middelen (OR 0,69).30 Op de korte termijn wordt risperidon even goed verdragen als clozapine (RR 1,00 [95%BI=0,73-1,37]).31 Sertindol werd evengoed verdragen als placebo en beter dan haloperidol, gemeten aan de hand van de uitval uit het onderzoek (RR 0,63 [95%BI=0,41-0,96]).14
Uit de tabellen 2-5 van deel I van dit artikel (Gebu 2003; 37: 93-100) blijkt dat er in het algemeen weinig significante verschillen bestaan in het percentage patiënten dat uitvalt bij gebruik van klassieke of atypische antipsychotica.

Meta-analysen van vergelijkende onderzoeken tussen klassieke en atypische antipsychotica. De resultaten van een in 1994 verschenen meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken toonden dat de bijwerkingen van klassieke antipsychotica significant toenemen boven dosisequivalenten van chloorpromazine 166-375 mg/dag.22
De resultaten van een meta-analyse uit 1999 van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken toonden dat bij gebruik van atypische antipsychotica significant minder vaak antiparkinsonmedicatie nodig is dan bij haloperidol.23
Uit een in 2000 verschenen meta-analyse van 52 onderzoeken waarin de werkzaamheid van klassieke (meestal haloperidol en chloorpromazine) en atypische antipsychotica werd vergeleken bij 12.649 patiënten met schizofrenie,24 komt naar voren dat er bij doseringen van haloperidol <12 mg per dag geen statistisch significante verschillen zijn tussen atypische en klassieke antipsychotica, wat de verdraagbaarheid betreft (gemeten aan het percentage uitval). hoewel middelen minder extrapiramidale bijwerkingen gaven, kunnen zij meer andere geven, waaronder gewichtstoename. vergeleken met doseringen haloperidol>12 mg per dag gaven de atypische middelen significant minder extrapiramidale bijwerkingen dan de klassieke middelen.24


Interacties.32 33  Parasympathicolytica (zoals bepaalde anti-parkinsonmedicatie Gebu 2003; 37: 47-56) kunnen de werking van antipsychotica verzwakken, waarschijnlijk ook door vermindering van de absorptie. Door eventuele centraal anticholinerge effecten kan verwardheid ontstaan en daardoor mogelijk een verslechtering van het klinisch beeld. Bij combinatie van een parasympathicolyticum met een antipsychoticum met anticholinerge werking kunnen de symptomen van tardieve dyskinesie worden versterkt. De dopaminerge werking van levodopa en bromocriptine, maar ook die van de andere dopamine-agonisten kan worden verminderd. Het is ongewenst om anti-parkinsonmiddelen te combineren met klassieke, sterk werkende antidopaminerge antipsychotica.
Relevante interacties zijn voorts de remming van het metabolisme van clozapine en olanzapine (remming van CYP1A2) door fluvoxamine, de remming van het metabolisme van chloorpromazine, haloperidol, pimozide, clozapine, risperidon en olanzapine door ritonavir en de remming van het metabolisme van pimozide (remming van CYP3A4 door erytromycine en claritromycine. Ook de 'azolen', zoals itraconazol en fluconazol remmen CYP3A4 sterk.
Antipsychotica en tricyclische antidepressiva kunnen elkaars effect versterken, vermoedelijk door remming van elkaars metabolisme. Ongewenste combinaties zijn verder haloperidol, thioridazine, perfenazine, zuclopentixol met CYP2D6-remmende middelen, zoals fluoxetine en paroxetine. Ongewenst is tevens de combinatie van clozapine met sterk CYP1A2-remmende middelen, met name fluvoxamine (kan aanleiding geven tot convulsies!), en de combinatie van pimozide met CYP3A4-remmende middelen. De combinatie van claritromycine met pimozide heeft in een tweetal gevallen geleid tot plotselinge hartdood, vermoedelijk veroorzaakt door QT-verlenging als gevolg van de gestegen pimozideconcentratie.
De werking van adrenaline wordt verzwakt door antipsychotica met een D-adrenoreceptorblokkerende werking. Lithiumzouten en chloorpromazine kunnen elkaars serumconcentratie verlagen. De combinatie van chloorpromazine en pethidine kan hypotensie en een sterke centrale depressie veroorzaken. Barbituraten, carbamazepine, alsmede fenytoïne en rifampicine, verzwakken de werking van (veel) antipsychotica door stimulatie van het metabolisme. Ten slotte kan de sedatieve werking van alcohol en andere centraaldempende stoffen worden versterkt.
Contra-indicaties.32 Bij beenmergdepressie of agranulocytose in de anamnese wordt het gebruik van clozapine ontraden en is voorzichtigheid geboden met thioxanthenen en fenothiazinen. Ouderen zijn met name gevoelig voor antipsychotica met sterke D-adrenoreceptorblokkerende eigenschappen, zoals chloorpromazine, thioridazine en flufenazine, waarbij orthostatische hypotensie kan optreden (Gebu 2003; 37: 77-81). Cardiovasculaire aandoeningen vormen een reden tot voorzichtigheid dan wel een contra-indicatie, afhankelijk van de ernst.
Bij ernstige organische cerebrale stoornissen, epilepsie, ziekte van Parkinson en spastische verlammingen is terughoudendheid bij het voorschrijven van antipsychotica aangewezen. Ernstige lever- en nierfunctiestoornissen zijn relatieve contra-indicaties.
Voorzichtigheid bij het gebruik van antipsychotica met een anticholinerge werking, zoals chloorpromazine, thioridazine en chloorprotixeen is geboden bij nauwe-kamerhoekglaucoom en verhoogde intraoculaire druk, pylorusstenose en bij mictiestoornissen.
Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Alle antipsychotica passeren de placenta. In verband met het risico van aangeboren afwijkingen dient een zwangere vrouw daarom bij voorkeur geen antipsychotica te gebruiken tijdens de zogenoemde risicoweken (week 4-10). Als behandeling toch noodzakelijk is, wordt getracht een zo laag mogelijke dosis te geven en de behandeling zo kort mogelijk te houden. Haloperidol is het antipsychoticum van eerste keuze voor de behandeling van een psychose tijdens de zwangerschap. Ofschoon er casuïstische mededelingen zijn over afwijkingen aan de ledematen bij pasgeborenen die waren blootgesteld aan haloperidol tijdens het eerste trimester,34 wordt aangenomen dat er geen verhoogd risico is van aangeboren afwijkingen met dit middel 35. Van fenothiazinen is bekend dat zij in zeer hoge dosis teratogeen zijn bij proefdieren, maar bij de mens zijn hiervoor tot nu toe geen aanwijzingen. Met chloorpromazine bestaat de meeste ervaring.
Voor alle antipsychotica geldt dat zij bij voorkeur niet dienen te worden toegepast in de laatste 2-4 weken van het derde trimester in verband met het risico van extrapiramidale stoornissen, gedragsstoornissen en onthoudingsverschijnselen bij de neonaat. Bij de vrouw kunnen acute dystone reacties of een postpartumdepressie optreden.
Van bepaalde antipsychotica is bekend dat zij in zeer lage concentraties aantoonbaar zijn in de moedermelk, evenals in serum en urine van kinderen die borstvoeding krijgen36. Omdat niet van alle antipsychotica bekend is of ze overgaan in de moedermelk,37 wordt vooralsnog aan vrouwen die antipsychotica gebruiken geadviseerd geen borstvoeding te geven35.

Plaatsbepaling

Zowel klassieke als atypische antipsychotica zijn werkzaam bij de behandeling van psychotische episoden (positieve symptomen). In sommige gevallen hebben atypische middelen ook een gunstig effect op negatieve symptomen. In het algemeen is er weinig verschil in werkzaamheid tussen de klassieke middelen aantoonbaar. Het is nog onvoldoende duidelijk of de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van de klassieke middelen. Uit enkele meta-analysen komt dit wel naar voren, maar daarbij doet zich de vraag voor wat de klinische relevantie van dit verschil is. Ook is nog niet bekend of, en zo ja welke van de nieuwe middelen het meest werkzaam is. Uit één meta-analyse komen aanwijzingen dat clozapine het meest werkzame atypische antipsychoticum is.
Het onderzoek met antipsychotica toont vele tekortkomingen. Vaak betreft het kortetermijnonderzoek, is de statistische 'zeggingskracht te gering en zijn in vergelijkende onderzoeken bovendien niet altijd voldoende hoge doseringen gebruikt, wat mogelijk het geringe optreden van bijwerkingen kan verklaren. Over de langetermijneffecten zijn nog weinig gegevens bekend.
Bij de behandeling van acute psychoses is in de praktijk een klassiek antipsychoticum, zoals haloperidol in een niet te hoge dosering (4-10 mg/dag) nog steeds eerste keuze. Wanneer dit onvoldoende effectief is of in de laagst werkzame dosering teveel extrapiramidale bijwerkingen geeft dan kan men overstappen op een atypisch middel.
Voor de onderhoudsbehandeling ter preventie van een psychotische terugval is het effect van klassieke antipsychotica en van clozapine het best gedocumenteerd.
In de uiteindelijke klinische afweging voor het type antipsychoticum neemt het optreden van bijwerkingen een belangrijke plaats in. Een slechte therapietrouw leidt immers tot een grotere recidiefkans. Antipsychotica hebben, in onderling verschillende mate, bijwerkingen zoals verlenging van het QT-interval, sedatie, epilepsie, hyperprolactinemie, agranulocytose en anticholinerge effecten. Het vooraf inschatten van risicofactoren bij de patiënt, het geven van adequate informatie, het zorgvuldig monitoren tijdens het gebruik en het adequaat interveniëren, zal het risico van (irreversibele) gezondheidsschade beperken en de therapietrouw bevorderen.
Daarnaast kunnen sommige bijwerkingen, zoals extreme gewichtstoename, zeer hinderlijk zijn. Gewichtstoename treedt vaker op bij atypische middelen (clozapine, olanzapine en quetiapine) dan bij de klassieke middelen. Bij een langdurige behandeling neemt de kans op tardieve dyskinesieën toe. Deze kunnen irreversibel en invaliderend zijn. Er zijn beperkte aanwijzingen dat deze bewegingsstoornissen bij de atypische middelen significant minder voorkomen, maar omdat de grootte van het verschil beperkt lijkt is het de vraag of er klinische betekenis aan gehecht moet worden. Alleen van clozapine is aangetoond dat er geen tardieve dyskinesie optreedt bij langdurig gebruik.
Het optreden van acute extrapiramidale bijwerkingen kan meestal voorkomen worden door niet te hoog te doseren en eventueel een anticholinergicum toe te voegen. Atypische middelen geven minder acute extrapiramidale symptomen dan klassieke middelen, maar alleen bij clozapine en quetiapine lijkt dit klinisch relevant. Kosten zijn tenslotte ook een criterium dat met kan laten meespelen bij de afweging van de keuze van een middel. Vrijwel alle atypische antipsychotica zijn bijvoorbeeld in vergelijking met haloperidol ruim 20 maal zo duur.
Het is duidelijk dat de atypische middelen niet over één kam te scheren zijn. Onderlinge verschillen in werkzaamheid en bijwerkingprofiel zijn relevant. Om goed onderbouwde uitspraken te kunnen doen, zal aanvullend langetermijnonderzoek nodig zijn waarin ook de atypische middelen onderling worden vergeleken.

Trefwoorden: klassieke en atypische antipsychotica, schizofrenie, psychoses, klinisch beeld, farmacologie, werkzaamheid, bijwerkingen, interacties, contra-indicaties, gebruik tijdens zwangerschap en lactatie

 

<hr />

 


1. Harten PN van. Bewegingsstoornissen door antipsychotica: diagnostiek en behandeling. Amsterdam: Boom, 2000.
2. Hugtenburg JG. Staken of vervangen is de beste oplossing. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Pharm Weekbl 2002; 136: 202-207. 
3. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1581-1589. 
4. Mortimer AM. Antipsychotic treatment in schizophrenia: atypical options and NICE guidance. Eur Psychiatry 2003; 18: 209-219. 
5. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686-1696. 
6. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain — a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 416-432. 
7. Brugman NJ, Cohen D, Vries RH de. Diabetes mellitus ontstaan na behandeling met clozapine. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 437-439. 
8. Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ, Weiss SS, Magder LS, Kreyenbuhl J, et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002; 325: 243-245. 
9. Fuller MA, Shermock KM, Secic M, Grogg AL. Comparative study of the development of diabetes mellitus in patients taking risperidone and olanzapine. Pharmacotherapy 2003; 23: 1037-1043. 
10. Gianfrancesco F, White R, Wang RH, Nasrallah HA. Antipsychotic-induced type 2 diabetes: evidence from a large health plan database. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 328-335. 
11. Beliard S, Valero R, Vialettes B. Atypical neuroleptics and diabetes. Diabetes Metab 2003; 29: 296-299. 
12. Koller EA, Cross JT, Doraiswamy PM, Schneider BS. Risperidone-associated diabetes mellitus: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 2003; 23: 735-744. 
13. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
14. Lewis R, Bagnall A-M, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
15. Hennessey S, Bilker WB, Knauss JS, Margolis DJ, Kimmel SE, Reynolds RF, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ 2002; 325: 1070-1072. 
16. Soares BGO, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia (Cochrane review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
17. Sleutjes FMAM, Hermens WAJJ. Speculaties over speekselvloed. Een bijwerking van clozapine. Pharm Weekbl 2002; 137: 982-985. 
18. Lykouras L, Alevizos B, Michalopoulou P, Rabavilas A. Obsessive-compulsive symptoms induced by atypical antipsychotics. A review of the reported cases. Progr NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 333-346. 
19. Ros JJW, Lenderink AW. Zeldzame aandoeningen met hoge mortaliteit. Het maligne neurolepticasyndroom en de acute letale katatonie. Pharm Weekbl 2000; 135: 1068-1070. 
20. Zornberg GL, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case-control study. Lancet 2000; 356: 1219-1223. 
21. http://www.fda.gov/medwatch. 
22. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychol Med 1994; 24: 307-316. 
23. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Research 1999; 35: 51-68. 
24. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1371-1376. 
25. Joy CB, Adams CE, Lawrie SM. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
26. Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
27. Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
28. Srisurapanont M, Disayanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
29. Sultana A, McMonagle T. Pimozide for schizophrenia or related psychoses. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
30. Kennedy E, Song F, Hunter R, Clarke A, Gilbody S. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
31. Gilbody SM, Bagnall AM, Duggan L, Tuunainen A. Risperidone versus other atypical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
32. Informatorium Medicamentorum. 's-Gravenhage: WINAp, KNMP, 2003. 
33. Schalekamp T et al. Interacties met Psychofarmaca. Houten: Stichting Health Base, 2002. 
34. Kopelman AE, McCullan FW, Heggeness L. Limb malformations following materbal use of haloperidol. JAMA 1975; 231: 62. 
35. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. Deventer: Teratologie Informatie Centrum RIVM, stichting Health Base, 2003. 
36. Simpson GM, Pi EH, Sramek JJ Jr. Adverse effects of antipsychotic drugs. Drugs 1981; 21: 138-151. 
37. Loenen AC van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 2003. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2003

Auteurs

  • drs K.P. Grootens, dr R.J. Verkes, drs D. Bijl