Antipsychotica. II. Bijwerkingen, interacties en plaatsbepaling


drs K.P. Grootens, drs D. Bijl, dr R.J. Verkes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Zowel klassieke als atypische antipsychotica zijn werkzaam bij de behandeling van psychotische episoden(positieve symptomen), waarbij nog onvoldoende duidelijk is of de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van de klassieke middelen. Voor het bepalen van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen is informatie nodig over bijwerkingen en interacties (Gebu 2003; 37: 105-109).

 


In het vorige nummer van het Geneesmiddelenbulletin is aandacht besteed aan het klinisch beeld van schizofrenie, farmacologie en de werkzaamheid van klassieke en atypische antipsychotica bij de behandeling van schizofrenie (Gebu 2003; 37: 93-100). In dit tweede deel wordt aandacht besteedt aan bijwerkingen en interacties en wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica opgemaakt en een plaatsbepaling gegeven.

 



Interacties.32 33  Parasympathicolytica (zoals bepaalde anti-parkinsonmedicatie Gebu 2003; 37: 47-56) kunnen de werking van antipsychotica verzwakken, waarschijnlijk ook door vermindering van de absorptie. Door eventuele centraal anticholinerge effecten kan verwardheid ontstaan en daardoor mogelijk een verslechtering van het klinisch beeld. Bij combinatie van een parasympathicolyticum met een antipsychoticum met anticholinerge werking kunnen de symptomen van tardieve dyskinesie worden versterkt. De dopaminerge werking van levodopa en bromocriptine, maar ook die van de andere dopamine-agonisten kan worden verminderd. Het is ongewenst om anti-parkinsonmiddelen te combineren met klassieke, sterk werkende antidopaminerge antipsychotica.
Relevante interacties zijn voorts de remming van het metabolisme van clozapine en olanzapine (remming van CYP1A2) door fluvoxamine, de remming van het metabolisme van chloorpromazine, haloperidol, pimozide, clozapine, risperidon en olanzapine door ritonavir en de remming van het metabolisme van pimozide (remming van CYP3A4 door erytromycine en claritromycine. Ook de 'azolen', zoals itraconazol en fluconazol remmen CYP3A4 sterk.
Antipsychotica en tricyclische antidepressiva kunnen elkaars effect versterken, vermoedelijk door remming van elkaars metabolisme. Ongewenste combinaties zijn verder haloperidol, thioridazine, perfenazine, zuclopentixol met CYP2D6-remmende middelen, zoals fluoxetine en paroxetine. Ongewenst is tevens de combinatie van clozapine met sterk CYP1A2-remmende middelen, met name fluvoxamine (kan aanleiding geven tot convulsies!), en de combinatie van pimozide met CYP3A4-remmende middelen. De combinatie van claritromycine met pimozide heeft in een tweetal gevallen geleid tot plotselinge hartdood, vermoedelijk veroorzaakt door QT-verlenging als gevolg van de gestegen pimozideconcentratie.
De werking van adrenaline wordt verzwakt door antipsychotica met een D-adrenoreceptorblokkerende werking. Lithiumzouten en chloorpromazine kunnen elkaars serumconcentratie verlagen. De combinatie van chloorpromazine en pethidine kan hypotensie en een sterke centrale depressie veroorzaken. Barbituraten, carbamazepine, alsmede fenytoïne en rifampicine, verzwakken de werking van (veel) antipsychotica door stimulatie van het metabolisme. Ten slotte kan de sedatieve werking van alcohol en andere centraaldempende stoffen worden versterkt.
Contra-indicaties.32 Bij beenmergdepressie of agranulocytose in de anamnese wordt het gebruik van clozapine ontraden en is voorzichtigheid geboden met thioxanthenen en fenothiazinen. Ouderen zijn met name gevoelig voor antipsychotica met sterke D-adrenoreceptorblokkerende eigenschappen, zoals chloorpromazine, thioridazine en flufenazine, waarbij orthostatische hypotensie kan optreden (Gebu 2003; 37: 77-81). Cardiovasculaire aandoeningen vormen een reden tot voorzichtigheid dan wel een contra-indicatie, afhankelijk van de ernst.
Bij ernstige organische cerebrale stoornissen, epilepsie, ziekte van Parkinson en spastische verlammingen is terughoudendheid bij het voorschrijven van antipsychotica aangewezen. Ernstige lever- en nierfunctiestoornissen zijn relatieve contra-indicaties.
Voorzichtigheid bij het gebruik van antipsychotica met een anticholinerge werking, zoals chloorpromazine, thioridazine en chloorprotixeen is geboden bij nauwe-kamerhoekglaucoom en verhoogde intraoculaire druk, pylorusstenose en bij mictiestoornissen.
Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Alle antipsychotica passeren de placenta. In verband met het risico van aangeboren afwijkingen dient een zwangere vrouw daarom bij voorkeur geen antipsychotica te gebruiken tijdens de zogenoemde risicoweken (week 4-10). Als behandeling toch noodzakelijk is, wordt getracht een zo laag mogelijke dosis te geven en de behandeling zo kort mogelijk te houden. Haloperidol is het antipsychoticum van eerste keuze voor de behandeling van een psychose tijdens de zwangerschap. Ofschoon er casuïstische mededelingen zijn over afwijkingen aan de ledematen bij pasgeborenen die waren blootgesteld aan haloperidol tijdens het eerste trimester,34 wordt aangenomen dat er geen verhoogd risico is van aangeboren afwijkingen met dit middel 35. Van fenothiazinen is bekend dat zij in zeer hoge dosis teratogeen zijn bij proefdieren, maar bij de mens zijn hiervoor tot nu toe geen aanwijzingen. Met chloorpromazine bestaat de meeste ervaring.
Voor alle antipsychotica geldt dat zij bij voorkeur niet dienen te worden toegepast in de laatste 2-4 weken van het derde trimester in verband met het risico van extrapiramidale stoornissen, gedragsstoornissen en onthoudingsverschijnselen bij de neonaat. Bij de vrouw kunnen acute dystone reacties of een postpartumdepressie optreden.
Van bepaalde antipsychotica is bekend dat zij in zeer lage concentraties aantoonbaar zijn in de moedermelk, evenals in serum en urine van kinderen die borstvoeding krijgen36. Omdat niet van alle antipsychotica bekend is of ze overgaan in de moedermelk,37 wordt vooralsnog aan vrouwen die antipsychotica gebruiken geadviseerd geen borstvoeding te geven35.

 

Plaatsbepaling

Zowel klassieke als atypische antipsychotica zijn werkzaam bij de behandeling van psychotische episoden (positieve symptomen). In sommige gevallen hebben atypische middelen ook een gunstig effect op negatieve symptomen. In het algemeen is er weinig verschil in werkzaamheid tussen de klassieke middelen aantoonbaar. Het is nog onvoldoende duidelijk of de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van de klassieke middelen. Uit enkele meta-analysen komt dit wel naar voren, maar daarbij doet zich de vraag voor wat de klinische relevantie van dit verschil is. Ook is nog niet bekend of, en zo ja welke van de nieuwe middelen het meest werkzaam is. Uit één meta-analyse komen aanwijzingen dat clozapine het meest werkzame atypische antipsychoticum is.
Het onderzoek met antipsychotica toont vele tekortkomingen. Vaak betreft het kortetermijnonderzoek, is de statistische 'zeggingskracht te gering en zijn in vergelijkende onderzoeken bovendien niet altijd voldoende hoge doseringen gebruikt, wat mogelijk het geringe optreden van bijwerkingen kan verklaren. Over de langetermijneffecten zijn nog weinig gegevens bekend.
Bij de behandeling van acute psychoses is in de praktijk een klassiek antipsychoticum, zoals haloperidol in een niet te hoge dosering (4-10 mg/dag) nog steeds eerste keuze. Wanneer dit onvoldoende effectief is of in de laagst werkzame dosering teveel extrapiramidale bijwerkingen geeft dan kan men overstappen op een atypisch middel.
Voor de onderhoudsbehandeling ter preventie van een psychotische terugval is het effect van klassieke antipsychotica en van clozapine het best gedocumenteerd.
In de uiteindelijke klinische afweging voor het type antipsychoticum neemt het optreden van bijwerkingen een belangrijke plaats in. Een slechte therapietrouw leidt immers tot een grotere recidiefkans. Antipsychotica hebben, in onderling verschillende mate, bijwerkingen zoals verlenging van het QT-interval, sedatie, epilepsie, hyperprolactinemie, agranulocytose en anticholinerge effecten. Het vooraf inschatten van risicofactoren bij de patiënt, het geven van adequate informatie, het zorgvuldig monitoren tijdens het gebruik en het adequaat interveniëren, zal het risico van (irreversibele) gezondheidsschade beperken en de therapietrouw bevorderen.
Daarnaast kunnen sommige bijwerkingen, zoals extreme gewichtstoename, zeer hinderlijk zijn. Gewichtstoename treedt vaker op bij atypische middelen (clozapine, olanzapine en quetiapine) dan bij de klassieke middelen. Bij een langdurige behandeling neemt de kans op tardieve dyskinesieën toe. Deze kunnen irreversibel en invaliderend zijn. Er zijn beperkte aanwijzingen dat deze bewegingsstoornissen bij de atypische middelen significant minder voorkomen, maar omdat de grootte van het verschil beperkt lijkt is het de vraag of er klinische betekenis aan gehecht moet worden. Alleen van clozapine is aangetoond dat er geen tardieve dyskinesie optreedt bij langdurig gebruik.
Het optreden van acute extrapiramidale bijwerkingen kan meestal voorkomen worden door niet te hoog te doseren en eventueel een anticholinergicum toe te voegen. Atypische middelen geven minder acute extrapiramidale symptomen dan klassieke middelen, maar alleen bij clozapine en quetiapine lijkt dit klinisch relevant. Kosten zijn tenslotte ook een criterium dat met kan laten meespelen bij de afweging van de keuze van een middel. Vrijwel alle atypische antipsychotica zijn bijvoorbeeld in vergelijking met haloperidol ruim 20 maal zo duur.
Het is duidelijk dat de atypische middelen niet over één kam te scheren zijn. Onderlinge verschillen in werkzaamheid en bijwerkingprofiel zijn relevant. Om goed onderbouwde uitspraken te kunnen doen, zal aanvullend langetermijnonderzoek nodig zijn waarin ook de atypische middelen onderling worden vergeleken.

Trefwoorden: klassieke en atypische antipsychotica, schizofrenie, psychoses, klinisch beeld, farmacologie, werkzaamheid, bijwerkingen, interacties, contra-indicaties, gebruik tijdens zwangerschap en lactatie



1. Harten PN van. Bewegingsstoornissen door antipsychotica: diagnostiek en behandeling. Amsterdam: Boom, 2000.
2. Hugtenburg JG. Staken of vervangen is de beste oplossing. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Pharm Weekbl 2002; 136: 202-207. 
3. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1581-1589. 
4. Mortimer AM. Antipsychotic treatment in schizophrenia: atypical options and NICE guidance. Eur Psychiatry 2003; 18: 209-219. 
5. Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1686-1696. 
6. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain — a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 416-432. 
7. Brugman NJ, Cohen D, Vries RH de. Diabetes mellitus ontstaan na behandeling met clozapine. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 437-439. 
8. Koro CE, Fedder DO, L'Italien GJ, Weiss SS, Magder LS, Kreyenbuhl J, et al. Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002; 325: 243-245. 
9. Fuller MA, Shermock KM, Secic M, Grogg AL. Comparative study of the development of diabetes mellitus in patients taking risperidone and olanzapine. Pharmacotherapy 2003; 23: 1037-1043. 
10. Gianfrancesco F, White R, Wang RH, Nasrallah HA. Antipsychotic-induced type 2 diabetes: evidence from a large health plan database. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 328-335. 
11. Beliard S, Valero R, Vialettes B. Atypical neuroleptics and diabetes. Diabetes Metab 2003; 29: 296-299. 
12. Koller EA, Cross JT, Doraiswamy PM, Schneider BS. Risperidone-associated diabetes mellitus: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 2003; 23: 735-744. 
13. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
14. Lewis R, Bagnall A-M, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
15. Hennessey S, Bilker WB, Knauss JS, Margolis DJ, Kimmel SE, Reynolds RF, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ 2002; 325: 1070-1072. 
16. Soares BGO, Fenton M, Chue P. Sulpiride for schizophrenia (Cochrane review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
17. Sleutjes FMAM, Hermens WAJJ. Speculaties over speekselvloed. Een bijwerking van clozapine. Pharm Weekbl 2002; 137: 982-985. 
18. Lykouras L, Alevizos B, Michalopoulou P, Rabavilas A. Obsessive-compulsive symptoms induced by atypical antipsychotics. A review of the reported cases. Progr NeuroPsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 333-346. 
19. Ros JJW, Lenderink AW. Zeldzame aandoeningen met hoge mortaliteit. Het maligne neurolepticasyndroom en de acute letale katatonie. Pharm Weekbl 2000; 135: 1068-1070. 
20. Zornberg GL, Jick H. Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism: a case-control study. Lancet 2000; 356: 1219-1223. 
21. http://www.fda.gov/medwatch. 
22. Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta-analysis of the published randomized control trials. Psychol Med 1994; 24: 307-316. 
23. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Research 1999; 35: 51-68. 
24. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-analysis. BMJ 2000; 321: 1371-1376. 
25. Joy CB, Adams CE, Lawrie SM. Haloperidol versus placebo for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
26. Wahlbeck K, Cheine M, Essali MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
27. Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
28. Srisurapanont M, Disayanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
29. Sultana A, McMonagle T. Pimozide for schizophrenia or related psychoses. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
30. Kennedy E, Song F, Hunter R, Clarke A, Gilbody S. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
31. Gilbody SM, Bagnall AM, Duggan L, Tuunainen A. Risperidone versus other atypical antipsychotic medication for schizophrenia. Oxford: The Cochrane Library Update Software, issue 2, 2003. 
32. Informatorium Medicamentorum. 's-Gravenhage: WINAp, KNMP, 2003. 
33. Schalekamp T et al. Interacties met Psychofarmaca. Houten: Stichting Health Base, 2002. 
34. Kopelman AE, McCullan FW, Heggeness L. Limb malformations following materbal use of haloperidol. JAMA 1975; 231: 62. 
35. Geneesmiddelen, zwangerschap en borstvoeding. Deventer: Teratologie Informatie Centrum RIVM, stichting Health Base, 2003. 
36. Simpson GM, Pi EH, Sramek JJ Jr. Adverse effects of antipsychotic drugs. Drugs 1981; 21: 138-151. 
37. Loenen AC van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 2003. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen, 2003

Auteurs

  • drs K.P. Grootens, dr R.J. Verkes, drs D. Bijl