Antipsychotica bij probleemgedrag bij dementie in verpleeg- en verzorgingshuizen

Middelen. Bij de antipsychotica worden twee groepen onderscheiden: de klassieke en de atypische antipsychotica. Broomperidol, chloorpromazine (alleen verkrijgbaar als magistraal bereide zetpil), chloorprotixeen, droperidol, flufenazine, flupentixol, fluspirileen, haloperidol, levomepromazine, penfluridol, perfenazine, periciazine, pimozide, pipamperon, tiapride en zuclopentixol behoren tot de eerste groep. Tot de tweede groep, de atypische antipsychotica, behoren aripiprazol, clozapine, olanzapine, paliperidon, quetiapine, risperidon, sertindol en sulpiride (Gebu 2003; 37: 93-100 en Gebu 2011; 45: 37-43).10
Indicatie. Antipsychotica zijn onder meer geregistreerd voor de behandeling van psychotische stoornissen en de symptomatische behandeling van ernstige vormen van opwinding en onrust.10 Alleen risperidon is geregistreerd voor de kortdurende behandeling (max. 6 wk.)11 van dementie die gepaard gaat met hevige onrust en psychotische symptomen, de andere antipsychotica zijn dat niet. Als andere antipsychotica toch voor deze indicatie worden voorgeschreven, dan is sprake van off-labeltoepassing ofwel gebruik buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).

Probleemgedrag en klinisch beeld. Probleemgedrag, ook aangeduid als gedragsproblemen, gedragsverstoringen, secundaire of neuropsychiatrische symptomen, wordt gedefinieerd als alle gedrag dat door de patiënt of diens omgeving als moeilijk hanteerbaar wordt ervaren.6 In verpleeg- en verzorgingshuizen opgenomen patiënten lijden vaak aan een aandoening waar dit probleemgedrag uit kan voortkomen. Dit kan bijvoorbeeld aan de orde zijn bij dementie (bv. de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie of mengbeelden), een aandoening die wordt gekenmerkt door cognitieve defecten, met name geheugenstoornissen. 12 Veel patiënten met dementie hebben symptomen van angst, achterdocht, neerslachtigheid, boosheid of rusteloosheid. Ook kan er sprake zijn van agitatie of geagiteerde gedragingen, zoals prikkelbaarheid, fysieke en verbale agressie, en psychotische verschijnselen, zoals wanen en hallucinaties.1 Het probleemgedrag kan ook worden veroorzaakt door lichamelijke factoren, zoals pijn, geneesmiddelengebruik, of samenhangen met prikkels in de omgeving.6 Deze zaken moeten bij de diagnostiek in kaart worden gebracht waarbij de specialist ouderengeneeskunde aanvullend onderzoek kan doen.6
Behandeling. Het kan in de praktijk lastig zijn om de oorzaak of oorsprong van het probleemgedrag vast te stellen. Als dit wel lukt, dan vormt deze oorzaak het beste aangrijpingspunt voor de behandeling. In diverse richtlijnen wordt aangegeven dat niet-medicamenteuze interventies, zoals het aanbieden van structuur, psycho-educatie en praktische ondersteuning van de patiënt en de mantelzorger, altijd vooraf dienen te gaan aan een medicamenteuze behandeling.6-8 Bij onvoldoende effect van deze behandelingen kan een medicamenteuze therapie zijn aangewezen. Als deze is begonnen, dienen behandelaars na te gaan op welk moment farmacotherapie kan worden beëindigd, ofwel omdat deze niet (meer) effectief is, ofwel omdat de symptomen waarop de therapie is gericht zodanig in ernst zijn afgenomen dat weer kan worden volstaan met andere maatregelen.8 13

Meetinstrumenten voor probleemgedrag bij dementie.
BEHAVE-AD: de ’Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease’ (BEHAVE-AD)-schaal is een instrument om gedragsveranderingen bij patiënten met dementie te meten. De schaal omvat 25 onderdelen die gedragssymptomen meten in zeven clusters (paranoïde gedachten en waanbeelden, hallucinaties, activiteit, agressie, verstoring van het dagelijks ritme, affectieve stoornissen, en angsten en fobieën). Deze worden op een vierpuntsschaal weergegeven, waarbij de ernst toeneemt met een hogere score. Het instrument wordt frequent gebruikt in geneesmiddelenonderzoek.14
CGIC: de ’Clinical Global Impression of Change’ (CGIC)-schaal is een meetinstrument waarbij de arts op een zevenpuntsschaal aangeeft in welke mate de ernst van de aandoening van de patiënt is veranderd (van evidente verbetering tot en met evidente achteruitgang) ten opzichte van een eerdere beoordeling.15 De CGIC-schaal is een algemeen meetinstrument dat mogelijk minder valide is om specifiek probleemgedrag of veranderingen daarin te kwantificeren.15
CMAI: de ’Cohen-Mansfield Agitation Inventory’ (CMAI-schaal) is een veelal in verpleeghuizen gebruikte beoordelingsschaal om agitatie en agressie te meten die is gevalideerd voor gebruik bij ouderen met dementie. Met behulp hiervan kunnen 29 soorten geagiteerd gedrag, waaronder verbale en fysieke agressie, worden gemeten. De frequentie van deze gedragingen wordt gemeten op een zevenpuntsschaal van 1 (komt nooit voor) tot en met 7 (komt enkele keren per uur voor).16
MOSES: de ’Multidimensional Observation Scale for Elderly Subjects’(MOSES)-schaal is een instrument waarmee cognitief en psychosociaal functioneren van ouderen kan worden gemeten.17 Deze schaal is niet specifiek ontwikkeld voor ouderen met dementie.
NPI de ’Neuropsychiatry Inventory’ (NPI) bestaat uit 12 domeinen (hallucinaties, waanbeelden, agitatie, depressie, angst, euforie, apathie, dysinhibitie, prikkelbaarheid, doelloos herhalend gedrag, nachtelijke onrust en slaapstoornissen, en verandering in eetlust) met elk vijf tot acht onderdelen per domein. De schaal is veelvuldig gebruikt in geneesmiddelenonderzoek bij patiënten in verpleeg- en verzorgingshuizen.14 Voor de verpleeghuizen is een specifieke NPI-schaal beschikbaar, de NPI-’nursing homes’ (NH).

Klassieke antipsychotica. Van de klassieke antipsychotica is voornamelijk gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd met haloperidol bij oudere patiënten met probleemgedrag bij dementie in het verpleeg- of verzorgingshuis. Met andere middelen uit deze groep zijn wel onderzoeken verricht bij thuiswonende patiënten of die in het ziekenhuis waren opgenomen, maar deze blijven hier buiten beschouwing.
In een systematisch literatuuronderzoek uit 2006 werden gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken verzameld waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica werden onderzocht bij patiënten met probleemgedrag bij dementie.18 In dit overzicht werden twee onderzoeken naar de werkzaamheid van haloperidol ingesloten bij patiënten in een verpleeghuis.19 20 In het eerste onderzoek werden 344 patiënten (gem. 81 jr.,ernstige dementie, MMSE 7,9-8,8) gerandomiseerd naar een behandeling met haloperidol (gem. 1,2 mg/dg.), risperidon(gem. 1,1 mg/dg.) of placebo.19 Primair werd de afname van de score op de BEHAVE-AD-schaal onderzocht en een afname van 30% of meer werd als respons beschouwd. Na 12 weken waren de responspercentages 69, 72 en 61% in respectievelijk de groepen die haloperidol, risperidon en placebo kregen en deze verschilden niet-significant van elkaar.19 In het tweede onderzoek werden 306 patiënten met matig-ernstige dementie (gem.79,6 jr., >21 dg. in ziekenhuis of verpleeghuis) gerandomiseerd naar een behandeling met haloperidol (gem. 3,5 mg/dg.), tiapride of placebo.20 Na drie weken hadden significant meer patiënten een verbetering van ten minste 25% op de MOSES-schaal in de haloperidol- en tiapridegroep dan in de placebogroep, namelijk 69 en 63% versus 49%.20 De klinische relevantie hiervan is echter onduidelijk vanwege de gekozen beoordelingsschaal (zie kader pag. 28).17 Na het verschijnen van het literatuuroverzicht18 is één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (378 pat., gem. 83 jr., MMSE 5,9-6,5) gepubliceerd waarin de werkzaamheid van haloperidol (mediaan 1,9 mg/dg.) en quetiapine (med. 97 mg/dg.) werd vergeleken met placebo.21 Beide middelen waren werkzamer dan placebo maar verschilden onderling niet-significant.21 Het onderzoek had belangrijke methodologische beperkingen: na de randomisatieprocedure werden 94 patiënten van de analyse uitgesloten omdat zij geen dementie hadden. Voorts gebruikten de onderzoekers de ’last observation carried forward’ (LOCF)-methode, een niet voor de hand liggende analysemethode wanneer een aanzienlijk aantal patiënten, namelijk 104 (36,6%), uitvalt.

Begrippenlijst.
Cofounding: door confounding kan een verband tussen bijvoorbeeld een behandeling en een uitkomst ten onrechte worden gesuggereerd. Andersom kan een bestaande associatie niet worden gevonden door confounding. Hierbij spelen verstorende factoren(confounders) een rol. In dit artikel wordt ’confounding by indication’(vertekening door de reden van voorschrijven) als mogelijke reden opgegeven dat het valrisico bij gebruik van olanzapine is verhoogd. De auteurs van dit onderzoek geven aan dat de reden van voorschrijven in beide onderzoeksgroepen niet hetzelfde was. Artsen zouden aan patiënten met een al bestaand verhoogd valrisico eerder een atypisch antipsychoticum willen geven, wat de uitkomst mogelijk heeft vertekend.
Dementie: volgens de ’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM)-IV is dementie een aandoening waarbij de patiënt cognitieve defecten in meerdere domeinen ontwikkelt, met name geheugenstoornissen en ten minste één van de volgende functiestoornissen:afasie, apraxie, agnosie of een stoornis in uitvoerende functies(plannen, organiseren, abstraheren).12
Mini-Mental State Examination (MMSE): de MMSE is een instrument waarmee het cognitief functioneren kan worden gemeten. Dit wordt uitgedrukt op een schaal van nul tot 30 punten, waarbij een hogere score beter cognitief functioneren aangeeft.
Number Needed to Harm (NNH): het NNH geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt (bv. placebo) bij één extra patiënt een ongunstige uitkomst te verkrijgen.
Number needed to Treat (NNT): het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt (bv. placebo) bij één extra patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen.
Off Label: met off-labeltoepassing van een geneesmiddel wordt bedoeld het gebruik van het geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie. Dit geldt bijvoorbeeld voor het voorschrijven van een geneesmiddel boven de maximaal toegestane dosering of voor een ander indicatiegebied. Bij off-labeltoepassing is de balans van werkzaamheid en bijwerkingen onbekend (Gebu 2000; 34: 139-147).
Probleemgedrag: alle gedrag, bijvoorbeeld agitatie, agressie, en wanen en hallucinaties dat door de patiënt of zijn of haar omgeving als moeilijk hanteerbaar wordt ervaren.
Gestandaardiseerd verschil van het gemiddelde (Standardized Mean Difference (SMD) ofwel 'effect size'): de resultaten van onderzoeken in een meta-analyse kunnen worden samengevat in een gecombineerde uitkomstmaat, uitgedrukt als het gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde, zodat ze vergelijkbaar zijn. Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect en 0,8 of groter op een groot effect.
Verpleeghuis: een instelling waar intensieve zorg wordt geboden aan personen die (zware) medische behandelingen nodig hebben vanwege ernstige lichamelijke of psychische beperkingen (bv. CVA of dementie) of die daar revalideren na een ziekte of ongeluk (bv. geriatrische revalidatie).
Verzorgingshuis: een instelling waar personen (tijdelijk) kunnen wonen die door een ziekte, handicap of ouderdom niet meer zelfstandig kunnen wonen, of die daar kunnen herstellen na een ziekte of ongeluk.

Atypische antipsychotica. In een in 2006 gepubliceerde meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek zijn gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica bij oudere patiënten met probleemgedrag bij dementie verzameld en statistisch samengevat.22 De onderzoekers verzamelden 16 gerandomiseerde onderzoeken (8-13 wk., 9 ond. met opgenomen patiënten of in verpleeghuis), waarvan negen publicaties voldoende informatie bevatten voor de analyse en vijf waren gepubliceerd in peer-reviewedtijdschriften. De resultaten werden samengevat als gestandaardiseerd verschil van het gemiddelde (SMD). Risperidon gaf een significante, maar kleine verbetering van het gedrag in het algemeen gemeten met de BEHAVE-ADen NPI-schaal. In vier onderzoeken werd de dosering van 1 mg per dag gebruikt (1.120 pat., SMD -0,17). Ook gaf risperidon een significante afname van agressie vergeleken met placebo op verschillende beoordelingsschalen en de SMD’s varieerden van -0,84 tot -1,5 (1 en 2 mg/dg.). Tevens was er sprake van een kleine, maar significante afname van psychotische symptomen bij risperidon(1 mg/dg.) vergeleken met placebo: SMD -0,14 (4 ond.,1.304 pat.). Olanzapine (5-10 mg/dg.) gaf een significante afname van agressie vergeleken met placebo: SMD -0,77 (2 ond., 529 pat.). Significant meer patiënten staakten het onderzoek als zij een antipsychoticum gebruikten.22 De auteurs van de meta-analyse raden gezien de matige werkzaamheid en de ernstige bijwerkingen (zie verderop) af om atypische antipsychotica voor te schrijven, tenzij er sprake is van ernstig lijden van de patiënt of een risico op fysiek letsel van de patiënt of verzorgers.22
De bovenstaande resultaten werden in een andere metaanalyse uit 2006 bevestigd.23 Ook nu werd, op basis van dezelfde vijf onderzoeken van risperidon, een geringe werkzaamheid van risperidon gevonden vergeleken met placebo. Van aripiprazol werd eveneens een geringe werkzaamheid aangetoond in vergelijking met placebo.23
In een nadien gepubliceerde meta-analyse (4 ond.,895 pat.) vielen de resultaten ten aanzien van de werkzaamheid(en bijwerkingen) positiever uit.24 Deze blijft echter buiten beschouwing omdat de auteurs een gerandomiseerd onderzoek, dat minder gunstige resultaten gaf voor risperidon, niet in hun meta-analyse hadden opgenomen. Een in 2007 verschenen meta-analyse van zowel dubbelblinde als open onderzoeken25 wordt verder ook niet besproken, vanwege het risico op vertekening in open onderzoeken.
Staken antipsychotica. Enkele onderzoeken zijn gepubliceerd waarin het effect van het staken van antipsychotica is onderzocht bij patiënten met probleemgedrag bij dementie. Deze zijn niet primair ontworpen om de werkzaamheid te onderzoeken. Alleen onderzoeken bij patiënten woonachtig in verpleeg- of verzorgingshuizen worden besproken.
In een klein gerandomiseerd dubbelblind Nederlands onderzoek (55 pat., gem. 84,1 jr.) uit 2008 is onderzocht wat het effect is van het staken van langdurig gebruik(gem. 17 mnd.) van antipsychotica bij patiënten met probleemgedrag bij dementie.26 41 patiënten gebruikten risperidon (med. 1 mg/dg.), 10 haloperidol (med. 1 mg/dg.) en vier olanzapine (med. 5 mg/dg.). Na vier weken waren er geen significante verschillen in de gedragsscore gemeten met de NPI-schaal tussen de groep waarin patiënten het middel staakten en de groep waarin het werd gecontinueerd. Het gebruik van andere psychofarmaca bleef ongewijzigd. De auteurs concluderen dat oudere patiënten met dementie en gedragsproblemen, die chronisch antipsychotica gebruiken, zonder deze middelen zouden kunnen. Als beperkingen van hun onderzoek geven zij de kleine onderzoekspopulatie aan en het gegeven dat de onderzoeksresultaten wellicht niet representatief zijn en te positief uitvielen, omdat patiënten met ernstiger vormen van dementie niet voor het onderzoek werden geselecteerd.26
Een jaar later verscheen een gerandomiseerd onderzoek bij 165 patiënten (gem. 85 jr., MMSE>6) met de ziekte van Alzheimer die in een verpleeghuis verbleven.27 De resultaten toonden dat het staken van een atypisch antipsychoticum, met name risperidon (103 pat.) en haloperidol (43 pat.), na één jaar was geassocieerd met een lager risico op overlijden in vergelijking met het continueren er van (benaderd RR 0,58 [95%BI=0,36-0,92]).27
Recent is een gerandomiseerd onderzoek met 180 patiënten (gem. 79,6 jr. MMSE 13,4-15,5, 44% in verpleeghuis) gepubliceerd waarin het risico op terugval werd onderzocht als het gebruik van risperidon werd gestaakt bij patiënten met dementie en psychotische symptomen, agitatie en/of agressie.28 In een open fase voorafgaand aan het onderzoek werd vastgesteld of risperidon werkzaam was. Dat was het geval bij 112 patiënten en 110 daarvan werden gerandomiseerd naar één van drie behandelingen: 32 weken risperidon, 16 weken risperidon gevolgd door 16 weken placebo, of 32 weken placebo. Significant minder patiënten ervaarden terugval in de risperidon- dan in de placebogroep na 16 en 32 weken (resp. 40 vs. 60% en 60% en 15 vs. 48%).28 In een ingezonden brief werd aangegeven dat een belangrijke beperking van het onderzoek is dat patiënten gedurende de open fase van het onderzoek werden uitgesloten als zij bijwerkingen hadden.29

Antipsychotica worden onder meer geassocieerd met tardieve dyskinesie, gewichtstoename en verlenging van het QT-interval (Gebu 2003; 37: 105-109). In deze paragraaf wordt een overzicht gegeven van de thans gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken of meta-analysen daarvan, en met name cohortonderzoeken en patiëntcontroleonderzoeken naar de bijwerkingen van antipsychotica bij patiënten met probleemgedrag bij dementie in het verpleeg- of verzorgingshuis. Aan de orde komen: extrapiramidale bijwerkingen, overlijden, cardiovasculaire bijwerkingen, valrisico en fracturen. Pneumonie blijft in dit artikel onbesproken, omdat de onderzoeken die hiernaar zijn verricht, zijn uitgevoerd in populaties buiten het verzorgings-en verpleeghuis.
Extrapiramidale bijwerkingen. Antipsychotica kunnen aanleiding geven tot extrapiramidale bijwerkingen(Number Needed tot Harm (NNH) voor haloperidol, olanzapine en risperidon resp. 4-9, 6-15 en 7-13 in het eerder beschreven systematische literatuuroverzicht).18 In de meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek uit 2006, waarin primair de werkzaamheid van atypische antipsychotica werd onderzocht, werd een verhoogd risico gevonden bij gebruik van risperidon (odds ratio OR 1,78 [1,00-3,17] en 3,39 [1,69-6,80], resp. 1 en 2 mg/dg.).22 In een andere meta-analyse werd een vergelijkbaar risico gevonden voor risperidon.23
Overlijden. Afzonderlijke middelen. In een recent cohortonderzoek van ruim 75.000 nieuwe gebruikers van antipsychotica in verpleeghuizen werd het mortaliteitsrisico van de afzonderlijke antipsychotica onderzocht.30 Er werd daarbij vergeleken met het meest gebruikte middel risperidon. Patiënten die met haloperidol werden behandeld,waarvan ruim 58% een dagdosis van meer dan 2mg gebruikte, hadden vergeleken met risperidon een verhoogd risico op overlijden binnen 180 dagen na aanvang van de behandeling (benaderd RR 2,07 [1,89-2,26]). Als een lage dosis haloperidol (<2 mg>30 In een begeleidend commentaar wordt aangegeven dat quetiapine weliswaar een verlaagd mortaliteitsrisico heeft ten opzichte van risperidon, maar dat het middel niet werkzaam is. 31
Klassieke antipsychotica versus placebo of geen gebruik. In 2008 gaf de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) aan dat klassieke antipsychotica zijn geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden. Zij baseerden zich daarbij op twee observationele onderzoeken.32 Er zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken, of meta-analysen daarvan,beschikbaar waarin dit risico is onderzocht.
Atypische antipsychotica versus placebo. In 2005 berichtte de FDA dat atypische antipsychotica zijn geassocieerd met een 1,6 tot 1,7 maal verhoogd risico op overlijden.33 De FDA baseerde zich hierbij op 17 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met aripiprazol,olanzapine, quetiapine en risperidon bij in totaal 5.106 ouderen(gem. MMSE 5,3-21,5) met probleemgedrag bij dementie. De meeste sterfgevallen hadden een cardiovasculaire oorzaak, zoals hartfalen of plotselinge hartdood, of waren het gevolg van een infectie (pneumonie).33 In navolging van die waarschuwing voerden onderzoekers een metaanalyse uit.34 Zij sloten 15 gerandomiseerde dubbelblinde en veelal kortdurende onderzoeken (10-12 wk.) in met in totaal 5.110 patiënten (gem. 81 jr). 11 van de 15 onderzoeken waren uitgevoerd in verpleeghuizen, negen van de 15 onderzoeken waren niet gepubliceerd in tijdschriften met een systeem van peer review. Het risico op overlijden was significant hoger in de groep die atypische antipsychotica kreeg, namelijk 3,5 vergeleken met 2,3% in de placebogroepen (OR 1,54 [1,06-2,23]).34 Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire adviseerde op basis van dit onderzoek om zowel atypische als klassieke antipsychotica niet voor te schrijven vanwege het verhoogde mortaliteitsrisico en een niet-medicamenteuze behandeling toe te passen.35
In een Canadees cohortonderzoek (8.072 patiënten,gem. 85 jr.) werd onder meer het mortaliteitsrisico van nieuwe gebruikers van atypische antipsychotica onderzocht in verpleeghuizen.36 Na 180 dagen was het benaderd relatief risico significant verhoogd bij gebruik van atypische antipsychotica in vergelijking met geen gebruik(RR 1,25 [1,05-1,45]).36 De doseringen en de oorzaken van overlijden waren niet bekend en de risico’s van de afzonderlijke antipsychotica werden niet onderzocht.36 Voorts toonden de auteurs met een sensitiviteitsanalyse dat niet-gemeten confounders, die het risico op sterfte kunnen verhogen (bv. cardiovasculaire comorbiditeit) de uitkomsten mogelijk hebben beïnvloed, maar de exacte effecten van die beïnvloeding konden zij niet aangeven.36
Klassieke antipsychotica versus atypische antipsychotica. In het eerder beschreven Canadese cohortonderzoek werd ook het mortaliteitsrisico van nieuwe gebruikers van klassieke antipsychotica vergeleken met dat van nieuwe gebruikers van atypische antipsychotica in verpleeghuizen.36 Het overlijdensrisico was significant hoger bij het gebruik van klassieke antipsychotica na 180 dagen gebruik (benaderd RR 1,27 [1,09-1,48]).36
Australische onderzoekers wilden eveneens weten wat het risico op overlijden is bij gebruik van klassieke antipsychotica (chloorpromazine, haloperidol, periciazine en het niet in Nederland beschikbare trifluoperazine) en het atypische antipsychoticum olanzapine. Zij onderzochten dit in een cohort van patiënten (gem. 83,5 jr.) woonachtig in verpleeg- of verzorgingshuizen.37 Het cohort bestond uit 6.602 patiënten die tussen 2003 en 2004 een antipsychoticum gebruikten en zij werden gevolgd tot 60 dagen na het staken van het antipsychoticum, totdat met een ander antipsychoticum werd begonnen, of tot het einde van de onderzoeksperiode. Vergeleken met olanzapine was het risico op overlijden significant verhoogd bij gebruik van chloorpromazine (RR 1,39 [1,15-1,67]) en haloperidol (RR 2,26 [2,08-2,47]).37 Gegevens over de dosering van deze middelen ontbraken. Voorts geven de onderzoekers aan dat de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, omdat confounding by indication niet kon worden uitgesloten.37
In een ander cohort van 3.205 nieuwe gebruikers van klassieke antipsychotica en 6.524 nieuwe gebruikers van atypische antipsychotica, woonachtig in verpleeghuizen, werd het risico op overlijden door alle oorzaken onderzocht en dit werd vastgesteld gedurende een vervolgperiode van zes maanden.38 Als werd gecorrigeerd voor potentiële confounders (bv. leeftijd, geslacht, etniciteit, Body Mass Index (BMI), comorbiditeit) bleek dat het risico was verhoogd bij gebruik van een klassiek antipsychoticum in vergelijking met een atypisch antipsychoticum(RR 1,26 [1,13-1,42]).37 De specifieke doodsoorzaken van de patiënten waren niet bekend en onduidelijk was of de patiënten op het moment van overlijden nog een antipsychoticum gebruikten.38 Ofschoon de onderzoekers hebben gecorrigeerd voor potentiële verstorende factoren, geven zij aan dat niet kan worden uitgesloten dat door een sterker verminderde cognitie en slechter functioneren bij gebruikers van klassieke antipsychotica het risico op overlijden is overschat.38
In een cohortonderzoek met 7.311 patiënten (med.85 jr.) die tussen 2003 en 2006 een antipsychoticum gebruikten en in verpleeghuizen woonden, werd eveneens het risico op overlijden binnen 12 maanden vergeleken tussen klassieke en atypische antipsychotica.39 De resultaten toonden dat tien extra overlijdensgevallen per 100 patiënten per jaar waren toe te schrijven aan het gebruik van een klassiek antipsychoticum.39 De auteurs geven als belangrijke beperking op dat niet kon worden gecorrigeerd voor mogelijke confounders, zoals ernst van de aandoening of leefstijl, en dat patiënten die een klassiek antipsychoticum kregen mogelijk een hoger cardiovasculair risico hadden (confounding by indication).39
Een cohortonderzoek (254 pat., gem. 86 jr.), waarin het gebruik van een atypisch antipsychoticum was geassocieerd met een verlaagd risico op overlijden, wordt verder niet besproken vanwege belangrijke methodologische tekortkomingen.40 In een ingezonden commentaar wordt aangegeven dat alleen het antipsychoticumgebruik aan het begin van het onderzoek bekend was en dat het niet duidelijk is of dit middel nog werd gebruikt aan het einde van het onderzoek, of dat de patiënt een ander middel gebruikte.41 Dit brengt een risico van misclassificatie met zich mee. Voorts waren gebruikers van atypische antipsychotica jonger en gezonder dan niet-gebruikers, hetgeen de uitkomsten kan hebben vertekend.41
Cardiovasculaire bijwerkingen. Klassieke antipsychotica versus geen gebruik. Amerikaanse onderzoekers wilden weten wat het risico op een CVA of TIA is bij gebruik van antipsychotica door ouderen in verpleeghuizen en zij verrichtten daartoe een patiëntcontrole-onderzoek (1.130 pat., 3.658 controlepers.).42 De resultaten toonden dat het risico op een CVA of TIA niet was verhoogd bij gebruik van een klassiek antipsychoticum in vergelijking met geen gebruik. Het frequentst werd haloperidol (341 pat., 1 mg/dg.) gebruikt. Als beperkingen geven de auteurs op dat geen dosis-responsrelatie is onderzocht en dat het niet bekend was hoe lang de middelen werden gebruikt. Er is gecorrigeerd voor een aantal potentiële confounders (bv.leeftijd, geslacht, etniciteit, BMI, comorbiditeit en comedicatie), maar deze beïnvloedden de uitkomsten niet.42
Atypische antipsychotica versus placebo of geen gebruik. In de eerder beschreven meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek uit 2006 werden vijf onderzoeken (1.954 pat., 4 in verpleeghuis) met risperidon (0,5-2 mg/dg.) samengevat en was het risico op CVA significant verhoogd(OR 3,64 [1,72-7,69])22 en dit werd bevestigd in een andere meta-analyse uit datzelfde jaar 23.
In het hierboven beschreven Amerikaanse patiëntcontrole-onderzoek bleek dat het risico niet was verhoogd bij gebruikers van olanzapine (169 pat., 5 mg), risperidon(611 pat., 1 mg) of andere atypische antipsychotica, maar ook hier geldt dat het risico op vertekening in dit observationele onderzoek niet kon worden uitgesloten.42
Valrisico. Australische onderzoekers wilden weten of er een verschil is in het valrisico tussen klassieke en atypische antipsychotica en daartoe voerden zij een cohortonderzoek uit met een duur van één maand.43 Het cohort bestond uit 2.005 patiënten (gem. 86 jr.). 289 patiënten(14%) gebruikten een antipsychoticum (82 olanzapine, 38 risperidon en 181 een klassiek antipsychoticum, waarvan 12 olanzapine of risperidon combineerden met een klassiek middel). Na correctie voor andere factoren die van invloed zijn op het valrisico, bleek dat alleen olanzapine was geassocieerd met een significant verhoogd valrisico (benaderd RR 1,74 [1,04-2,90]), maar dat er geen verschil was tussen de klassieke en atypische antipsychotica.43 Als mogelijke belangrijke beperking geven de auteurs confounding by indication op. Artsen zouden aan patiënten met een al bestaand verhoogd valrisico mogelijk eerder een atypisch antipsychoticum hebben gegeven, hetgeen de uitkomst mogelijk heeft verstoord. Voorts ontbraken gegevens over de duur van het gebruik en de dosering.43
Fracturen. In een patiëntcontrole-onderzoek werd het risico van antipsychotica op ziekenhuisopname ten gevolge van een heupfractuur onderzocht.44 In totaal werden 1.787 patiënten (gem. 84,7 jr.) geselecteerd en hieraan werden 3.582 controlepersonen (gem. 83jr.) gekoppeld die woonachtig waren in dezelfde instellingen. Na correctie voor potentiële confounders, zoals leeftijd, geslacht en etniciteit, bleek dat het risico op ziekenhuisopname significant was verhoogd bij gebruik van een klassiek antipsychoticum (OR 1,35 [1,06-1,71]).44 Bij gebruik van alleen haloperidol (1 mg) was het risico ook significant verhoogd (OR 1,53 [1,18-2,26]). Ook atypische antipsychotica verhoogden het risico op ziekenhuisopname vanwege een heupfractuur significant (RR1,37 [1,11-1,69]) en dit gold eveneens voor risperidon (1mg) (OR 1,41 [1,12-1,80]), maar niet voor olanzapine (5mg).44 Als beperking geven de auteurs van dit onderzoek op dat er een risico op misclassificatie bestond vanwege het gebruik van verzekeringsgegevens en omdat niet altijd duidelijk was of patiënten een antipsychoticum gebruikten ten tijde van de ziekenhuisopname.44
In een ander patiëntcontrole-onderzoek (764 pat.,3.582 controlepers., gem. 83 jr.) werd het risico op ziekenhuisopname vanwege een heupfractuur onderzocht bij patiënten met dementie die in verpleeghuizen woonden en een antipsychoticum gebruikten.45 Of deze behandeling voor probleemgedrag was bedoeld, is onbekend. De onderzoekers corrigeerden onder meer voor leeftijd, geslacht, etniciteit, BMI, comorbiditeit en verminderde cognitie. Bij huidig gebruik van klassieke antipsychotica was het risico niet verhoogd. Dit gold ook voor nieuwe gebruikers van atypische antipsychotica. Voor huidige gebruikers van een atypisch antipsychoticum was het risico wel verhoogd (OR 1,33 [1,08-1,63]).45

Contra-indicaties. Voor antipsychotica geldt over het algemeen dat voorzichtigheid is geboden bij ouderen (bv.vanwege orthostatische hypotensie (Gebu 2003; 37:77-81)), bij de ziekte van Parkinson vanwege verergering van klachten door een antidopaminerge effect (behoudens clozapine in lage dosis10), en bij epilepsie (verhoogd insultrisico).10 Atypische antipsychotica moeten, vanwege hun cardiometabole bijwerkingen (Gebu 2003; 37: 105-109 en Gebu 2010; 44: 31-32), met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met (een verhoogd risico op) diabetes mellitus.10 Cardiovasculaire aandoeningen vormen een reden tot voorzichtigheid dan wel een contra-indicatie, afhankelijk van de ernst (Gebu 2003; 37: 105-109). In de paragraaf over bijwerkingen werd al aangegeven dat zowel voor de klassieke als atypische antipsychotica een verhoogd overlijdensrisico is gevonden in gerandomiseerd en observationeel onderzoek. Haloperidol is gecontraïndiceerd bij een aangeboren of verworven lang QT-intervalsyndroom. In de productinformatie van risperidon wordt een verlengd QT-interval als waarschuwing opgegeven.10 11
Interacties. Antipsychotica en centrale dopaminerge middelen(bv. dopamineagonisten bij de behandeling van de ziekte van Parkinson) kunnen elkaars werking tegengaan en deze combinatie dient bij voorkeur te worden vermeden.10

Plaatsbepaling

Bij oudere patiënten met dementie komt probleemgedrag, zoals agitatie, prikkelbaarheid of agressie, frequent voor. Hieronder wordt verstaan alle gedrag dat door de patiënt of zijn of haar omgeving als moeilijk hanteerbaar wordt ervaren. In Nederlandse verpleeg- en verzorgingshuizen krijgt ongeveer een derde van de bewoners, met name van psychogeriatrische afdelingen, een antipsychoticum. De meeste gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van antipsychotica bij probleemgedrag bij deze patiënten zijn gedaan met haloperidol en risperidon. Dit zijn kortdurende onderzoeken die doorgaans niet langer dan drie maanden duurden. De resultaten van deze onderzoeken tonen een statistisch significante, maar geringe werkzaamheid van antipsychotica vergeleken met placebo op het verminderen van symptomen van probleemgedrag. Thans is er geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek dat antipsychotica op de lange termijn werkzaam zijn bij de behandeling van probleemgedrag bij dementie.
Tegelijkertijd wordt het gebruik van antipsychotica in het algemeen geassocieerd met tardieve dyskinesie, gewichtstoename en verlenging van het QT-interval (Gebu 2003; 37: 105-109). De bijwerkingen van antipsychotica bij patiënten, woonachtig in het verzorgings- of verpleeghuis, met probleemgedrag bij dementie zijn onderzocht in zowel (meta-analysen van) gerandomiseerd onderzoek, de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs, als observationeel onderzoek. Voor onderzoek naar zeldzame bijwerkingen van geneesmiddelen is met name ook observationeel onderzoek (bv. cohortonderzoek,patiëntcontrole-onderzoek,) geschikt, omdat in gerandomiseerde onderzoeken de patiëntenaantallen vaak te klein zijn en de onderzoeksduur te kort is om zeldzame bijwerkingen op te sporen (Gebu 2012; 46: 25-29). In meta-analysen van gerandomiseerd onderzoek is een verhoogd mortaliteitsrisico bij gebruik van atypische antipsychotica gevonden en een verhoogd risico op CVA bij risperidon. Merkwaardig is dat gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek (of meta-analysen daarvan) naar het mortaliteitsrisico van de klassieke middelen niet is gepubliceerd. Een gering aantal gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van staken van antipsychotica geeft tegenstrijdige uitkomsten. In diverse observationele onderzoeken wordt gesuggereerd dat het overlijdensrisico hoger is bij klassieke dan atypische antipsychotica. Echter daarbij dient te worden opgemerkt dat de resultaten van observationeel onderzoek kunnen zijn vertekend (confounding) door de afwezigheid van randomisatie. In een enkel onderzoek wordt niet voor mogelijk verstorende factoren gecorrigeerd, of wordt aangegeven dat patiënten die een klassiek antipsychoticum kregen minder gezond waren. Terecht wordt dan ook gesteld dat het overlijdensrisico bij klassieke antipsychotica kan zijn overschat door confounding by indication, namelijk doordat ernstiger zieke patiënten mogelijk vaker een klassiek antipsychoticum kregen. Daarbij moet ook worden opgemerkt dat de onderzochte patiënten over het algemeen een zeer hoge leeftijd hadden met een inherent hoog risico op overlijden. Andere belangrijke beperkingen in deze onderzoeken zijn het ontbreken van gegevens over doseringen, de overlijdensoorzaak en onduidelijkheid over de duur van het gebruik van antipsychotica tijdens het onderzoek (continueren, staken of overstappen op een ander middel) met het risico op misclassificatie. Er is kortom in de observationele onderzoeken vaak onvoldoende rekening gehouden met dan wel gecorrigeerd voor vertekenende factoren. Daardoor moeten deze uitkomsten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Voorts werd in observationeel onderzoek geen verschil in valrisico gevonden tussen klassieke en atypische middelen en werden tegenstrijdige resultaten gevonden ten aanzien van het fractuurrisico.
Vanwege een geringe werkzaamheid op de korte termijn, een onbekende langetermijnwerkzaamheid en aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen bij gebruik van antipsychotica, moet altijd eerst een nietmedicamenteuze behandeling worden toegepast bij probleemgedrag bij ouderen met dementie in het verpleeg- of verzorgingshuis. In de praktijk kan bij ernstige klachten of een risico voor andere bewoners of verzorgers worden besloten om de patiënt toch te behandelen met een antipsychoticum, met in achtneming van de daarbij horende gezondheidsrisico’s en de beperkte levensverwachting. Op grond van de gepubliceerde onderzoeken over werkzaamheid en bijwerkingen kan geen duidelijke voorkeur worden gegeven voor een bepaald middel. Het meeste onderzoek is verricht met haloperidol en risperidon. Het is aangewezen de effecten van het antipsychoticum te evalueren, zodat bij een afname van de ernst van de klachten of onwerkzaamheid, eventueel kan worden overgegaan op andere maatregelen.

Trefwoorden: klassieke antipsychotica, atypische antipsychotica, probleemgedrag, dementie, werkzaamheid, bijwerkingen, contra-indicaties en interacties

Tabel 1. Stof- en merknamen.