Antipsychotica bij de behandeling van psychoses, i.h.b. schizofrenie. I. Klinisch beeld, farmacologie en werkzaamheid

Schizofrenie is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door het voorkomen van psychotische episoden, bizar gedrag en incoherent denken (de zgn. 'positieve' symptomen), vervlakking van affect, apathie, anhedonie, sociale teruggetrokkenheid, verarming van spraak en denken (de zgn. 'negatieve' symptomen, zie kader).

Daarnaast is er een terugval in het sociaal en cognitief functioneren. In het algemeen kan worden gesteld dat positieve symptomen tegenwoordig goed behandelbaar zijn, maar dat de negatieve symptomen veel moeilijker zijn te bestrijden.
Tijdens een psychose raakt een patiënt het contact met de werkelijkheid kwijt: de patiënt kan stemmen horen, vreemde gezichten zien of andere hallucinaties krijgen. Daarnaast kan ook de gedachtegang zijn gestoord, hetgeen kan leiden tot paranoïde wanen, bijvoorbeeld het idee om te worden bespied of vergiftigd. Kenmerkend voor met name chronische schizofreniepatiënten is het optreden van sociale isolatie en zelfverwaarlozing.
Schizofrenie openbaart zich doorgaans tijdens de vroege volwassenheid. Vaak blijkt de patiënt zich in de jaren voorafgaand aan de eerste psychose in toenemende mate te hebben afgezonderd of een verminderde belangstelling te hebben getoond voor school, werk of sociale contacten. Schizofrenie is een chronische aandoening met een wisselend langetermijnbeloop: bij sommige patiënten komt de ziekte vrijwel in remissie, terwijl veel patiënten chronisch afhankelijk blijven van zorg. De prevalentie van schizofrenie in Nederland wordt geschat op 6-7,5/1.000 personen, hetgeen neerkomt op ongeveer 100.000 patiënten.1 Er is een hoog suïciderisico dat wordt geschat op 15%.
De oorzaak van schizofrenie is onbekend. Gezien de grote variatie in de ziektepresentatie en prognose binnen de patiëntenpopulatie lijkt een eenduidige etiologie niet voor de hand liggend. Het ontstaan wordt meestal verklaard door een combinatie van genetische predispositie en omgevingsfactoren, zoals psychische traumata, infecties en drugsgebruik (vooral cannabis).

Algemeen. Klassieke antipsychotica hebben alle een dopamine 2 (D₂)-receptor antagonistisch effect. Dit gegeven in combinatie met de observatie dat dopaminereceptoragonisten psychotische symptomen verergeren, leidde tot de 'dopaminehypothese' van schizofrenie. In haar huidige vorm wordt in deze hypothese gesteld dat positieve symptomen samenhangen met excessieve dopaminerge prikkeloverdracht in het mesolimbische systeem, terwijl een afgenomen dopaminerge activiteit in het mesocorticale systeem verantwoordelijk is voor negatieve symptomen en cognitieve achteruitgang.3
Een overmatige receptorblokkade in het nigrostriatale dopaminerge systeem leidt tot de karakteristieke extrapiramidale bijwerkingen, zoals parkinsonisme (rigiditeit, tremoren), acathisie (bewegingsonrust), dystonie (dwangstand), dyskinesieën (onwillekeurige bewegingen, zoals smakken en handen wrijven).4
Later werden stoffen ontwikkeld met een minder sterke D₂-receptorantagonistische werking die toch een antipsychotisch effect hadden: de atypische middelen. Met uitzondering van clozapine worden deze nieuwe antipsychotica vooral gekenmerkt door een combinatie van D₂-receptorblokkade en een sterke blokkade van serotonine 2A (5-HT_2A)-receptoren. Door de 5-HT₂-receptorblokkade op nigrostriatale dopaminerge neuronen zou de dopaminerge prikkeloverdracht daar minder worden geremd. Dit hangt mogelijk samen met het optreden van extrapiramidale bijwerkingen. Een recente hypothese veronderstelt echter dat vooral de snelheid van dissociatie van de D₂-receptor na binding bepalend is voor het optreden van extrapiramidale symptomen.5
Farmacokinetiek en dosering. Over het algemeen kost het één tot enkele weken voor het antipsychotische effect volledig duidelijk is. Men moet daarom één à twee weken wachten alvorens men de dosis verhoogt vanwege onvoldoende effect. Pas nadat men een middel drie weken zonder resultaat in een adequate dosering heeft gegeven, mag men concluderen dat het desbetreffende middel bij de desbetreffende patiënt niet werkzaam is.
Antipsychotica worden in de lever omgezet in actieve en inactieve metabolieten die vervolgens via de nieren worden geklaard. Bij lever- en nierfunctiestoornissen dient met een lagere dosis te worden gestart. Controle van de serumconcentratie wordt alleen voor clozapine relevant geacht. Enkele antipsychotica zijn voor hun metabolisme afhankelijk van cytochroom P450-enzymsystemen en gevoelig voor geneesmiddeleninteracties.
Naast de tabletvorm zijn er uiteenlopende andere toedieningsvormen op de markt, die in de praktijk vooral worden toegepast (en onder toezicht dienen te worden ingenomen) als er twijfel aan de therapietrouw is. Zo is een aantal middelen in druppelvloeistof verkrijgbaar. Risperidon en olanzapine zijn voorts in een orodispergeerbare tablet beschikbaar. Voor parenterale toediening zijn er naast gewone oplossingen ook preparaten met een vertraagde afgifte. De gewone oplossingen (bv. beschikbaar voor haloperidol, zuclopentixol en olanzapine) kunnen worden toegediend bij acute toestandsbeelden (agitatie, psychose), waarbij men meestal allereerst een sederend effect beoogt te bereiken.

Tabel 1. Aantal voorschriften en aantallen 'defined daily dosages' (DDD's) van klassieke en atypische antipsychotica, afgeleverd door openbare apotheken in 2002 (verstrekt door de Stichting Farmaceutische Kengetallen).

Ook het iets langer werkzame zuclopentixolacetaat kan hiervoor worden gebruikt. Na een eerste stabilisatie van het ziektebeeld kan worden overgegaan op orale medicatie. Voorts zijn er langwerkende injecteerbare vormen van enkele klassieke antipsychotica (depotpreparaten) en sinds kort ook van risperidon6. Deze vormen kunnen, na stabilisatie van het ziektebeeld met orale toediening, van belang zijn bij onderhoudsbehandeling als onvoldoende therapietrouw wordt verwacht. Het klassieke middel penfluridol heeft een lange uitscheidingshalveringstijd, waardoor het slechts eenmaal per week hoeft te worden gedoseerd en aldus als 'oraal depot' kan dienen.
Middelen. Antipsychotica worden ingedeeld in verschillende chemische en/of farmacologische groepen (zie tabel stof- en merknamen): fenothiazinen, thioxanthenen, butyrofenonen, difenylbutylaminen, overige klassieke antipsychotica en atypische antipsychotica.
Voorschriften. In een recent verschenen rapport is een inventarisatie gemaakt van het gebruik van de verschillende typen antipsychotica in zowel de intra- als de extramurale situatie.7 In de periode 1995-2000 blijkt het aantal gebruikers van antipsychotica met 16% te zijn gestegen. Geconcludeerd wordt onder meer dat het gebruik van atypische antipsychotica zowel bij startende nieuwe gebruikers als bij chronische gebruikers in de afgelopen jaren is toegenomen. In 2000 betrof 70% van de voorschriften een klassiek middel. Er waren weinig verschillen in patiëntkarakteristieken van nieuwe gebruikers van klassieke en atypische middelen die deze verschuiving kunnen verklaren. Opvallend was het hoge percentage 'off-label'-gebruik (gebruik bij een indicatie waarvoor het middel niet is geregistreerd Gebu 2000; 34: 139-147) bij met name de atypische atipsychotica, waarbij slechts een minderheid (<40%) voldeed aan de geregistreerde indicatie.7 Bij beide typen antipsychotica was sprake van een substantieel en veelal chronisch gebruik van antidepressiva (ca. 30%) en benzodiazepinen (ca. 50%) als comedicatie.7
In tabel 1 is het aantal voorschriften en afgeleverde DDD's van antipsychotica in 2002 weergegeven.

Algemeen. In deze paragraaf zal, tenzij anders aangegeven, de nadruk liggen op de resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van antipsychotica, zoals deze zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek of zijn gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van 'peer review' hanteren.

Klassieke antipsychotica. Meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek (Cochrane-bibliotheek). Van een beperkt aantal klassieke antipsychotica zijn systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd, waarin de werkzaamheid is vergeleken met placebo (zie tabel 2).12-21 Het onderzoek met deze middelen toont in het algemeen grote tekortkomingen, zoals geringe aantallen patiënten, korte vervolgduur, grote uitval en het gebruik van uiteenlopende meetschalen. In veel artikelen ontbreken bovendien gegevens over de globale status (algemeen functioneren), mentale status ((psychiatrische) toestandsbeeld), uitval en terugval, zodat de uiteindelijke resultaten van de literatuuroverzichten vaak blijken te berusten op slechts enkele onderzoeken. De betekenis van de conclusies is derhalve veelal beperkt.
Chloorpromazine, haloperidol en pimozide zijn het vaakst onderzocht en zijn zowel in korte- als langetermijnonderzoeken significant werkzamer dan placebo wat betreft de verbetering van algemeen functioneren en het reduceren van terugval. Van veel middelen zijn geen placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. Van andere middelen, zoals thioridazine is in kortetermijnonderzoek in vergelijking met placebo geen significant grotere werkzaamheid aangetoond. Van broomperidol, perfenazine, pipotiazine, fluspirileen, zuclopentixol en benperidol zijn depotpreparaten in de handel. Van vrijwel alle middelen zijn er te weinig gegevens om conclusies uit te kunnen trekken.

Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met andere klassieke antipsychotica (Cochrane-bibliotheek).  Van de in tabel 2 opgenomen klassieke antipsychotica (behoudens depotpreparaten) is de werkzaamheid in systematische literatuuroverzichten vergeleken met andere klassieke middelen.14-21 Van geen enkel middel is daarbij een significante grotere werkzaamheid aangetoond dan andere middelen op uiteenlopende uitkomstmaten.
Conclusie. Slechts een beperkt aantal klassieke antipsychotica is in voldoende mate in placebogecontroleerd onderzoek onderzocht en daarbij is van sommige middelen aangetoond dat zij werkzamer zijn dan placebo. Met chloorpromazine, haloperidol en pimozide is het meeste onderzoek verricht. Deze middelen verbeteren op korte termijn het algemeen functioneren en het psychiatrisch toestandsbeeld. Op korte en lange termijn beschermen deze middelen significant beter tegen terugval dan placebo.

Tabel 2. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van klassieke antipsychotica in placebogecontroleerd onderzoek, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek (zie download onderaan de pagina)

Atypische antipsychotica. Meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek (Cochrane-bibliotheek). Van vier atypische antipsychotica, olanzapine, quetiapine, sertindol en sulpiride zijn systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd waarin de werkzaamheid is vergeleken met placebo (zie tabel 3).24-27 Van clozapine en risperidon zijn geen meta-analysen van placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd. Het onderzoek met deze middelen toont in het algemeen ook methodologische tekortkomingen, maar de gepubliceerde onderzoeken bevatten meer relevante gegevens voor de beoordeling dan die met de klassieke middelen. De uiteindelijke resultaten van de literatuuroverzichten blijken ook hier vaak te berusten op slechts enkele onderzoeken, maar dat is met de atypische middelen vooral te wijten aan het geringe aantal placebogecontroleerde onderzoeken. Van olanzapine, quetiapine en sertindol is aangetoond dat deze middelen significant werkzamer zijn dan placebo wat betreft de verbetering van het psychiatrisch toestandsbeeld (positieve symptomen) en het algemeen functioneren. In vergelijking met placebo vallen minder patiënten terug die olanzapine gebruiken. De uitval met dit middel is echter wel zeer groot. In sommige gevallen is een gunstig effect aantoonbaar op het verminderen van negatieve symptomen.
In een meta-analyse die niet is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, waarin de werkzaamheid van atypische antipsychotica (olanzapine, quetiapine en risperidon) werd vergeleken met placebo, wordt een redelijk groot effect op de BPRS gevonden.28
Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met andere atypische antipsychotica (Cochrane-bibliotheek). In twee systematische literatuuroverzichten zijn respectievelijk clozapine29  en risperidon30  vergeleken met elkaar en met andere atypische antipsychotica, voornamelijk olanzapine (zie tabel 4). In het algemeen tonen de resultaten van de vergelijkende onderzoeken geen verschil in werkzaamheid tussen de middelen.29 30

Meta-analysen van vergelijkend onderzoek met klassieke antipsychotica (Cochrane-bibliotheek). De resultaten van de meta-analysen van vergelijkende onderzoeken tussen klassieke en atypische antipsychotica zijn weergegeven in tabel 5.24-27 31 In het algemeen worden geen significante verschillen in werkzaamheid gevonden tussen klassieke en atypische middelen. Alleen in de vergelijkende onderzoeken met clozapine trad er zowel op de korte als op de lange termijn, vaker klinische verbetering op (OR 0,4 [95%BI=0,2-0,6] NNT 6).31

Tabel 3. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met placebo, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek (zie download onderaan de pagina)

Van clozapine en risperidon zijn geen systematisch literatuuroverzichten gepubliceerd.
WMD: indien de nulwaarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.

Er was geen verschil tussen de middelen wat betreft mortaliteit, geschiktheid om weer te gaan werken of om te worden ontslagen. Op de korte termijn trad er met clozapine minder terugval op (OR 0,6 [95%BI=0,4-0,8] NNT 20). De symptoomreductie op vragenlijsten was met clozapine significant groter. De werkzaamheid van clozapine was duidelijker bij patiënten die resistent waren tegen klassieke middelen wat betreft de klinische verbetering en de symptoomreductie (OR 0,2 [95%BI=0,1-0,5] NNT 5). Een derde deel van de patiënten die niet reageerde op klassieke middelen toonde wel verbetering met clozapine.31
In vergelijking met andere klassieke antipsychotica verhoogt risperidon de kans op een klinische verbetering met een redelijk effect (OR 0,65 [95%BI=0,55-0,77] NNT 10).32 Er zijn geen additionele effecten op positieve en negatieve symptomen.32
Conclusie. De meta-analysen van de in de Cochrane-bibliotheek opgenomen meta-analysen tonen dat de werkzaamheid van atypische antipsychotica significant groter is dan die van placebo en in het algemeen gelijk aan die van andere atypische antipsychotica en klassieke antipsychotica. In een meta-analyse werden aanwijzingen gevonden dat clozapine een grotere werkzaamheid heeft dan klassieke middelen. 

Tabel 4. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met andere atypische antipsychotica, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek
(zie download onderaan de pagina)

Olanzapine, quetiapine, sertindol en sulpiride zijn niet onderzocht.
WMD en SMD: indien de nul-waarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.
*: in sommige onderzoeken werden meerdere middelen vergeleken.
**: 2 gepubliceerd als 'abstracts'.

Meta-analysen van vergelijkende onderzoeken tussen klassieke en atypische antipsychotica (niet in de Cochrane-bibliotheek). In 1994 verscheen een meta-analyse van 22 gerandomiseerde onderzoeken bij 1.638 patiënten waarin verschillende doseringen van klassieke antipsychotica bij de onderhoudsbehandeling van psychoses werden vergeleken.33 De resultaten toonden dat de werkzaamheid niet toeneemt boven dosisequivalenten chloorpromazine van 166-375 mg per dag.
In een meta-analyse uit 1996 naar de werkzaamheid van risperidon versus haloperidol (en placebo) de kortetermijnbehandeling van schizofrenie werden zeven dubbelblinde onderzoeken met een gemiddelde duur van 8 weken opgenomen.34 De behandeling faalde in 50% van de gevallen bij gebruik van risperidon, in 66% van de gevallen bij haloperidol en 83% van de gevallen met placebo. Men dient 11 patiënten met risperidon te behandelen om één geval van therapiefalen met haloperidol te voorkomen (OR 0,74 [95%BI=0,58-0,94]).
In 1999 verschenen twee meta-analysen over antipsychotica.35 36 In de ene meta-analyse werden de gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken van atypische antipsychotica onderzocht.35 Er werden 9 dubbelblinde onderzoeken gevonden bij in totaal 1.065 patiënten, met een duur die uiteenliep van 3-8 weken. De kans op werkzaamheid (of respons) in vergelijking met placebo verschilde niet significant tussen de diverse antipsychotica: olanzapine OR 1,75 (95%BI=1,06-2,89), quetiapine OR 1,71 (95%BI=1,20-2,42) en risperidon OR 3,28 (95%BI=1,98-5,44). De auteurs concluderen dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen de onderzochte atypische antipsychotica en dat zij beter werken dan placebo.35 Zij adviseren om de kosten een belangrijke rol bij de keuze van een middel te geven.

Tabel 5. Resultaten van systematische literatuuroverzichten en meta-analysen naar de werkzaamheid van atypische antipsychotica in vergelijking met klassieke antipsychotica, die zijn opgenomen in de Cochrane-bibliotheek
(zie download onderaan de pagina)

Van risperidon is geen systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd.
WMD: indien de nulwaarde in het 95% betrouwbaarheidsinterval is opgenomen, dan is het effect niet statistisch significant.
* zeer grote uitval (36 vs. 49%) bemoeilijkt interpretatie. **: 4 van de 7 onderzoeken zijn posters, deze zijn uitgesloten.

In de andere meta-analyse uit 1999 werden gerandomiseerde dubbelblinde en vergelijkende onderzoeken opgenomen tussen enerzijds atypische antipsychotica (olanzapine n=4 onderzoeken, quetiapine n=6, risperidon n=9 en sertindol n=2) en anderzijds placebo of klassieke antipsychotica bij de acute behandeling van 7.245 patiënten met schizofrenie.36 De onderzoeksduur liep uiteen van 3-12 weken, maar was meestal 6 weken. De auteurs concluderen dat alle vier atypische middelen significant werkzamer zijn dan placebo, maar dat de grootte van het effect matig is ('effect size'=0,25). Bij de behandeling van de positieve schizofreniesymptomen bleken quetiapine en sertindol even werkzaam als haloperidol, maar waren olanzapine en risperidon significant werkzamer dan haloperidol. Met betrekking tot de negatieve symptomen waren alle atypische middelen significant werkzamer dan placebo. Hetzelfde gold echter voor haloperidol. Risperidon en olanzapine waren significant werkzamer dan haloperidol, sertindol even werkzaam en quetiapine minder werkzaam dan haloperidol.36
In 2000 is een meta-analyse verschenen van 52 onderzoeken waarin de werkzaamheid van klassieke (meestal haloperidol en chloorpromazine) en atypische antipsychotica werd vergeleken bij 12.649 patiënten met schizofrenie, met een mediane vervolgduur van 6,5 weken.10  Het bleek dat er sprake was van een aanzienlijke en significante heterogeniteit: de resultaten van de onderzoeken wezen niet in dezelfde richting. De oorzaak hiervan was mogelijk de dosering van de klassieke middelen. Bij doseringen van haloperidol <12 mg>12 mg/dag (die in de praktijk meestal niet worden voorgeschreven) waren de atypische middelen significant werkzamer en gaven zij minder extrapiramidale bijwerkingen dan de klassieke middelen.10 De auteurs adviseren om bij de initiële behandeling van een schizofrenie-episode een klassiek middel in een dosisequivalent van <12 mg>In de meest recent gepubliceerde meta-analyse naar de werkzaamheid van antipsychotica werden 124 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen.37 De resultaten, geanalyseerd op basis van een intention-to-treat-analyse, toonden dat de effect size van atypische middelen significant groter waren dan die van klassieke antipsychotica: clozapine 0,49, risperidon 0,25 en olanzapine 0,21. Tussen olanzapine en risperidon was geen significant verschil in werkzaamheid. De werkzaamheid van de overige onderzochte atypische middelen, waarvan de meeste overigens niet in Nederland zijn geregistreerd, verschilde niet-significant van de klassieke middelen. Hoewel deze meta-analyse ook open onderzoeken bevatte, liet een analyse van alleen de dubbelblinde onderzoeken overeenkomstige resultaten zien. De onderzoekers concluderen dat de groep van de atypische antipsychotica niet als een homogene groep kan worden beschouwd.37
Conclusie. Meta-analysen die niet in de Cochrane-bibliotheek zijn opgenomen, en in het algemeen minder strenge insluitcriteria hanteren, tonen dat atypische middelen significant werkzamer zijn dan placebo. In een meta-analyse wordt geconcludeerd dat de atypische middelen significant werkzamer zijn dan klassieke middelen. Dat geldt vooral voor olanzapine en risperidon. Bij doseringequivalenten haloperidol <12 mg>

Staken van de behandeling. In een systematisch literatuuroverzicht van onderzoeken naar het effect van staken van antipsychotica bij patiënten met chronische schizofrenie, werden 66 onderzoeken (waarvan 38 dubbelblind) opgenomen met in totaal 4.365 patiënten die gemiddeld 9,7 maanden werden gevolgd.41 Het cumulatieve terugvalpercentage bedroeg 53% bij patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt en 16% bij patiënten bij wie de behandeling werd gecontinueerd. Jonge leeftijd, hogere aanvangsdosering van antipsychotica en kortere duur van de ziekenhuisopname waren geassocieerd met een grotere kans op terugval. De auteurs adviseren bij elk individu zorgvuldig te overwegen of staken van de medicatie wenselijk is of dat het titreren naar de laagst mogelijke, nog effectieve onderhoudsdosering de voorkeur heeft.
Of lage dan wel standaarddoseringen van antipsychotica werkzamer zijn bij het verminderen van de kans op terugval was het onderwerp van een andere meta-analyse van gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met een duur van ten minste 12 maanden.42 Er werden 6 onderzoeken met 415 patiënten opgenomen. Doseringequivalenten van antipsychotica overeenkomend met 50-100 mg chloorpromazine waren na 12 maanden geassocieerd met een significant grotere kans op terugval (OR 2,60 [95%BI=1,55-4,37]) dan doseringequivalenten van 200-500 mg.42 Na 24 maanden waren er echter geen significante verschillen.
Negatieve symptomen en cognitie. Aangezien er enige samenhang is, worden cognitieve functiestoornissen veelal in verband gebracht met negatieve symptomen.43 Er zijn momenteel geen systematische literatuuroverzichten of meta-analysen gepubliceerd die dit als onderwerp van onderzoek hadden, zodat ze niet op een kwalitatief gelijkwaardige wijze kunnen worden beoordeeld als de overige uitkomsten.
Behandeling van ouderen. In een systematisch literatuuroverzicht naar de behandeling van psychoses die op latere leeftijd zijn begonnen (>65 jaar), wordt geconcludeerd dat er geen goede vergelijkende onderzoeken bij ouderen zijn gepubliceerd op grond waarvan een keuze van het middel kan worden gemaakt.44

Download de PDF voor de tabellen 2 tot en met 5