Anti-epileptica en het risico op suïcide, suïcidepoging en gewelddadige dood

Achtergrond. Op grond van een meta-analyse, waarin van anti-epileptica een tweemaal verhoogd risico (0,43 vs. 0,22% bij placebo) op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag werd gevonden, heeft de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) in 2008 besloten dat deze gegevens aan de productinformatie dienen te worden toegevoegd (Gebu 2009; 43: 2). Er waren onvoldoende gegevens om het risico van de afzonderlijke middelen te kunnen schatten. Onderzoekers wilden weten wat de risico’s van de afzonderlijke anti-epileptica zijn.1

Methode. Er werd een cohortonderzoek verricht gedurende de periode 2001-2006 met gegevens uit een groot geautomatiseerd gegevensbestand waarin medische en apotheekgegevens van personen van 15 jaar en ouder uit 14 staten in de Verenigde Staten (VS) waren opgenomen.1 De uitkomstmaten waren suïcidepogingen, geslaagde suïcide of beide gecombineerd (suïcidale handelingen) en de combinatie van suïcidepoging, geslaagde suïcide of gewelddadige dood (overlijden ten gevolge van verwondingen of ongelukken) van personen die begonnen met een anti-epilepticum in vergelijking met personen die een referentie-anti-epilepticum (topiramaat en carbamazepine) gebruikten. Voorschriften van anti-epileptica werden herleid tot behandelepisoden. In de analyse werd rekening gehouden met psychiatrische comorbiditeit en andere risicofactoren, waarmee ook subgroepanalysen werden verricht. De onderzochte anti-epileptica waren: topiramaat, carbamazepine, ethosuximide, felbamaat, fenobarbital, fenytoïne, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, pregabaline, primidon, tiagabine, valproïnezuur en zonisamide.

Resultaat. Het gegevensbestand bevatte ruim 2,2 miljoen voorschriften van anti-epileptica en hiervan werden uiteindelijk 297.620 behandelepisoden (behorend bij 269.937 patiënten) opgenomen in het cohort. De middelen die het meest werden voorgeschreven waren gabapentine (48,0%), topiramaat (19,4%), lamotrigine (7,5%) en valproïnezuur (6,2%). Er werden 26 geslaagde suïciden (0,009%), 801 suïcidepogingen (0,3%) en 41 episoden met een gewelddadige dood (0,02%) vastgesteld. De mediane vervolgduur bedroeg 60 dagen. De incidentie van het samengestelde eindpunt suïcidepogingen of geslaagde suïcide liep uiteen van 6,2 per 1.000 persoonsjaren voor primidon, tot 34,3 per 1.000 persoonsjaren voor oxcarbazepine. Het risico op suïcidale handelingen was verhoogd bij gabapentine (benaderd relatief risico RR 1,42 [95%BI=1,11-1,80]), lamotrigine (RR 1,84 [1,43-2,37]), oxcarbazepine (RR 2,07 [1,52-2,80]), tiagabine (RR 2,41 [1,65-3,52]) en valproïnezuur (RR 1,65 [1,25-2,19]) in vergelijking met topiramaat. Analyse naar het gecombineerde eindpunt met gewelddadige dood leverde overeenkomstige resultaten op. Bij de subgroepanalysen viel op dat er bij gebruikers van gabapentine een verhoogd risico was in subgroepen van jonge en oudere patiënten, patiënten met stemmingsstoornissen en patiënten met epilepsie of convulsies in vergelijking met carbamazepine.

Conclusie onderzoekers. De resultaten van deze analyse suggereren dat het gebruik van gabapentine, lamotrigine, oxcarbazepine en tiagabine in vergelijking met topiramaat of carbamazepine, gepaard gaat met een verhoogd risico op suïcidale handelingen of gewelddadige dood.

Plaatsbepaling

De resultaten van dit onderzoek bevestigen de eerder door de FDA gegeven waarschuwing omtrent het verhoogde risico op suïcidale handelingen bij gebruik van anti-epileptica. Van de afzonderlijke middelen is in dit onderzoek gevonden dat het geldt voor gabapentine, lamotrigine, oxcarbazepine en tiagabine in vergelijking met topiramaat. Anti-epileptica zijn geregistreerd voor de behandeling van epilepsie, maar ook bipolaire stoornis, manie, neuralgie, migraine en neuropathische pijn. Het off-labelgebruik stijgt snel, vooral in de VS. Dit vormt een reden om extra aandacht te besteden aan het verkrijgen van ‘informed consent’ als men deze middelen off-label wil voorschrijven (Gebu 2000; 34: 139-147).
Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb waren medio juni 2010 de volgende meldingen over suïcidepogingen bij gebruik van anti-epileptica geregistreerd: carbamazepine twee, fenytoïne één, pregabaline twee, topiramaat twee en één bij vigabatrine. Over zelfmoordgedachten kwamen de volgende meldingen: carbamazepine één, lamotrigine één en pregabaline twee.
Er is geen verklaring voor het werkingsmechanisme van het door anti-epileptica geïnduceerde suïcidale gedrag. Wel is bekend dat deze middelen psychotrope effecten kunnen hebben, zoals nervositeit, agressiviteit en depressie. Suïcidale handelingen kwamen in dit onderzoek al binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling voor, hetgeen er op zou kunnen wijzen dat deze gedragseffecten optreden voordat therapeutische serumconcentraties zijn bereikt.



1. Patorno E, et al. Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death. JAMA 2010; 303: 1401-1409.

Auteurs

  • dr D. Bijl