Anti-epileptica: therapiekeuze sinds de komst van nieuwe middelen

Pathofysiologie. Het proces dat leidt tot een epileptische aanval is slechts voor een deel opgehelderd.7 In het begin van een lokalisatiegebonden aanval is er sprake van synchrone ontladingen (depolarisaties) van een groep bijeengelegen hersencellen, hetgeen leidt tot een aanvalsuiting in het lichaamsdeel dat correspondeert met deze groep hersencellen. Deze depolarisaties kunnen zich over de hersenen uitbreiden ofwel generaliseren. Het ontstaan van synchrone depolarisaties is afhankelijk van bepaalde veranderingen in ionkanalen en receptoren.8  Bij gegeneraliseerde absence-epilepsie zijn depolarisaties in bepaalde cellen in de thalamus verantwoordelijk voor de aanvallen.

Algemeen. Bijna alle anti-epileptica hebben meerdere werkingsmechanismen.9-13 Anti-epileptica hebben invloed op ionkanalen en/of receptoren, zoals voltage-afhankelijke Na+-kanalen, voltage-afhankelijke Ca++-kanalen, glutamaatreceptoren en gamma-aminoboterzuur (GABA)-receptoren. Het staat daarbij niet vast hoeveel elk werkingsmechanisme bijdraagt aan het aanvalsonderdrukkende effect van elk middel.
Farmacokinetiek. Kennis van de farmacokinetische eigenschappen van anti-epileptica is nodig bij het bepalen van het doseringsinterval, het beoordelen van serumconcentratiewaarden, het geven van comedicatie en bij de acute aanvalsinterventie, zoals de behandeling van een status epilepticus. Hoewel er bij de meeste anti-epileptica een lineair verband bestaat tussen de gegeven dosis en de concentratie, kunnen door persoonsgebonden of situatief veroorzaakte factoren verschillen in absorptie en metabolisme en daarmee interindividuele verschillen ontstaan, zoals onverwachte bijwerkingen of ineffectiviteit.
Enkele anti-epileptica, zoals carbamazepine, induceren hun eigen metabolisme. Hiermee moet bij het titratieschema rekening worden gehouden. Verder is het metabolisme van fenytoïne verzadigbaar, hetgeen betekent dat er boven een bepaalde concentratie per tijdseenheid een beperkte vaste hoeveelheid wordt omgezet, onafhankelijk van de serumconcentratie.17 Dit is van belang bij het aanpassen van de dosis, dat in de praktijk bij de hogere doses plaatsvindt op basis van de serumconcentraties. Voor gabapentine geldt dat de absorptie is verzadigd bij gebruik van circa 1.800 mg. Bij hogere doseringen neemt de biologische beschikbaarheid af.
Bij diverse anti-epileptica, maar met name bij oxcarbazepine en primidon, worden actieve metabolieten gevormd.18 Deze metabolieten dragen zowel bij aan de aanvalsonderdrukking als aan de bijwerkingen.

Serumconcentratiebepalingen. Het gebruik van serumconcentratiebepalingen heeft enerzijds nut omdat men de serumconcentratie bij een individuele patiënt niet kan voorspellen op basis van de gegeven dosis. Anderzijds hebben serumconcentratiebepalingen slechts een beperkte waarde, omdat het effect dat bij een bepaalde serumconcentratie behoort, van persoon tot persoon zeer kan verschillen. Wel zijn er voor de conventionele anti-epileptica therapeutische breedten gedefinieerd. Bij een serumconcentratie onder de therapeutische breedte is de kans op succes relatief klein (maar geenszins nul!), terwijl bij een serumconcentratie boven de therapeutische breedte vaker bijwerkingen worden gezien.
Geadviseerd wordt om in de volgende omstandigheden serumconcentratiebepalingen te verrichten:19 om een uitgangswaarde van een effectieve concentratie vast te leggen, bij onvoldoende effect ondanks een adequate dosis (al dan niet een snelle metaboliseerder, geringe therapietrouw), bij het optreden van bijwerkingen bij een lage dosis (al dan niet een trage metaboliseerder), bij twijfel aan de therapietrouw, om te bepalen of een verlies van werkzaamheid berust op een daling van de serumconcentratie, bij het vaststellen van mogelijke interacties en in bijzondere omstandigheden, zoals behandeling met fenytoïne, acute opname en tijdens zwangerschap.

De meeste aanvallen eindigen spontaan binnen vijf minuten en hierbij is geen medicamenteuze behandeling nodig. Indien een aanval echter langer duurt, kan men het volgende stappenplan gebruiken.19
Stap 1.  Rectale toediening van diazepam (rectiole). Bij patiënten met bekende epilepsie zullen ouders, begeleiders en verzorgers vaak al een rectiole hebben toegediend. Tien tot vijftien minuten na toediening kan men een effect verwachten. Indien symptomen na 15 minuten persisteren, kan de toediening worden herhaald. Alternatieven zijn midazolam of clonazepam in de wangzak.
Stap 2.  Parenterale toediening van een benzodiazepine. Hiervoor komen in principe drie middelen in aanmerking: midazolam intramusculair, diazepam intraveneus, en clonazepam intraveneus. In verband met het risico van ademhalingsdepressie bij toedienen van te grote hoeveelheden benzodiazepinen is het van belang om geïnformeerd te zijn over de totale hoeveelheid benzodiazepinen die zijn gebruikt als slaapmedicatie, sedativa of die door middel van rectioles zijn toegediend.
Wanneer diazepam intramusculair wordt toegediend, wordt het niet snel genoeg in de bloedbaan opgenomen. Midazolam en lorazepam zijn de enige benzodiazepinen waarvan is aangetoond dat zij effectief zijn via intramusculaire toediening voor het couperen van aanvallen.20 In Nederland wordt echter alleen gebruik gemaakt van midazolam, hoewel dit middel niet is geregistreerd voor de behandeling van epileptische aanvallen.20 De werking treedt in binnen 5-15 minuten na toediening.21 Het Informatorium Medicamentorum geeft overigens alleen voor kinderen een doseringsadvies en niet voor volwassenen.22
Stap 3.  Bij onvoldoende effect van de behandeling wordt de patiënt naar het ziekenhuis vervoerd, waar benzodiazepinen of fenytoïne continu intraveneus worden toegediend onder bewaking van ademhaling en circulatie, en zo nodig onder beademing.

Sinds eind jaren zeventig is het gebruikelijk bij de behandeling van epilepsie met één middel (monotherapie) te starten.19 23 Uit onderzoek is gebleken dat (de meeste) patiënten effectief met één middel kunnen worden behandeld. Wanneer een patiënt tegenwoordig met een anti-epilepticum start, wordt de dosering van het middel eerst langzaam verhoogd tot een lage onderhoudsdosering. Voor een belangrijk deel van de patiënten is een lage dosering al voldoende. Als de aanvallen bij een lage dosering onvoldoende worden onderdrukt en er geen bijwerkingen optreden, wordt de dosering van het middel verhoogd. Op deze manier kan de dosering van een middel stapsgewijs naar het maximum worden verhoogd. Indien een patiënt een middel niet goed verdraagt of wanneer een patiënt aanvallen blijft houden, ondanks een maximaal getolereerde dosering, wordt overgegaan op een ander middel als monotherapie. Aangezien het eerste middel niet abrupt mag worden gestaakt, zal het tweede middel worden toegevoegd aan het eerste. Hierbij beoordeelt men de werkzaamheid van de combinatie en kan men zodoende tot een eerste oordeel komen over de werkzaamheid van het tweede middel.19 24
Bij een goed effect van de combinatie, dient het eerste middel langzaam te worden verminderd en de toediening te worden gestaakt, omdat het goede effect wellicht geheel te danken is aan het toegevoegde middel.24 In de praktijk wordt dat niet altijd gedaan, omdat de patiënt en de arts de bereikte aanvalsvrijheid niet willen riskeren.25 Polytherapie komt echter in principe pas in aanmerking nadat twee of drie middelen als monotherapie zijn geprobeerd.9

Algemeen. Ten behoeve van de registratie van een anti-epilepticum stelt de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) als eis dat het onderzoek bij patiënten met moeilijk behandelbare lokalisatiegebonden epilepsie wordt gedaan en dat dit 'add-on'-onderzoeken behoren te zijn. Dit zijn onderzoeken waarbij het nieuwe middel wordt toegevoegd aan de bestaande medicatie en wordt vergeleken met placebo. Een belangrijke uitkomstmaat is hierbij het percentage patiënten bij wie de aanvalsfrequentie met 50% of meer wordt gereduceerd. Twintig tot vijftig procent van de patiënten bereikt tijdens deze onderzoeken een dergelijke aanvalsreductie.26-33
Er wordt geen placebogecontroleerd onderzoek met een nieuw middel bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epilepsie uitgevoerd, omdat het als onethisch wordt beschouwd een patiënt een actieve behandeling te onthouden. Bij dergelijke patiënten worden alleen vergelijkende monotherapie-onderzoeken verricht, meestal nadat een middel is geregistreerd.
In onderzoek met anti-epileptica wordt steeds vaker gebruik gemaakt van zogenoemde overlevingsanalysen. Als uitkomstmaat wordt dan het percentage patiënten gehanteerd dat na een zekere tijd een middel nog gebruikt. In theorie meet men hiermee het percentage patiënten bij wie het middel werkzaam is en dat geen overmatige last van bijwerkingen heeft. 34
Nieuw gediagnosticeerde lokalisatiegebonden epilepsie. Er zijn diverse gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van anti-epileptica in monotherapie is vergeleken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.35-44 De duur van de onderzoeken liep uiteen van een half tot twee jaar, terwijl één onderzoek vijf jaar duurde35. De resultaten van de onderzoeken tonen dat circa 50% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde epilepsie met een eerste anti-epilepticum aanvalsvrij wordt en de medicatie verdraagt.35-44 Het overgrote deel van deze patiënten reageert reeds positief op een lage tot gemiddelde dosis en slechts een klein additioneel deel wordt aanvalsvrij op een hogere dosis van het eerste middel. Persisterende aanvallen komen vaker voor bij patiënten met cryptogene of symptomatische epilepsie dan bij patiënten met gegeneraliseerde epilepsie en bij patiënten met hoge initiële aanvalsfrequenties.

Hoewel niet alle middelen rechtstreeks met elkaar zijn vergeleken, werden er in de meeste onderzoeken geen duidelijke en consistente verschillen gevonden wat de werkzaamheid tussen de onderzochte klassieke en nieuwe anti-epileptica betreft. Wel had carbamazepine in één onderzoek een betere werkzaamheid dan valproïnezuur voor complex partiële aanvallen, maar dit gold niet voor secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.36 In een ander onderzoek, bij patiënten boven de 65 jaar, bleek in de laatste 16 weken van het onderzoek meer patiënten aanvalsvrij bleven met lamotrigine dan met carbamazepine.40
Van de nieuwe middelen is lamotrigine het vaakst onderzocht in vergelijkende monotherapie-onderzoeken,38-41 45-47 gevolgd door oxcarbazepine42-44 en gabapentine37 38. Met vigabatrine zijn meerdere vergelijkende onderzoeken verricht, maar van dit middel is de registratie ingeperkt (Gebu 1999; 33: 92). Topiramaat is in één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek vergeleken met carbamazepine en valproïnezuur.48 Opgemerkt moet worden dat gabapentine niet is geregistreerd voor monotherapie, maar alleen als add-on-middel bij lokalisatiegebonden epilepsie. Uit de vergelijkende onderzoeken van lamotrigine werd, zoals hierboven is vermeld, in één onderzoek een verschil in werkzaamheid gevonden in vergelijking met carbamazepine.
In een vijftal systematische literatuuroverzichten uit de Cochrane-bibliotheek is een aantal vergelijkende onderzoeken opgenomen met monotherapie van conventionele anti-epileptica bij patiënten met lokalisatiegebonden epilepsie.49-53 Vergeleken werden carbamazepine met fenobarbital,49 carbamazepine met valproïnezuur,50 fenobarbital met fenytoïne51, carbamazepine en fenytoïne52, en fenytoïne met valproïnezuur53. Patiënten die carbamazepine kregen, gebruikten dit langer dan patiënten die fenobarbital kregen (OR 1,6 [95%BI=1,18-2,17]).? Daarentegen was de tijd voordat een eerste insult optrad langer met fenobarbital dan met carbamazepine (OR 0,71 [95%BI= 0,55-0,91]).49 Er was geen verschil in werkzaamheid tussen carbamazepine en fenytoïne, maar in dit literatuuroverzicht waren ook onderzoeken opgenomen bij patiënten met gegeneraliseerde epilepsie.52 Hetzelfde geldt voor fenytoïne en valproïnezuur.53 Tussen fenobarbital en fenytoïne was geen verschil in werkzaamheid, maar werd het gebruik van fenobarbital eerder gestaakt (hierbij waren ook onderzoeken opgenomen bij patiënten met gegeneraliseerde epilepsie).51  Tussen carbamazepine en valproïnezuur werden geen significante verschillen in werkzaamheid gevonden, maar de auteurs vonden steun voor het beleid carbamazepine als eerstekeuzemiddel te gebruiken voor de behandeling van lokalisatiegebonden epilepsie (tijd tot 12 maanden remissie OR 0,82 [95%BI=0,67-1,00] en tijd tot optreden eerste insult OR 1,22 [95%BI=1,04-1,44]).50 Geconcludeerd kan worden dat er weinig verschillen in werkzaamheid zijn tussen de conventionele anti-epileptica. Er zijn geringe aanwijzingen dat carbamazepine wat werkzamer is dan de andere middelen.
Van de patiënten die onvoldoende reageren of bijwerkingen kregen op een eerste middel, wordt nog 20-30% aanvalsvrij op andere middelen in monotherapie of op combinaties van middelen. De overige 20-30% blijft aanvallen houden.54 55 Het is onduidelijk in hoeverre dit percentage zou kunnen worden verhoogd door het gebruik van de nieuwe anti-epileptica of door het gebruik van effectieve combinaties.
Moeilijk behandelbare epilepsie. De resultaten van diverse add-on-onderzoeken die in de afgelopen jaren zijn verricht bij patiënten met moeilijk behandelbare lokalisatiegebonden epilepsie, tonen dat bij 20%-50% van de patiënten een aanvalsreductie van 50% wordt bereikt.26-33 Deze onderzoeken zijn deels ook opgenomen in de hieronder beschreven meta-analysen en systematische literatuuroverzichten. De kritiek hierop is, dat er zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde onderzoeken zijn opgenomen, evenals (dubbel)geblindeerde en open onderzoeken.
In een meta-analyse uit 1997 van placebogecontroleerde add-on-onderzoeken is de werkzaamheid en het percentage uitvallers vanwege bijwerkingen van verschillende nieuwe anti-epileptica (gabapentine, lamotrigine, tiagabine (niet in Nederland geregistreerd), topiramaat en vigabatrine) onderzocht.56 Alle middelen werkten beter dan placebo. De werkzaamheid (50% aanvalsreductie) en/of de (uitval door) bijwerkingen verschilden niet significant tussen de middelen.56
Van vijf nieuwe anti-epileptica zijn NNT's berekend op grond van gerandomiseerd add-on-onderzoek dat minimaal acht weken duurde bij patiënten met lokalisatiegebonden epilepsie.57 De uitkomstmaat betreft een vermindering van aanvallen met ten minste 50%. De NNT's waren als volgt: gabapentine 8,8, zonisamide 7,4 (niet in Nederland geregistreerd), lamotrigine 7,2, tiagabine 6,5, vigabatrine 3,3 en topiramaat 3,0.

In een tweede meta-analyse zijn de placebogecontroleerde add-on-onderzoeken met levetiracetam, oxcarbazepine beschreven, en de niet in Nederland geregistreerde middelen remacemide en zonisamide.59 Het relatieve risico van een respons (50% aanvalsreductie) met de in Nederland geregistreerde middelen was voor levetiracetam 3,8 en voor oxcarbazepine 2,5. Het effect nam toe met de dosering. Het relatieve risico de medicatie te moeten staken was voor levetiracetam 1,2 en voor oxcarbazepine 1,7.
In systematische literatuuroverzichten uit de Cochrane-bibliotheek zijn de volgende (in Nederland geregistreerde) middelen onderzocht: gabapentine,60 lamotrigine,61 levetiracetam,62 oxcarbazepine63 en topiramaat64. De resultaten tonen de werkzaamheid van alle middelen als add-on-medicatie bij moeilijk behandelbare lokalisatiegebonden epilepsie. Voor alle middelen geldt dat de werkzaamheid op de lange termijn onvoldoende is aangetoond en dat de resultaten niet gelden voor monotherapie. Vergelijkend onderzoek met de afzonderlijke middelen is in onvoldoende mate verricht. Op basis van de huidige gegevens is het niet mogelijk om de kans op werkzaamheid en bijwerkingen van de verschillende anti-epileptica onderling kwantitatief te vergelijken.
In recent verschenen onderzoeken waarin de retentietijd (de periode dat een patiënt een bepaald middel blijft gebruiken, hetgeen synoniem is met de uitkomst van de overlevingsanalysen) van enkele nieuwe middelen als uitkomstmaat werd gehanteerd, wordt onvoldoende betrouwbare informatie gegeven met betrekking tot de effectiviteit op lange termijn van deze middelen.65-69 Het is namelijk niet zeker of een patiënt die een middel blijft gebruiken ook werkelijk een aanvalsreductie van groter dan 50% blijft houden.
Combinatietherapie. Er zijn tot op heden weinig onderzoeken gepubliceerd waarin combinaties van anti-epileptica met elkaar zijn vergeleken.9 Uit de onderzoeken die zijn gepubliceerd, komen carbamazepine plus valproïnezuur en lamotrigine plus valproïnezuur naar voren als effectieve combinaties.9

Algemeen. Patiënten met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen hebben hetzij lokalisatiegebonden epilepsie hetzij gegeneraliseerde epilepsie. Vaak is dit nog niet helemaal duidelijk wanneer de diagnose net is gesteld en zodoende worden patiënten met beide typen epilepsie in vergelijkende monotherapie-onderzoeken ingesloten. Zo kan men dus de gegevens over werkzaamheid bij primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (die optreden in het kader van een gegeneraliseerde epilepsie) en bij secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (die optreden in het kader van een lokalisatiegebonden epilepsie) vaak niet goed uit elkaar houden.
De meeste anti-epileptica worden in eerste instantie geregistreerd voor gebruik bij volwassenen, maar wanneer deze werkzaam blijken te zijn bij gegeneraliseerde aanvalstypen, worden ze vooral toegepast bij kinderen. Er zijn veel minder vergelijkende onderzoeken over de werkzaamheid van anti-epileptica bij gegeneraliseerde epilepsie dan bij lokalisatiegebonden epilepsie. Wat er bekend is over de werkzaamheid van middelen bij kinderen bestaat vrijwel geheel uit casuïstiek en patiëntenseries. De werkzaamheid bij verschillende aanvalstypen wordt hieronder per middel beschreven. Ook worden mogelijk aanvalsprovocerende effecten van verschillende middelen besproken.
In de Cochrane-bibliotheek zijn diverse systematische literatuuroverzichten opgenomen naar de werkzaamheid van verschillende middelen bij de behandeling van gegeneraliseerde epilepsie en dan vooral de tonisch-clonische aanvallen.49-53  Uit vergelijkende onderzoeken van carbamazepine en fenobarbital komt naar voren dat de kans om een behandeling langer vol te houden, niet significant groter is voor carbamazepine dan voor fenobarbital (OR 1,78 [95%BI=0,87-3,62]). De tijd tot remissie dan wel het voorkomen van het eerste insult was niet significant verschillend tussen beide middelen. Wel werd fenobarbital slechter verdragen.49 Vergelijkende onderzoeken tussen carbamazepine en valproïnezuur tonen eveneens geen significante verschillen in werkzaamheid (tijd tot terugtrekken uit de behandeling, tijd tot 12 maanden remissie en tijd tot eerste insult), maar deze resultaten kunnen zijn vertekend door misclassificatie van patiënten op grond van verkeerd gestelde diagnosen.50 Ook tussen carbamazepine en fenytoïne (onderzoeken met o.a. patiënten met lokalisatiegebonden epilepsie)52 en tussen fenytoïne en valproïnezuur53 werden geen verschillen in werkzaamheid gevonden. De uitval van patiënten vanwege bijwerkingen is bij fenobarbital groter dan bij fenytoïne.51 De methodologische tekortkomingen van de diverse onderzoeken die in de vijf literatuuroverzichten waren opgenomen, gaven de auteurs aanleiding om hun twijfels aan de getrokken conclusie te uiten.

Algemeen. In sommige monotherapie-onderzoeken werden er verschillen gevonden wat de uitval door bijwerkingen betreft. In een dubbelblind onderzoek dat 36 maanden duurde, vielen significant meer patiënten uit op fenobarbital en primidon dan op fenytoïne of carbamazepine, met name door het optreden van bijwerkingen.35 Sommige van de onderzoeken waarin een nieuw anti-epilepticum werd vergeleken met een conventioneel middel, suggereren dat minder patiënten op gabapentine, lamotrigine of oxcarbazepine uitvallen vanwege bijwerkingen dan patiënten op carbamazepine of fenytoïne.37 39 40 42 43 Er moet worden opgemerkt dat de vergelijking van de resultaten van deze onderzoeken wordt bemoeilijkt door verschillen in insluitcriteria, in titratieschema's, in onderhoudsdoseringen en in onderzoeksopzet. Verder is het de vraag of carbamazepine wel dezelfde kans op succes werd gegeven in vergelijkende onderzoeken met lamotrigine.39 40 De dosis van carbamazepine werd relatief snel verhoogd en het middel werd niet toegediend in de inmiddels veel gebruikte formulering met gereguleerde afgifte (mga). Deze beide factoren kunnen het aantal uitvallers hebben doen toenemen.83 84 Uit een van deze onderzoeken is naar voren gekomen dat het gebruik van lamotrigine gepaard zou gaan met een betere kwaliteit van leven dan carbamazepine.46 Dit kan mede zijn veroorzaakt door de genoemde factoren. Valproïnezuur lijkt over het algemeen even goed te worden verdragen als de nieuwe middelen.
De bijwerkingen van anti-epileptica zijn grofweg onder te verdelen in neurotoxische en systemische bijwerkingen.
Neurotoxische bijwerkingen, zoals slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid, diplopie, ataxie en cognitieve problemen, kunnen bij elk middel in min of meerdere mate voorkomen. Wel ontstaat er, na verloop van enige weken, bij sommige patiënten een langzame gewenning aan deze klachten. Uit een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bleek bij navragen, dat 41% van de patiënten die carbamazepine gebruikten na 12 maanden nog steeds last had van slaperigheid.85 Dit betrof overigens een onderzoek waarbij carbamazepine niet in de mga-formulering werd gegeven. Het is voorts van belang te weten of patiënten al voor de start van de therapie last hadden van bijvoorbeeld slaperigheid of cognitieve functiestoornissen. Bij het optreden van cognitieve functiestoornissen na de start van de behandeling is het namelijk vaak moeilijk vast te stellen of deze het gevolg zijn van de aandoening of van het gebruik van anti-epileptica.
Het gebruik van conventionele middelen, zoals barbituraten en fenytoïne, geeft relatief vaker aanleiding tot neurotoxische bijwerkingen, zoals slaperigheid, coördinatiestoornissen en cognitieve functiestoornissen.1 86 De neurotoxische bijwerkingen van carbamazepine en valproïnezuur zijn over het algemeen lichter. Bovendien zijn er van carbamazepine en valproïnezuur mga-preparaten die het bijwerkingenprofiel gunstiger maken.84 De nieuwere middelen hebben over het algemeen weinig neurotoxische bijwerkingen en ook weinig effect op de cognitie.87 Het gebruik van topiramaat kan gepaard gaan met paresthesieën. Het gebruik van valproïnezuur gaat incidenteel gepaard met ernstige cognitieve functiestoornissen en met parkinsonisme (Gebu 2000; 34: 37-38).88  Voorts is een acute encefalopathie bij dit middel beschreven (Gebu 2002; 36: 23-24). Ook topiramaat kan ernstige cognitieve functiestoornissen en dysfasie veroorzaken.89 90
Epilepsiepatiënten lijken een groter risico van gedragsmatige bijwerkingen te hebben dan patiënten met andere aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Bij de oudere middelen lijken de risico's hiervan beperkt, maar het is bekend dat het gebruik van fenobarbital aanleiding kan geven tot depressie en bij kinderen kan leiden tot ontremd gedrag.91 Gabapentine, oxcarbazepine en met name lamotrigine kunnen stemmingsverbetering geven, maar slapeloosheid en agressief gedrag zijn ook bij lamotrigine gemeld.91 Het gebruik van topiramaat, vigabatrine en waarschijnlijk ook van levetiracetam gaat gepaard met een verhoogd voorkomen van psychose.91 92
Systemische bijwerkingen zijn dosisafhankelijk of idiosyncratisch. Dosisafhankelijk zijn onder meer gastro-intestinale bijwerkingen, hyponatriëmie (bv. apathie), gewichtsverandering en het polycysteuze ovariumsyndroom.86 93 94 Bij gebruik van carbamazepine zijn enkele gevallen van colitis gemeld (Gebu 1998; 32: 49-50). Hyponatriëmie kan optreden bij het gebruik van oxcarbazepine en carbamazepine. Dit is over het algemeen een laboratoriumafwijking die niet gepaard gaat met klinische verschijnselen, maar men moet wel op bijwerkingen bedacht zijn (m.n. bij ouderen). Gewichtsvermeerdering treedt met name op bij valproïnezuur en soms ook bij gabapentine en vigabatrine, terwijl gewichtsverlies een bekende bijwerking is van topiramaat.94 Er is een controverse over de vraag of het gebruik van valproïnezuur leidt tot een hogere incidentie van het polycysteuze ovariumsyndroom, maar vooralsnog wordt aangenomen dat dit wel het geval is.95-97 Van valproïnezuur is voorts nachtelijke enuresis beschreven (Gebu 2002; 36: 61).
Idiosyncratische bijwerkingen betreffen met name huidreacties, gezichtsveldbeperking, beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit. De huidreacties die bij carbamazepine, lamotrigine (Gebu 1996; 30: 146),  oxcarbazepine, fenobarbital en fenytoïne optreden, variëren van een huiduitslag van voorbijgaande aard tot het syndroom van Stevens-Johnson. Het krijgen van een huiduitslag bij gebruik van een anti-epilepticum verhoogt de kans op deze bijwerking bij andere anti-epileptica. Progressieve gezichtsveldbeperking treedt op bij 40% van de patiënten die vigabatrine gebruiken (Gebu 1998; 32: 25-26).98  Het gebruik van dit middel is daarom zeer beperkt (Gebu 1999; 33: 92). Bij kinderen kunnen de normale gezichtsveldonderzoeken niet worden uitgevoerd, en men kan dan alleen minder betrouwbare tests, zoals 'visual evoked potentials' en elektroretinografie, laten verrichten.99 Er is een controverse of vigabatrine nog wel als een eerstekeuzemiddel moet worden beschouwd bij de behandeling van infantiele spasmen. Vanwege de bijwerkingen is terughoudendheid geboden.
Beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit kunnen bij verschillende middelen optreden. Als voorzorgsmaatregel ter beoordeling van de kans op deze bijwerkingen worden bij het begin van de therapie de waarden van hemoglobine, hematocriet, trombocyten en lever- en nierfuncties bepaald. Het regelmatig controleren van deze waarden is discutabel.100 101 Patiënten kunnen beter worden geïnstrueerd bij welke symptomen ze contact moeten opnemen met de arts.

Interacties. Fenytoïne, fenobarbital en carbamazepine en in mindere mate oxcarbazepine en topiramaat induceren de werking van leverenzymen en hebben zo een verlagend effect op de serumconcentraties van veel geneesmiddelen.102 Dergelijke inductie-interacties zijn vooral bij geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte, zoals orale anticoagulantia, relevant. Daarnaast dient bij de introductie van een enzyminducerend anti-epilepticum rekening te worden gehouden met een verminderde effectiviteit van een groot aantal andere geneesmiddelen, waaronder de anticonceptiepil (Gebu 1994; 28: 33-34). De serumconcentratie van lamotrigine wordt verlaagd door carbamazepine, terwijl deze juist bij gebruik van valproïnezuur wordt verhoogd. Verlaging van de serumconcentratie van de meeste anti-epileptica vindt eigenlijk alleen plaats door de antibiotica rifampicine en rifabutine. Het anti-epilepticum waarvan de serumconcentratie wordt verhoogd, is voornamelijk carbamazepine (door de macrolide-antibiotica, itraconazol en de antidepressiva nefazodon, fluoxetine en fluvoxamine). Ten slotte kunnen co-trimoxazol, sulfonamiden en trimethoprim de serumconcentraties van fenytoïne verhogen. Dit geldt ook voor bepaalde voedingsmiddelen en grapefruitsap. Een nog onvoldoende bekende interactie bestaat tussen orale anticonceptiva en lamotrigine, waarbij de serumconcentratie van lamotrigine bij gelijktijdig gebruik tot 50% kan worden verlaagd. Sint-janskruid kan de serumconcentratie van carbamazepine verlagen.
De combinatie van carbamazepine met lamotrigine kan gepaard gaan met duizeligheid, dubbelzien en ataxie.103 Dit geldt vooral als de serumconcentratie van carbamazepine hoog is (>8 mg/l). De combinatie van valproïnezuur en fenytoïne is ongunstig uit farmacokinetisch oogpunt. Door de competitie voor eiwitbinding en de verdringing van plasma-eiwit van fenytoïne door valproaat, gecombineerd met een verzadigbaar metabolisme van fenytoïne, ontstaan relatief hoge vrije fracties en worden er vaak bijwerkingen gezien.
Gebruik tijdens de zwangerschap. Het gebruik van anti-epileptica tijdens het eerste trimester van de zwangerschap gaat samen met een verhoogde kans op congenitale afwijkingen bij het kind.104  Deze bestaan uit 'minor congenital malformations', zoals diverse dysmorfieën, en 'major congenital malformations', zoals lip- of gehemeltespleet, hartafwijkingen en spina bifida. De incidentie van ‘major congenital malformations’ bij kinderen waarvan de moeder epilepsie heeft, bedraagt 6-8%, vergeleken met 2-4% in de algemene populatie.105  Deze afwijkingen worden vooral toegeschreven aan het effect van anti-epileptica. De conventionele anti-epileptica (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en valproïnezuur) hebben allen teratogene effecten (Gebu 1998; 32: 87).? Het risico van congenitale afwijkingen is mede afhankelijk van de dosering en van het aantal gebruikte anti-epileptica. Van de nieuwe middelen zijn vaak nog onvoldoende gegevens bekend. Daarom worden er zwangerschapsregisters bijgehouden. Het wordt aanbevolen om elke zwangere die anti-epileptica gebruikt te informeren over het belang van registratie van haar zwangerschapsgegevens bij EURAP-Nederland (www.eurap.nl).
Het gebruik van anti-epileptica tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap is een indicatie voor het verrichten van prenataal onderzoek, vanwege de verhoogde kans op afwijkingen. Bij het gebruik van anti-epileptica wordt periconceptioneel gebruik van een lage dosis foliumzuur geadviseerd. Van deze lage dosis noch van de hoge dosis (4-5 mg/dag, die wordt geadviseerd na de geboorte van een voorgaand kind met een neuraalbuisdefect) is bekend of het naast het bevolkingsrisico ook het extra teratogene risico bij het gebruik van anti-epileptica doet verminderen. Deze specifieke doelgroep is nooit het onderwerp van een prospectief onderzoek geweest.
Invloed van de zwangerschap op de effectiviteit van anti-epileptica. Al in het eerste trimester zullen de serumconcentraties van anti-epileptica afnemen vanwege een groter verdelingsvolume, verminderde eiwitbinding, een toegenomen omzetting in de lever en een toegenomen renale klaring. Bij toegenomen aanvalsfrequentie wordt geadviseerd serumconcentratiebepalingen van anti-epileptica te verrichten.
Gebruik tijdens lactatie. In het algemeen is er geen bezwaar tegen het geven van borstvoeding bij gebruik van anti-epileptica. Een baby van een moeder met epilepsie is gedurende de gehele zwangerschap blootgesteld aan anti-epileptica, die over het algemeen de placenta goed passeren. De hoeveelheid anti-epileptica die door middel van borstvoeding wordt overgebracht, is meestal veel kleiner dan die wordt overgebracht via de placenta. Bij neonaten die borstvoeding krijgen van moeders die barbituraten, fenytoïne of ethosuximide gebruiken, kan er sprake zijn van prikkelbaarheid, sufheid of 'failure to thrive'. Bij fenobarbital, fenytoïne en valproïnezuur is de eliminatiesnelheid bij neonaten lager dan bij volwassenen en derhalve kan er stapeling optreden.1

Voordat men start met medicatie moet men de patiënt informeren over de kansen op aanvalsvrij worden en over de kans op bijwerkingen. Een patiënt met sporadische nachtelijke aanvallen kan er dan voor kiezen om niet te beginnen met medicatie, omdat het 's nachts aanvalsvrij worden niet opweegt tegen de mogelijke bijwerkingen overdag. Een patiënt die aanvalsvrij wil worden om op termijn weer te mogen autorijden, zal er juist voor kiezen om te beginnen met medicatie. Bij langdurige aanvalsvrijheid kan voor sommige patiënten het niet willen riskeren van de rijbevoegdheid een reden zijn om het gebruik van anti-epileptica te continueren.
Wanneer een patiënt langer dan twee jaar aanvalsvrij is, kan worden getracht de medicatie af te bouwen. In een gerandomiseerd onderzoek werden patiënten die ten minste twee jaar aanvalsvrij waren, gerandomiseerd naar een groep waarbij de medicatie werd onttrokken en naar een groep waarbij de medicatie werd gecontinueerd. Twee jaar later waren respectievelijk 59% en 80% van de patiënten nog steeds aanvalsvrij. Na deze twee jaar verminderden de verschillen in deze groepen echter.106 Het risico van aanvalsrecidieven is aan de hand van een aantal factoren te voorspellen, zoals de lengte van de aanvalsperiode en het aantal anti-epileptica dat is ingezet voordat de aanvallen onder controle kwamen.