Antihistaminica bij seizoengebonden allergische rinoconjunctivitis

Histamine en allergie. Seizoengebonden allergische klachten, zoals rinitis en conjunctivitis, behoren tot de type I-allergische reacties die berusten op een IgE-gemedieerde mestceldegranulatie. Zowel mestcellen als basofiele granulocyten binden met een hoge affiniteit circulerend IgE. Als dit IgE wordt overbrugd door bijvoorbeeld een allergeenmolecuul (zoals van boompollen) ontstaat een membraanverandering, waardoor een instroom van calciumionen optreedt. Indirect leidt dit tot degranulatie van histamine uit mestcellen, maar ook tot productie van andere mediatoren, zoals leukotriënen, 'platelet activating factor' (PAF) en prostaglandinen. Bovendien komen voorgevormde cytokinen vrij, die verantwoordelijk zijn voor het aantrekken van ontstekingscellen, zoals eosinofielen en lymfocyten.4 Sommige individuen vertonen de neiging om na een initiële allergische reactie (vroege allergische reactie) die voornamelijk door mediatoren gestuurd wordt, een late reactie te ontwikkelen waarbij de ontstekingscomponent meer op de voorgrond staat. Deze late reactie is gekenmerkt door infiltratie van eosinofiele granulocyten, lymfocyten en andere ontstekingscellen.5
Histaminereceptoren. Er worden drie typen histaminereceptoren onderscheiden: de H₁-receptor, de H₂-receptor die het effect van histamine op de maagzuursecretie medieert en tevens invloed heeft op het hartritme, en de H₃-receptor die met name in het centrale zenuwstelsel is gelegen.6 Binding van histamine aan de H₁-receptor veroorzaakt contractie van glad spierweefsel rond de bronchiën en in het maag-darmkanaal, en relaxatie van glad spierweefsel in de bloedvaten, hetgeen leidt tot vasodilatatie. Tevens neemt de permeabiliteit van de vaatwant toe. Dit resulteert in roodheid en uittreden van plasma uit de vaten dat leidt tot angio-oedeem en/of urticaria. Voorts veroorzaakt histamine door prikkeling van sensorische zenuwen jeuk en niezen. De H₂-receptor lijkt een geringe rol te spelen bij allergische reacties en de H₃-receptor speelt geen rol bij allergische reacties.6 In dit artikel wordt verder onder antihistaminica verstaan de H₁-receptorantagonisten.
Rinoconjunctivitis. Rinoconjunctivitis is gekenmerkt door niesbuien, kriebel in de neus en ogen, roodheid van de ogen, tranen, een loopneus en /of een verstopte neus. Anamnestisch bestaat een vaak duidelijke relatie met expositie aan inhalatie-allergenen, zoals pollen. In het neussecreet vindt men een toegenomen aantal eosinofiele en basofiele granulocyten, terwijl men in het neusslijmvlies een toename van het aantal eosinofiele cellen, mestcellen, Langerhans-cellen en lymfocyten aantreft. Meestal wordt de diagnose rinoconjunctivitis gesteld op grond van bevindingen uit de anamnese. Indien, eventueel na grondig onderzoek, geen allergie kan worden aangetoond spreekt men van niet-allergische rinitis.

Indeling van  antihistaminica. Antihistaminica worden op grond van hun bijwerkingenprofiel wel ingedeeld in middelen van de eerste en tweede generatie.7 Ofschoon er geen harde farmacologische onderbouwing is voor deze indeling, wordt deze ook in dit artikel gehanteerd gezien het frequente gebruik ervan in de literatuur. Andere indelingen zijn die in 'klassieke' en 'niet-sederende'  
De eerste generatie antihistaminica dringen door in het centrale zenuwstelsel en kenmerken zich door een sederende effect.7 De oudste antihistaminica, zoals tripelennamine en promethazine hebben veel bijwerkingen. Tot de eerste generatie middelen behoren verder: clemastine, cyproheptadine, dexchloorfeniramine, dimentindeen, hydroxyzine en mebhydroline.
De tweede generatie antihistaminica passeren de bloed-hersenbarrière niet of slecht en in de aanbevolen dosering treedt sedering in het algemeen niet op. Tot deze groep behoren: acrivastine, cetirizine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, mizolastine, oxatomide en terfenadine. Ook astemizol behoort tot deze groep, maar dit middel is in 1999 uit de handel genomen vanwege de associatie met het optreden van plotselinge dood, die is toegeschreven aan verlenging van de elektrocardiografische QT-tijd. Voorts geldt voor terfenadine het advies, zoals gegeven in het Farmacotherapeutisch Kompas, om het niet meer voor te schrijven, omdat ook dit middel diverse malen in verband is gebracht met deze bijwerking.7 In tabel 1 zijn de belangrijkste praktische kenmerken van antihistaminica weergegeven.

!!    Vergoedingsstatus van antihistaminica 
In september 1999 is een maatregel van kracht geworden waardoor geneesmiddelen die tevens als zelfzorgmiddel (OTC) verkrijgbaar zijn, niet meer worden vergoed als ze voor kortdurend gebruik worden voorgeschreven. Met name gold dit voor loratidine en  cetirizine. Het chronische gebruik komt wel voor vergoeding in aanmerking. 
In een onderzoek waarin het effect van deze maatregel is onderzocht, werd geconcludeerd dat vooral het gebruik van fexofenadine en mizolastine aanzienlijk is toegenomen ten koste van cetirizine en loratadine.8
Met deze maatregel is dus in de praktijk bereikt dat dat het aantal voorschriften van middelen waarmee de meeste ervaring is opgedaan en waar het meeste onderzoek mee is gedaan, is afgenomen ten gunste van nieuwere middelen waarvan de kennis geringer is.

Veel H₂-antagonisten hebben actieve metabolieten. Soms zijn deze in hogere concentratie aanwezig dan de voorloperstof. Fabrikanten ontwikkelen vaak metabolieten van oudere antihistaminica tot nieuwe specialités. Het is vooralsnog niet altijd duidelijk of daarmee de schadelijke neveneffecten van het oorspronkelijke geneesmiddel worden omzeild. Zo is cetirizine een metaboliet van hydroxyzine, fexofenadine van terfenadine en desloratadine van loratadine. Een verdere ontwikkeling is het op de markt brengen van enantiomeren, zoals levocetirizine.
Effecten van antihistaminica. Bij het onderzoek naar de biologische werkzaamheid van antihistaminica wordt vaak gebruik gemaakt van de huidreactie op histamine ('wheal and flare'-reactie). De effecten op de huid worden echter niet volledig weerspiegeld in de effecten op de slijmvliezen. Chronisch gebruik leidt niet tot verminderde reactie van de wheal and flare op de huid of tot verminderde effectiviteit bij de behandeling van rinitis.9
Antihistaminica zijn het meest effectief bij die allergische reacties, waarbij mediatoren vrijkomen, zoals bij anafylaxie (als adjuvante therapie), rinoconjunctivitis en urcticaria. Antihistaminica zijn minder effectief bij allergische aandoeningen, waarbij de ontstekingscomponent een belangrijke rol speelt, zoals bij constitutioneel eczeem en astma.12 13
Tevens wordt het vasodilaterend effect van histamine wordt niet volledig geremd door antihistaminica.
Farmacokinetiek. Na orale toediening van antihistaminica is er met name bij de eerste generatie antihistaminica een aanzienlijk 'first pass'-effect. Aangezien veel antihistaminica in de lever worden afgebroken treden verhoogde serumconcentraties op bij leverinsufficiëntie. Dit verhoogt de kans op het optreden van ernstige bijwerkingen. Over het effect van cumulatie van metabolieten bij nierfunctiestoornissen is niets bekend.
Wijze van toediening. Antihistaminica worden meestal oraal, maar soms ook parenteraal of lokaal toegediend. Orale preparaten zijn zowel als orale tablet, kauwtablet, druppels of drank ter beschikking. De snelheid van werking tussen de verschillende orale toedieningswijzen is gering. Het klinisch effect begint meestal tussen 1 en 2 uur na de orale dosering, terwijl de maximale werking pas na een aantal uren ontstaat, soms pas na 24 uur.10 14 Voor parenterale toediening zijn alleen promethazine en clemastine beschikbaar. De tweede generatie antihistaminica zijn niet in parenterale vorm in de handel.
Een ontwikkeling van de laatste tien jaar zijn de lokale toedieningsvormen van antihistaminica. Levocabastine (Gebu 1992; 26: 12 en Gebu 1993; 27: 12) en azelastine zijn zowel voor intranasale als voor conjunctivale toediening geregistreerd. Emedastine (Gebu 1999; 33: 79) is geregistreerd voor conjunctivale toepassing.

Effectmaten en vergelijkend onderzoek. Het is moeilijk om met objectieve effectmaten neusobstructie reproduceerbaar te meten. Wel kan er gebruik worden gemaakt van neusprovocatie met allergeen of histamine (waarmee een forse reactie kan worden opgeroepen die makkelijker reproduceerbaar is), waarbij zowel symptoomscore als weerstand in de bovenste luchtwegen als effectmaat kunnen worden gebruikt. De hierboven al aangegeven wheal and flare-reactie wordt vaak gebruikt als effectmaat in klinisch onderzoek met antihistaminica. Omdat de effecten op de huid niet altijd worden weerspiegeld in de effecten op de slijmvliezen, bestaat er twijfel over de validiteit van deze effectmaat. Ook wordt wel gebruik gemaakt van patiëntendagboeken waarbij (meestal op een schaal van 0-4) punten worden toegekend aan de belangrijkste en de totale klachten of symptomen (symptoomscores). Voorts wordt er gebruik gemaakt van globale klinische beoordelingen door artsen of zelfbeoordelingslijsten, waarbij patiënten op een visuele analoge schaal (VAS) van 0-100 (of 0-10) aangeven hoe sterk hun klachten zijn. 

!!   In vitro effecten van antihistaminica.
Een aantal antihistaminica vertoont anti-inflammatoire en anti-allergische effecten in vitro. Aangetoond zijn onder meer verminderde productie van histamine en van bepaalde prostaglandinen. Voorts is aangetoond een verminderde migratie, accumulatie en activatie van eosinofielen, basofielen en neutrofielen en een verminderde productie van zuurstofradicalen en leukotriënen.9 Deze effecten worden door verschillende moleculen in wisselende mate veroorzaakt. Er lijkt ten dele sprake te zijn van een klasse-effect. Ook wordt van sommige antihistaminica een anti-inflammatoir effect verondersteld op grond van proefdieronderzoek.10 Wat de betekenis is van dit effect bij de mens is niet bekend. Antihistaminica waarvan anti-allergische en anti-inflammatoire effecten zijn aangetoond (kan hier aangegeven worden welke dat zijn?) zijn in de regel niet effectiever dan middelen waarbij deze additionele effecten niet zijn gedocu¬menteerd.
Er is geen klinisch onderzoek beschikbaar waarin aannemelijk is gemaakt dat deze anti-allergische en anti-inflammatoire effecten klinisch relevant zijn. Voorts is niet aangetoond dat er verschillen zijn tussen de diverse middelen. 

Hieronder wordt eerst het onderzoek beschreven waarin de door histamine geïnduceerde wheal en flare-reactie als effectmaat wordt gebruikt. Daarna wordt het onderzoek beschreven waarin andere effectmaten worden gebruikt. Vergelijkend onderzoek met het uit de handel genomen astemizol blijft buiten beschouwing, hoewel met dit middel wel veel vergelijkend onderzoek is verricht. Ook blijft vergelijkend onderzoek met de niet in Nederland in de handel zijnde combinaties van orale antihistaminica met decongestiva, zoals pseudo-efedrine, buiten beschouwing. Voorts wordt alleen het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek beschreven waarin de effectiviteit van twee of meer antihistaminica wordt vergeleken. Placebogecontroleerd onderzoek blijft hier buiten beschouwing, omdat dergelijk onderzoek niet bijdraagt aan een plaatsbepaling.

Vergelijkend onderzoek met wheal-and-flear als effectmaat. Vergelijkend onderzoek met de meest gebruikte antihistaminica is slechts op beperkte schaal verricht. In een gekruist onderzoek bij gezonde volwassenen15 bleek dat cetirizine effectiever was dan terfenadine, loratadine en chloropheniramine (en placebo) gedurende de eerste 12 uur en na 24 uur.15
Voorts bleek in een gekruist onderzoek bij 14 gezonde volwassen mannen dat cetirizine de hoogste effectiviteit toonde tot 24 uur op de door histamine geïnduceerde huidreactie in vergelijking met ebastine, fexofenadine, terfenadine en loratadine. Loratadine had de laagste effectiviteit.16 Hierbij moet echter wel worden opgemerkt dat fexofenadine slechts in een dosis van 60 mg (= de helft van de gemiddelde dagdosis) werd gegeven. Van de genoemde middelen was de snelheid van werking het hoogste voor cetirizine. 

Vergelijkend onderzoek met patiëntgebonden en andere effectmaten. In een gekruist onderzoek bij 12 asymptomatische patiënten met aangetoonde allergische rinitis, werd het effect van cetirizine vergeleken met loratadine op de door histamine geïnduceerde neusobstructie.17 Cetirizine bleek 1,5 uur na inname de luchtwegweerstand in de neus significant meer te verlagen dan loratadine, maar 4 uur na de dosering was er geen significant verschil meer tussen beide middelen.17
In een onderzoek bij 240 volwassenen met seizoengebonden allergische rinitis waarbij een neusprovocatie met pollen werd uitgevoerd, trad bij cetirizine eerder (na 1 uur) een effect op dan bij loratadine (na 3 uur) op de totale en de belangrijkste symptomenscore. Bovendien gaf cetirizine een significant grotere symptoomreductie dan loratadine.18 In een ander onderzoek werd geen verschil gevonden tussen beide middelen.19
In een onderzoek bij 279 patiënten met seizoengebonden allergische rinitis werd cetirizine vergeleken met loratadine en placebo tijdens het pollenseizoen.20 Cetirizine gaf significant grotere reducties van de ernst van de belangrijkste en van de totale symptomenscore dan loratadine. De werking van cetirizine trad ook sneller in.
In een ander onderzoek werden patiënten met seizoengebonden allergische rinitis in het laboratorium blootgesteld aan pollen.21 Cetirizine gaf significant grotere reducties van de ernst van de belangrijkste en van de totale symptomenscore dan loratadine. De werking van cetirizine trad in binnen een uur na inname en bij loratadine na 3 uur, hetgeen significant verschilde.
In een onderzoek bij 688 patiënten met aangetoonde seizoengebonden allergische rinitis werd de effectiviteit van loratadine en fexofenadine vergeleken met placebo.22 Beide middelen waren effectief in het verminderen van de totale symptomenscore. Fexofenadine was na 24 uur significant effectiever dan loratadine in het reduceren van oogklachten en neusobstructie.
Ten slotte is in drie onderzoeken waarin loratadine werd vergeleken met terfenadine (en placebo), gebleken dat loratadine even effectief is als terfenadine in het verminderen van de door de patiënten geregistreerde symptoomscores.23-25 Opgemerkt moet worden dat in twee onderzoeken loratadine in een viermaal zo grote dosering werd gegeven als de thans geadviseerde.23-25

Vergelijkend onderzoek met eerste en tweede generatie antihistaminica. Er is slechts beperkt onderzoek verricht tussen eerste en tweede generatie antihistaminica. In een onderzoek bleek dat de effectiviteit van clemastine enigszins geringer is dan die van loratadine (wat de snelheid van werking en neusobstructie betreft),26 terwijl in een ander onderzoek bleek dat de effectiviteit even groot was als die van loratadine.27 De relevantie van de gevonden verschillen is onduidelijk.

Vergelijkend onderzoek van orale versus lokale middelen. De werkzaamheid van oraal terfenadine en lokaal levocabastine werd in een acht weken durend onderzoek vergeleken bij 115 patiënten met aangetoonde pollenallergie, zowel ten aanzien van de profylaxe als de behandeling van seizoengebonden rinoconjunctivitis.28  Beoordeling vond plaats met behulp van zelfbeoordelingsschalen en VAS. De artsen vonden geen verschil in effect tussen beide middelen. Patiënten en artsen vonden geen verschil ten aanzien van het verminderen van klachten van neus en oren. De VAS-scoren van patiënten toonde significant betere uitslagen van levocabastine in het verminderen van niezen, rinorroe, tranen, jeuk en brandend gevoel. Dezelfde middelen in dezelfde dosering werden eveneens vergeleken in een acht weken durend onderzoek bij 128 volwassenen.29 De VAS-scoren van patiënten toonden een goede werkzaamheid (70-80%) en geen significante verschillen tussen beide middelen.
In een ander, vijf weken durend onderzoek werd oraal loratadine vergeleken met lokaal levocabastine bij 95 volwassen patiënten met aangetoonde seizoengebonden rinoconjunctivitis die ten minste 1 jaar bestond.30 Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in werkzaamheid tussen beide behandelingen: 77% versus 86% van de patiënten beoordeelde de werkzaamheid als uitstekend tot goed (zelfbeoordelingslijsten). 
Er zijn geen onderzoeken verricht waarbij alle drie lokaal toepasbare preparaten onderling werden vergeleken wat werkzaamheid en veiligheid betreft.

Samenvatting. Uit het vergelijkende klinische effectiviteitsonderzoek van antihistaminica, zoals hierboven is beschreven, komen in het algemeen weinig aanwijzingen voor grote of klinisch relevante verschillen tussen de middelen. Hetzelfde geldt voor de vergelijking tussen orale en lokale middelen. Cetirizine en loratadine zijn het meest onderzocht en in het algemeen lijkt cetirizine wat effectiever dan loratadine. De verschillen zijn echter niet groot.

Rinoconjunctivitis. Het effect van antihistaminica is het beste als neusobstructie niet op de voorgrond staat en de klachten vooral bestaan uit een loopneus of kriebel in de neus. Tussen de niet-sederende middelen onderling wordt ten opzichte van de effectmaat  symptoomscores (bv. loopneus, verstopte neus, kriebel) minder verschil gevonden dan in de onderzoeken die een laboratoriummodel van allergische rinitis betreffen.31-34 
In het geval van allergische rinitis kan de meeste effectiviteit van antihistaminica worden verwacht indien ze voor het pollenseizoen worden gestart. Lokaal toegediende antihistaminica geven een sneller effect dan wanneer ze oraal worden gegeven. Lokale toediening is met name relevant wanneer slechts in één eindorgaan klachten optreden. Wanneer in verschillende eindorganen klachten optreden, verdient orale onderhoudsbehandeling meestal de voorkeur. 

Bijwerkingen. Uit het vergelijkende klinische effectiviteitsonderzoek zoals dat beschreven is in de vorige paragraaf, komen in het algemeen weinig aanwijzingen voor grote of klinisch relevante verschillen in aard en aantal bijwerkingen tussen de middelen. 15-34 Die onderzoeken zijn overigens in het algemeen ook niet opgezet om dergelijke verschillen aan te tonen.
Voor vegelijkend onderzoek tussen eerste en tweede generatie antihistaminica geldt dat er met de middelen van de eerste generatie significant vaker (hinderlijke) sedatie optreedt. De meeste middelen van de tweede generatie, zoals cetirizine, loratadine en fexofenadine, dringen minder goed in het centrale zenuwstelsel door op grond van hun lipofiliteit en/of elektrostatische lading.
Centraal sederende effecten van antihistaminica zijn moeilijk te meten. Er bestaat een veelvoud aan tests om sederende effecten te meten, zoals psychometrische  tests, tests om het rijgedrag te beoordelen en subjectieve beoordelingen of VAS. Dit verklaart waarschijnlijk ook waarom van bepaalde middelen soms wel en soms niet sederende eigenschappen worden beschreven.35 Het optreden van sedatie lijkt voorts afhankelijk van de duur van het gebruik (dit wordt soms pas na enkele weken gebruik duidelijk) en het individu (sommigen zijn gevoeliger dan anderen).35 Daarnaast is sedatie ook een effect van een onderliggende ziekte. In een postmarketingonderzoek, waarbij de gegevens van ruim 43.000 patiënten werden geanalyseerd, werden wat sedatie betreft weinig verschillen gevonden tussen loratadine, cetirizine, fexofenadine en acrivastine. Fexofenadine en loratadine leken het minst sederend te werken.36 In dit onderzoek rapporteerde de huisarts aan de onderzoekers, of de patiënt of de huisarts van een middel een melding over de bijwerking sedatie had gemaakt of ontvangen. De betekenis die aan de resultaten moet worden toegekend, is beperkt aangezien dit type onderzoek bloot staat aan diverse vertekenende factoren waarvoor de onderzoekers niet kunnen corrigeren. In een artikel waarin diverse onderzoeken werden beschreven en waarin sedatie (waakzaamheid) werd gemeten met VAS, werd gevonden dat patiënten die werden behandeld  met tweede generatie antihistaminica significant minder sedatie ofwel een grotere mate van waakzaamheid vertoonden dan patiënten die met placebo werden behandeld. Ook in vergelijking met gezonde proefpersonen werd gevonden dat niet-behandelde patiënten significant minder waakzaam waren.37 
De meeste eerste generatie antihistaminica vertonen slaperigheid als bijwerking. Het effect berust waarschijnlijk op stimulatie van H₁-receptoren in het centrale zenuwstelsel. Sedatie is gedurende de eerste dagen van de behandeling het meest uitgesproken, later wordt het effect veelal minder. In het algemeen vertonen eerste generatie antihistaminica meer sedatie dan de tweede generatie antihistaminica.38 39 Recent werd op grond van het beschikbare bewijs inzake sederende eigenschappen van antihistaminica geconcludeerd dat de nieuwe middelen in het algemeen vrij zijn van sedatie als zij in de aanbevolen dosering worden gebruikt.35 Een andere bijwerking van zowel eerste als tweede generatie antihistaminica is (elektrocardiografische) QT-intervalverlenging. Alhoewel ernstige cardiovasculaire bijwerkingen van deze middelen zeldzaam zijn, kunnen ze toch problemen opleveren in specifieke situaties, zoals bij hypocalciëmie of hypokaliëmie (Gebu 2002; 36: 27-32). Over de frequentie van voorkomen van deze en andere ventriculaire ritmestoornissen bestaan weinig gegevens. In een patiëntcontoleonderzoek, dat was opgenomen in een cohortonderzoek waarin van 2.000 huisartsenpraktijken onder meer alle prescripties en medische diagnosen waren opgenomen, werden de risico's van vetriculaire aritmie onderzocht in de periode 1992-1996.40 In totaal omvatte het cohort bijna 200.000 personen en ruim 500.000 prescripties. De incidentie van ventriculaire aritmie bij het gebruik van antihistaminica bedroeg 1,9 per 10.000 persoonjaren (95%BI=1,0-3,6) en het relatieve risico ten opzichte van niet-gebruik was 4,2 (95%BI=1,5-11,8). Astemizol had een RR 19,0 (95%BI=4,8-76,0), cetirizine een RR 7,9 (95%BI=1,6-39,3), terwijl de RR's van acrivastine, loratadine en terfenadine niet significant waren verhoogd. Met het stijgen van de leeftijd nam het risico toe.40

Bij het gebruik van terfenadine zijn bij doses hoger dan de aanbevolen dosering, bij leverfunctiestoornissen en als gevolg van interacties ernstige, soms levensbedreigende hartritmestoornissen gezien.10 35