In het kort Lees artikel

Antidota voor direct werkende orale anticoagulantia


Samenvatting

Jaren na de introductie van de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) werd ook een tweetal specifieke antidota geregistreerd. Idarucizumab coupeert de werking van de directe trombineremmer dabigatran, en andexanet alfa vermindert de werking van de factor Xa-remmers rivaroxaban en apixaban. Er is slechts beperkt onderzoek naar de effectiviteit en bijwerkingen van deze middelen beschikbaar. Daaruit blijkt dat de antidota de werking van de DOAC’s snel en vrijwel volledig couperen. Protrombinecomplexconcentraat (PCC), het eerstekeuzemiddel toen de specifieke antidota nog niet waren geregistreerd en nu nog het voorkeursmiddel bij bepaalde indicaties, is eveneens beperkt onderzocht. Vergelijkende onderzoeken tussen PCC en de antidota ontbreken.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • De effectiviteit van idarucizumab en andexanet alfa is niet in gerandomiseerd onderzoek onderzocht.
  • Uit registratieonderzoek blijkt dat beide antidota de werking van DOAC’s op de stollingsparameters snel en vrijwel volledig couperen. 
  • Alleen idarucizumab is onderzocht en geregistreerd voor toepassing voor spoedeisende ingrepen.
  • Door het ontbreken van direct vergelijkende studies van beide antidota met PCC, valt geen goed onderbouwde keuze te maken voor de behandeling van levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen of het couperen van de werking van de DOAC’s bij spoedingrepen.
  • De hoge kosten van andexanet alfa spelen een rol in de afweging om deze behandeling al dan niet in te zetten.

In 2008 werd het eerste direct werkende orale anticoagulans (DOAC’s ofwel NOAC’s, nieuwe orale anticoagulantia) geregistreerd in Nederland.1 Het voordeel van behandeling met een DOAC ten opzichte van de vitamine K-antagonisten acenocoumarol en fenprocoumon is dat geen controle door de trombosedienst noodzakelijk is. In de eerste periode was er echter voor de DOAC’s nog geen gerichte mogelijkheid om de werking te couperen bij bijvoorbeeld spoedingrepen. Een tweede indicatie is een ernstige bloeding, welke plaats vindt bij 2 tot 4% van de behandelde patiënten per jaar.2 Ernstige bloedingen worden gedefinieerd als fatale bloedingen, symptomatische bloedingen in een kritisch orgaan of bloedingen met een hemoglobine-afname van 1,24 mmol/L of meer of waarvoor 2 eenheden bloed of rode bloedcellen moeten worden gegeven.3 Bij ernstige bloedingen werd in eerste instantie (en onder specifieke omstandigheden nog steeds) protrombinecomplexconcentraat (PCC) ingezet als behandeling.

In 2015 is idarucizumab op de markt gekomen. Dit antidotum werd geregistreerd voor het couperen van het antistollingseffect van dabigatran bij levensbedreigende en ongecontroleerde bloedingen of een spoedingreep. Inmiddels is er ook een antidotum geregistreerd met gerichte werking tegen de DOAC’s rivaroxaban en apixaban, namelijk andexanet alfa. Andexanet alfa is onvoldoende onderzocht bij edoxaban, en is daarom niet geregistreerd voor het couperen van het effect van dit middel. In dit artikel wordt besproken of inmiddels is aangetoond dat deze antidota effectief zijn bij de behandeling van ernstige bloedingen of bij spoedingrepen. Omdat andexanet alfa niet is geregistreerd bij edoxaban, wordt dit laatste middel in dit artikel buiten beschouwing gelaten.


Voor de DOAC’s zijn twee verschillende specifieke antidota geregistreerd. Idarucizumab  (Praxbind®) bindt direct aan de trombineremmer dabigatran.4 Andexanet alfa (Ondexxya®) is het antidotum dat specifiek is ontwikkeld voor rivaroxaban en apixaban. PCC vult stollingsfactoren aan en vermindert zo de werking van vitamine K-antagonisten bij acute bloedingen of perioperatief, maar wordt ook ingezet bij het couperen van het antistollingseffect van factor Xa-remmers.

Twee soorten antidota

Er zijn twee verschillende antidota nodig vanwege de twee verschillende werkingsmechanismen van de DOAC’s. De twee ‘soorten’ DOAC’s die we kennen zijn factor Xa-remmers (herkenbaar aan de ‘xa’ in de stofnaam, apiXAban, rivaroXAban en edoXAban) en een trombine (FIIa) remmer (herkenbaar aan de ‘tr’, trombine, in de stofnaam, dabigaTRan). Waar de vitamine K-antagonisten de productie van de activeerbare vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (o.a. factor II, VII, IX en X) verminderen, remmen de DOAC’s reeds geactiveerde stollingsfactoren (factor Xa en IIa) door specifiek een interactie aan te gaan met het actieve (katalytische) deel van het stollingseiwit. Twee eerdere artikelen van het Ge-Bu gaan uitgebreid in op het werkingsmechanisme van de DOAC’s.5,6

Figuur 1. Sterk vereenvoudigde stollingscascade incl. werking DOAC’s en antidota

Idarucizumab 

Idarucizumab is een monoklonaal antilichaam dat direct aan dabigatran bindt.4 De binding van idarucizumab en dabigatran is reversibel, maar de affiniteit van de binding tussen idarucizumab en dabigatran is 300 maal sterker dan tussen trombine en dabigatran. Hierdoor bindt dabigatran bij voorkeur aan idarucizumab en is het niet meer beschikbaar voor remming van trombine, waardoor de antistollende werking wordt geneutraliseerd.

Andexanet alfa 

Andexanet alfa is in april 2019 geregistreerd door het European Medicines Agency (EMA) voor couperen van het antistollende effect van de factor Xa-remmers apixaban en rivaroxaban bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen. In onderzoek naar de werkzaamheid van andexanet alfa werden te weinig patiënten geïncludeerd die edoxaban gebruikten, en er zijn geen studies uitgevoerd naar de werkzaamheid bij spoedingrepen. Daarom is andexanet alfa niet geregistreerd voor het couperen van de werking van edoxaban. 

Andexanet alfa is een via een DNA-recombinant techniek bereide inactieve vorm van humane stollingsfactor Xa. In het actieve deel van factor Xa is het aminozuur serine vervangen door alanine. Bovendien ontbreekt in andexanet alfa het gammacarboxylglutaminezuur (Gla-) domein, wat essentieel is voor de interactie van factor Xa met andere stollingsfactoren. Door reversibele binding van apixaban of rivaroxaban aan andexanet alfa in plaats van aan de actieve factor Xa wordt het belangrijkste effect van factor Xa tegengegaan, de omzetting van protrombine in het actieve trombine. Andexanet alfa bindt nog wel aan de natuurlijk voorkomende remmers van factor Xa, waaronder ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI), waarvan het effect niet helemaal zeker is.7 Omdat andexanet alfa in het plasma snel wordt afgebroken door endogene proteasen wordt het middel na een initiële bolus continu toegediend.8

Protrombinecomplexconcentraat

Protrombinecomplexconcentraat (PCC) is onder meer geregistreerd voor toepassing bij ingrepen bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, en bij ernstige bloedingen bij het gebruik van vitamine K-antagonisten. PCC bestaat uit de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren (factor II, VII, IX, X). De meeste PCC-producten zijn aangevuld met heparine om activering van de stollingsfactoren te voorkomen. Ook kunnen ze de stollingsremmende vitamine K-afhankelijke eiwitten proteïne C en proteïne S bevatten. Hoewel PCC (gecombineerd met vitamine K) gericht is op het couperen van de werking van vitamine K-antagonisten, wordt PCC (zonder vitamine K) ook ingezet bij het couperen van het antistollingseffect van factor Xa-remmers door stollingsfactoren, waaronder factor X, toe te dienen.


 In levensbedreigende of spoedeisende situaties kan het nodig zijn de werking van een DOAC te couperen. De enige in de richtlijnen opgenomen indicaties om de werking van de DOAC’s te couperen zijn:

  • Levensbedreigende bloedingen, gedefinieerd als een intracraniële bloeding of een bloeding in een ander kritiek orgaan, dan wel bloedingen die leiden tot refractaire (niet verbeterende) hemodynamische instabiliteit en/of shock
  • Het neutraliseren van antistollingsactiviteit bij een spoedingreep.

Belangrijk is wanneer de patiënt een DOAC heeft ingenomen. Als de tijd dit toelaat, moet voordat een antidotum wordt toegediend aan een patiënt met een bloeding eerst worden beoordeeld of het nog aanwezige antistollingseffect wel relevant is. Voor DOAC’s geldt dat de antistollende werking stopt wanneer het middel grotendeels uit het lichaam is verdwenen aangezien het DOAC dan niet meer kan binden aan trombine of factor Xa. De snelheid waarmee een geneesmiddel uit het lichaam verdwijnt (klaring), onder meer af te lezen aan de halfwaardetijd, hangt af van de verdeling over het lichaam en de nier- en/of de leverfunctie. Voor de klaring van sommige DOAC’s is de nierfunctie van de patiënt een belangrijke parameter. De halfwaardetijd van de DOAC’s bij een goede nierfunctie is te zien in tabel 1.

Tabel 1. Halfwaardetijden bij goede nierfunctie

 

Gemiddelde halfwaardetijd

Range halfwaardetijd

Apixaban

12 uur

10-20 uur

Dabigatran

12-14 uur

11-22 uur

Edoxaban

10-14 uur

 

Rivaroxaban

5-13 uur

 


Belangrijk is dat voor vitamine K-antagonisten, in tegenstelling tot de DOAC’s, geldt dat de antistollende werking nog aanwezig kan zijn terwijl het middel niet meer aanwezig is in het lichaam. Dit komt doordat de productie van de stollingsfactoren moet worden hersteld nadat de vitamine K-antagonist uit het lichaam is verdwenen.

Indien de situatie dit toelaat wordt nagegaan wanneer de patiënt het DOAC voor het laatst heeft ingenomen en wat de nierfunctie van de patiënt is. Indien lokaal beschikbaar en de tijd dit toelaat, wordt het aanwezige effect van het DOAC gemeten met een specifieke test. De gevoeligheid van verscheidene aanwezige testen is afhankelijk van het gebruikte reagens. Het reagens kan voor dezelfde test verschillen tussen ziekenhuizen, waardoor per ziekenhuis de aan te vragen specifieke laboratoriumbepaling kan verschillen. Zo kan in ziekenhuis A de ‘activated partial thromboplastin time’ (aPTT) een indicatie geven voor de aanwezigheid van dabigatran, terwijl dit in ziekenhuis B niet het geval hoeft te zijn.10 Zie voor een overzicht van de testen en gevoeligheid hiervan ook de richtlijn antitrombotisch beleid.11


Uit een niet-gerandomiseerde cohortstudie van idarucizumab (RE-VERSE AD-studie) bleek dat het effect van dabigatran snel wordt gecoupeerd.12 Om deze reden wordt idarucizumab aangeraden als eerste keuze voor het couperen van de werking van dabigatran. Er is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de effectiviteit van het alternatief PCC en uitkomsten uit onderzoek bij gezonde proefpersonen13 zijn niet eenduidig en niet zonder meer te extrapoleren naar patiënten met bloedingen. 

Resultaten RE-VERSE AD-studie

In de RE-VERSE AD-studie werden 503 patiënten die dabigatran gebruikten, behandeld met idarucizumab. Hiervan hadden 301 een ernstige bloeding, gedefinieerd als een ongecontroleerde of levensbedreigende bloeding die medische of chirurgische interventie nodig maakte (33% intracraniële bloeding, 46% gastro-intestinale bloeding). De overige 202 patiënten moesten een acute ingreep met hoog bloedingsrisico ondergaan, behandeld met idarucizumab.12 Het surrogaateindpunt, namelijk de mediane maximum percentage remming van dabigatran binnen vier uur na toediening was 100% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 100-100), en trad op bij alle patiënten met een verlengde stollingstijd (dTT en ECT). Het effect begint binnen één tot 30 minuten na infusie. In de studie werden niet de standaardcriteria voor het vaststellen van het bereiken van hemostase van de ‘International Society on Thrombosis and Haemostasis’ (ISTH) toegepast. Verder voorzag het studieprotocol niet in herhaalde beeldvorming van intracraniële bloedingen om hematoomexpansie vast te kunnen leggen. Wel werd gerapporteerd dat de mediane duur tot het bereiken van hemostase bij patiënten met een bloeding 2,5 uur was (in de groep waarin dat kon worden geëvalueerd), en dat perioperatieve hemostase (beoordeeld door de arts zonder duidelijk gestandaardiseerde definitie) als normaal werd beoordeeld bij 93% van de patiënten (184 van de 197) die een ingreep moesten ondergaan. Arteriële of veneuze trombose (bijwerking van de antidota) in de eerste maand na toediening van idarucizumab werd bij 4,8% van de patiënten vastgesteld, en de dertigdagensterfte was circa 14%. Hoewel de studie laat zien wat de werking is van idarucizumab is dit niet te vergelijken met een andere behandeling (omdat dit niet is bestudeerd). Een discussiepunt is of een andere behandeling ethisch is, omdat bij gezonde vrijwilligers is waargenomen dat PCC weinig effect had op het antistollende effect van dabigatran.13

De geregistreerde kosten van een eenmalige toediening zijn onafhankelijk van het gewicht van de patiënt € 2520 (excl. BTW). Indien nog een gift nodig is, zijn de geregistreerde kosten van de tweede gift wederom € 2520 (excl. BTW).


Andexanet alfa bij bloedingen factor Xa-remmers 

In de niet-gerandomiseerde ANNEXA-4-cohortstudie werden 352 patiënten met een acute ernstige bloeding die apixaban, edoxaban of rivaroxaban gebruikten, geïncludeerd.14 De resultaten van edoxaban konden niet worden beoordeeld, omdat er te weinig patiënten die edoxaban gebruikten in het onderzoek werden geïncludeerd (10 patiënten, 3%). Na toediening van andexanet alfa werd het effect van de antistolling snel gecoupeerd. De anti-factor Xa-activiteit (primaire uitkomstmaat en surrogaatparameter voor klinische effect) was aan het einde van de toediening gedaald met 92% (95%BI 88 tot 94%). Twaalf uur na inclusie van patiënten in de studie had 82% (77 tot 87%) van de patiënten een goede hemostase volgens de studiecriteria (primaire uitkomstmaat). Na 30 dagen follow-up was 14% overleden en had 10% een arteriële of veneuze trombose doorgemaakt. In tegenstelling tot andere studies (met PCC) werden in de ANNEXA-4-studie patiënten met de ernstigste categorieën intracraniële bloedingen expliciet uitgesloten van deelname. Dit kan als gevolg hebben dat de PCC-studies negatievere resultaten laten zien dan de ANNEXA-4-studie omdat bij ernstige intracraniële bloedingen de verwachte effectiviteit van antidota relatief laag is. Hierbij moet worden vermeld dat niet bekend is hoeveel mensen met een ernstige hersenbloeding zijn geïncludeerd in de PCC-studies.

In de ANNEXA-4-studie was het aantal patiënten dat edoxaban gebruikte laag, met als gevolg dat andexanet alfa niet is geregistreerd voor het couperen van de werking van edoxaban. Andexanet alfa is eveneens niet onderzocht bij spoedingrepen en is daarom ook niet geregistreerd voor deze indicatie.

Protrombinecomplexconcentraat bij factor Xa-remmers

Er zijn enkele niet-gerandomiseerde cohortstudies uitgevoerd naar het gebruik van PCC om de werking van een directe factor Xa-remmer te couperen. De gebruikte doses en samenstelling van de populatie verschilden waardoor het moeilijk is om de studies onderling goed te vergelijken. Breed samengevat werd PCC gedoseerd als 25 tot > 50 IE/kg 15, 50 IE/kg 16,17, 2000 IE 18 of een mediane dosis van 2000 IE.19 De behandeling werd als effectief beoordeeld in 65 tot 72% van de behandelde patiënten. Daarnaast kreeg 1,2 tot 3,8% een arteriële of veneuze trombose na behandeling, één studie rapporteerde zelfs een percentage van 8%.18 Percentages van overlijden lagen tussen de 0 en 23%, meestal in de periode tot 30 dagen na het optreden van de bloeding. 

Andexanet alfa versus PCC bij factor Xa-remmers

Door het ontbreken van goede vergelijkende studies kan geen voorkeur worden uitgesproken voor PCC of andexanet alfa bij een door factor Xa-remmer veroorzaakte ernstige bloeding. Om hier meer inzicht in te verkrijgen is in januari 2019 een gerandomiseerde studie gestart waarin behandeling met andexanet alfa wordt vergeleken met standaardzorg bij patiënten met een primaire hersenbloeding. De verwachte voltooiing van de studie is november 2023 (ClinicalTrials.gov: NCT03661528).

De geregistreerde kosten van een behandeling met andexanet alfa voor een patiënt van 70 kg zijn voor het couperen van een hoge dosis DOAC € 28.800 (excl. BTW) en bij een lage dosis DOAC € 16.000 (excl. BTW). De geregistreerde kosten van PCC bij een patiënt van 70 kg met een dosering van 50 IE/kg zijn € 2.160 - € 2.954 (excl. BTW).


In de richtlijn ‘Antitrombotisch beleid’ van de Nederlandse Internisten Vereniging is begin 2021 een onderdeel toegevoegd ‘Bloeding of ingreep bij DOAC’s’.11 Deze richtlijn vermeldt adviezen bij al dan niet levensbedreigende bloedingen en bij couperen van de werking van DOAC’s bij spoedingrepen.

Levensbedreigende bloeding

Bij levensbedreigende bloedingen bij gebruik van dabigatran kan het specifieke antidotum idarucizumab worden ingezet. Bij rivaroxaban en apixaban is er op grond van het beschikbare onderzoek geen duidelijke voorkeur uit te spreken voor andexanet alfa of PCC. Bij de behandeling van levensbedreigende bloedingen bij apixaban of rivaroxaban kan daarom zowel gekozen worden voor PCC (50 IE/kg) als het specifieke antidotum andexanet alfa. Andexanet alfa is zo goed als niet onderzocht bij edoxaban, daarom heeft hier PCC (50 IE/kg) de voorkeur.11

Niet-levensbedreigende bloeding

Geen van de antidota is geregistreerd voor de toepassing bij niet-levensbedreigende bloedingen. Bij niet-levensbedreigende maar wel ernstige bloedingen bij gebruik van factor Xa-remmers kan worden overwogen PCC (25 IE/kg of PCC 50 IE/kg) te geven. Bij niet-levensbedreigende maar ongecontroleerde bloedingen bij gebruik van dabigatran kan worden overwogen om idarucizumab toe te passen.11

Spoedingreep

Bij spoedingrepen is aan te raden de ingreep zo mogelijk uit te stellen gedurende tenminste één keer de duur van de halfwaardetijd van de specifieke DOAC. Indien uitstel van de spoedingreep tot een levensbedreigende situatie leidt, kan worden overwogen om bij gebruik van factor Xa-remmende DOAC’s PCC (50 IE/kg) te geven. In dat geval moet tijdens de ingreep rekening worden gehouden met een aanhoudend verhoogde bloedingsneiging. Bij dabigatran kan in deze situatie worden overwogen om idarucizumab toe te passen.11


Recent onderzoek liet zien dat de praktijk weerbarstig is. Alle idarucizumabtoedieningen in 12 Nederlandse ziekenhuizen (academisch en perifeer) werden beoordeeld op de juistheid van de indicatie. 88 patiënten werden beoordeeld, waarvan 53 met een ernstige bloeding en 35 met een spoedingreep. Bij 25 patiënten (28%) bleek bij beoordeling achteraf dat de toediening als onterecht kon worden beschouwd. Dit ging om 14 patiënten met een ingreep, welke konden worden uitgesteld gedurende 8 uur. De 11 patiënten met een bloeding hadden geen levensbedreigende of oncontroleerbare bloeding. Het grootste deel van deze bloedingen was gelokaliseerd in het maag-darmkanaal.20

Details idarucizumab

De geregistreerde toepassing van idarucizumab luidt: “Praxbind is een specifiek antidotum voor dabigatran en is geïndiceerd bij volwassen patiënten die worden behandeld met Pradaxa (dabigatran etexilaat) wanneer het antistollingseffect van dit middel snel moet worden geneutraliseerd:

  • voor spoedoperaties/dringende ingrepen
  • bij een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding.”21

32 tot 33% wordt uitgescheiden met de urine, het overige deel wordt waarschijnlijk geëlimineerd via eiwitafbraak, hoofdzakelijk in de nieren. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 10,3 uur.22

Idarucizumab wordt in de koelkast bewaard en is na productie 3 jaar houdbaar. De dosis van idarucizumab is tweemaal 2,5 gram met een tussentijd van 15 minuten. De dosis kan zo nodig eenmalig worden herhaald.21 De officiële prijs in Nederland is 2.520 euro (excl. BTW) voor twee flacons van 2,5 gram idarucizumab.

Details andexanet alfa

Andexanet alfa (Ondexxya®) is geregistreerd “Voor volwassen patiënten die worden behandeld met een directe factor Xa-remmer (fXa-remmer) (apixaban of rivaroxaban) wanneer omkering van antistolling nodig is als gevolg van levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen.”8

Andexanet alfa wordt in de koelkast bewaard en is na productie 3 jaar houdbaar. 

De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 4 tot 7 uur en de effectieve halfwaardetijd ongeveer 1 uur.22

De toe te dienen dosis andexanet alfa is afhankelijk van de dosering apixaban of rivaroxaban en wanneer de laatste inname was. Bij een lage dosering DOAC (5 mg apixaban, 10 mg rivaroxaban of als de laatste dosis 8 uur of langer geleden is) wordt 400 mg andexanet alfa toegediend, waarna vervolgens 480 mg andexanet alfa gedurende 2 uur wordt gegeven. Bij een hoge dosering DOAC wordt aanvankelijk 800 mg toegediend, gevolgd door 960 mg andexanet alfa gedurende 2 uur.8

De officiële prijs in Nederland is 12.800 euro (excl. BTW) voor 4 flacons van 200 mg andexanet alfa per flacon.

Details protrombinecomplexconcentraat

De registratietekst van protrombinecomplexconcentraat (Beriplex®, Cofact®, Octaplex®, Prothromplex®) vermeldt de volgende toepassing: “Behandeling en perioperatieve profylaxe van bloedingen bij verworven deficiëntie van de stollingsfactoren van het protrombinecomplex, zoals bij deficiëntie ten gevolge van een behandeling met vitamine-K-antagonisten, of in het geval van een overdosis van vitamine-K-antagonisten waarbij snelle correctie van de deficiëntie vereist is. Behandeling en perioperatieve profylaxe van bloedingen in geval van een aangeboren deficiëntie van één der vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren als er geen gezuiverde, specifieke producten met stollingsfactoren beschikbaar zijn.”9

PCC wordt bewaard in de koelkast en is na productie 3 jaar houdbaar. 

De dosering van PCC bij levensbedreigende bloedingen of spoedingrepen is 50 IE/kg en bij niet-levensbedreigende bloedingen 25 of 50 IE/kg 

De officiële prijs van PCC in Nederland varieert van 360 euro (excl. BTW) voor 600 IE tot 211 euro (excl. BTW) voor 250 IE.

Aantal gebruikers van antidota en protrombinecomplex in 2020

Tabel 2. Aantal gebruikers van antidota en protrombinecomplex in Nederland in 2020

 

Aantal gebruikers in 2020

Kosten per gebruiker (€)

Idarucizumab (Praxbind®)

186

2.471

Andexanet alfa (Ondexxya®)

36

18.519

Protrombinecomplex

5.266

764

Bron: GIP-databank ZIN, dure intramurale geneesmiddelen, geraadpleegd 16-7-2021 (voorlopige cijfers Zvw)

Nieuwe ontwikkelingen

Naast de reeds geregistreerde specifieke antidota voor de direct werkende trombine en factor Xa-remmers zijn er ook andere middelen in (pre)klinische ontwikkeling.

Ciraparantag

Ciraparantag (aripazine, PER 977) is een synthetisch molecuul dat aan ongefractioneerd heparine, laag-molecuulgewicht heparine, dabigatran en de factor Xa-remmende DOAC’s bindt. Hierdoor wordt de interactie van deze anticoagulantia met stollingsfactoren verhinderd en kan de normale stollingsactiviteit hersteld worden23. Dit middel is in klinische ontwikkeling en in 2019 zijn een serie fase 2-studies afgerond waarin het effect van ciraparantag op antistolling door middel van apixaban of rivaroxaban bij gezonde vrijwilligers is getest (ClinicalTrials.gov: NCT03172910, NCT03288454).

Factor Xa zonder Gla-domein in complex met α2-macroglobuline

In deze recombinante variant van humaan factor Xa is, net als in andexanet alfa, het Gla-domein afwezig. Ook bevindt deze variant zich in complex met α2-macroglobuline, een natuurlijke remmer van humaan factor Xa dat fungeert als een moleculaire val. Hierdoor kan dit ‘ingeklemd’ humaan factor Xa geen interacties aangaan met zijn natuurlijke bindingspartners, maar wel met rivaroxaban en apixaban. Deze middelen worden op deze manier weggevangen uit de circulatie.24 Recombinant factor Xa is in een preklinisch stadium van ontwikkeling.

Factor Xa-Ile16Leu

In deze recombinante humane factor Xa-variant is het katalytische, actieve deel van factor Xa niet optimaal gevormd door vervanging van een aminozuur isoleucine door een leucine. Hierdoor binden de directe factor Xa-remmers minder goed aan deze factor Xa-variant. Wanneer geactiveerd stollingsfactor V, de cofactor van factor Xa, aanwezig is door het initiëren van de stolling kan FXa-Ile16Leu de vorming van trombine bevorderen en zo het antistollende effect van de DOAC’s antagoneren.25 Klinische studies hebben aangetoond dat FXa-Ile16Leu veilig toegediend kan worden aan gezonde vrijwilligers.26

De 99-loop factor X-variant

In deze recombinante humane factor X-variant is een deel van de aminozuren in de zogenaamde ’99-loop’ van humaan factor X uitgewisseld voor een reeks aminozuren uit factor X afkomstig van het gif van de Australische bruine slang Pseudonaja textilis.27 Deze variant bindt minder goed aan de factor Xa-remmers dan de in het lichaam aanwezige factor Xa. De recombinant versie kan daardoor de stolling zelfs in aanwezigheid van de factor Xa-remmers op gang brengen. Dit middel is in preklinische ontwikkeling.

Phe174-FX-varianten

In deze recombinante humane factor X-variant is een fenylalanine vervangen door een ander aminozuur. Ook deze variant bindt minder goed aan de factor Xa-remmers dan de in het lichaam aanwezige factor X en kan daardoor de stolling op gang brengen.28 Dit middel is in preklinische ontwikkeling.

Onderzoeksdetails

RE-VERSE AD 12
Onderzoeksnaam: Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD) studie
Opzet: multicenter, open label, single arm cohortonderzoek. 173 deelnemende centra in 39 landen, waarvan de meeste inclusies in Europa, Noord Amerika en Oceanië hebben plaatsgevonden
Inclusiecriteria: patiënten van 18 jaar of ouder die werden behandeld met dabigatran. Daarnaast had de patiënt een oncontroleerbare, levensbedreigende bloeding (deel A) of moest de patiënt een spoedingreep ondergaan die niet gedurende 8 uur kon worden uitgesteld (deel B) 
Interventie: 5 gram idarucizumab (toegediend als 2x2,5 gram toegediend maximaal 15 minuten uit elkaar). Een tweede dosis van 5 gram kon worden toegediend bij continueren van de bloeding of aanwijzingen van een blijvend antistollend effect
Eindpunten en looptijd: primaire eindpunt was het maximale percentage couperen van het antistollingseffect van dabigatran binnen 4 uur na toediening uitgedrukt als de ‘diluted thrombin time’ of de ‘ecarin clotting time’. Secundaire uitkomsten waren voor deel A (bloedingen) de omvang van de bloeding, en hemodynamische stabiliteit (tot 24 uur na toediening). Voor deel B (ingrepen): periprocedurele hemostase, tromboses en overlijden tot 90 dagen na toediening
Beoogd patiëntenaantal en power: initieel gepland om 200-300 patiënten te includeren gebaseerd op praktische redenen. Later is dit bijgesteld naar aanleiding van ‘regulatory feedback’ en praktische redenen
Aantal geïncludeerde patiënten: 503 patiënten, waarvan 301 in deel A en 202 in deel B
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT02104947
Financiering: door registratiehouder
Belangenverstrengeling: 20 van de 21 auteurs
ANNEXA-4 14
Onderzoeksnaam: The Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors (ANNEXA-4) studie
Opzet: multicenter, open label, single arm cohortonderzoek. 63 deelnemende centra allen in Noord Amerika en Europa
Inclusiecriteria: 18 jaar of ouder met een acute majeure bloeding waarnaast de afgelopen 18 uur rivaroxaban, apixaban, edoxaban of enoxaparine was toegediend
Belangrijke exclusiecriteria: geplande ingreep binnen 12 uur na toedienen andexanet alfa, intracraniële bloeding met een ‘Glasgow Coma Scale’ van 7 of minder, geschat hematoom volume van 60 ml of meer, trombose in de afgelopen 2 weken of een verwachte overleving van minder dan een maand
Interventie: andexanet alfa (bolus 15-30 minuten gevolgd door infuus van 2 uur). Doses hingen af van de factor Xa-remmer en de tijd van de laatste toediening. Een kleine aanpassing is gedaan in amendement 4 van het protocol
Eindpunten en looptijd: primaire eindpunt is percentage verandering van de anti-Xa-activiteit na toediening van andexanet alfa en hemostatische effectiviteit vastgesteld door een onafhankelijke commissie. Tijdens de studie zijn primaire uitkomsten nog licht aangepast. Veiligheidsuitkomsten waren overlijden, trombose, antilichamen tegen andexanet alfa of factor X of Xa. Uitkomsten werden gemeten gedurende 30 dagen
Beoogd patiëntenaantal en power: initieel 250 patiënten gepland (power 80%, goede hemostatische effectiviteit van 50% of meer). Het patiëntenaantal is middels een amendement aangepast naar 350 patiënten om genoeg patiënten te includeren van iedere factor Xa-remmer en om minstens 120 patiënten met een intracraniële bloeding te includeren
Aantal geïncludeerde patiënten: 352 patiënten
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT03661528
Financiering: door registratiehouder
Belangenverstrengeling: 21 van de 29 auteurs

  1. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. SmPC Pradaxa. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,73883. Geraadpleegd op 05-05-2021.
  2. Testa S, Ageno W, Antonucci E, Morandini R, Beyer-Westendorf J, Paciaroni M, et al. Management of major bleeding and outcomes in patients treated with direct oral anticoagulants: results from the START-Event registry. Intern Emerg Med. 2018 Oct;13(7):1051-1058. doi: 10.1007/s11739-018-1877-z. 
  3. Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. 2005 Apr;3(4):692-4. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x. 
  4. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20. doi: 10.1056/NEJMoa1502000.
  5. Anoniem. Directwerkende orale anticoagulantia. Directe trombineremmer dabigatran. Gebu. 2016;50(3):28-34
  6. Anoniem. Directwerkende orale anticoagulantia. Directe factor Xa-remmers. Gebu. 2016;50(4):41-50
  7. Ersayin A, Thomas A, Seyve L, Thielens N, Castellan M, Marlu R, et al. Catalytically inactive Gla-domainless factor Xa binds to TFPI and restores ex vivo coagulation in hemophilia plasma. Haematologica. 2017 Dec;102(12):e483-e485. doi: 10.3324/haematol.2017.174037.
  8. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. SmPC Ondexxya. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,119837. Geraadpleegd op 05-05-2021.
  9. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. SmPC Cofact. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,17060. Geraadpleegd op 05-05-2021.
  10. Ten Cate H, Henskens YM, Lancé MD. Practical guidance on the use of laboratory testing in the management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. Vasc Health Risk Manag. 2017 Dec 13;13:457-467. doi: 10.2147/VHRM.S126265.
  11. Nederlandse Internisten Vereniging (NIV). Richtlijn Antitrombotisch beleid – Bloeding of ingreep bij DOAC’s. Beoordeeld 24-03-2021. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/strategie_bloeding_ingreep_bij_antistolling/bloeding_of_ingreep_bij_doac_s.html. Geraadpleegd op 17-06-2021.
  12. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441. doi: 10.1056/NEJMoa1707278.
  13. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011 Oct 4;124(14):1573-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017.
  14. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, et al. ANNEXA-4 Investigators. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1326-1335. doi: 10.1056/NEJMoa1814051.
  15. Green L, Tan J, Antoniou S, Alikhan R, Curry N, Everington T, et al. Haematological management of major bleeding associated with direct oral anticoagulants - UK experience. Br J Haematol. 2019 May;185(3):514-522. doi: 10.1111/bjh.15808.
  16. Dybdahl D, Walliser G, Chance Spalding M, Pershing M, Kincaid M. Four-factor prothrombin complex concentrate for the reversal of factor Xa inhibitors for traumatic intracranial hemorrhage. Am J Emerg Med. 2019 Oct;37(10):1907-1911. doi: 10.1016/j.ajem.2019.01.008.
  17. Sheikh-Taha M. Treatment of apixaban- and rivaroxaban-associated major bleeding using 4-factor prothrombin complex concentrate. Intern Emerg Med. 2019 Mar;14(2):265-269. doi: 10.1007/s11739-018-1977-9.
  18. Schulman S, Gross PL, Ritchie B, Nahirniak S, Lin Y, Lieberman L, et al. Study Investigators. Prothrombin Complex Concentrate for Major Bleeding on Factor Xa Inhibitors: A Prospective Cohort Study. Thromb Haemost. 2018 May;118(5):842-851. doi: 10.1055/s-0038-1636541. Erratum in: Thromb Haemost. 2018 Dec;118(12):2188.
  19. Majeed A, Ågren A, Holmström M, Bruzelius M, Chaireti R, Odeberg J, et al. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study. Blood. 2017 Oct 12;130(15):1706-1712. doi: 10.1182/blood-2017-05-782060.
  20. van der Wall SJ, van Rein N, van den Bemt B, Kruip MJHA, Meijer K, Te Boome LCJ, et al. Performance of idarucizumab as antidote of dabigatran in daily clinical practice. Europace. 2019 Mar 1;21(3):414-420. doi: 10.1093/europace/euy220. Erratum in: Europace. 2019 Jul 1;21(7):1000.
  21. CBG-MEB Geneesmiddeleninformatiebank. SmPC Praxbind. Via: https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,117131. Geraadpleegd op 05-05-2021.
  22. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2021. Via: https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank. Geraadpleegd op 24-06-2021.
  23. Ansell J, Laulicht BE, Bakhru SH, Burnett A, Jiang X, Chen L, et al. Ciraparantag, an anticoagulant reversal drug: mechanism of action, pharmacokinetics, and reversal of anticoagulants. Blood. 2021 Jan 7;137(1):115-125. doi: 10.1182/blood.2020007116.
  24. Jourdi G, Gouin-Thibault I, Siguret V, Gandrille S, Gaussem P, Le Bonniec B. FXa-α2-Macroglobulin Complex Neutralizes Direct Oral Anticoagulants Targeting FXa In Vitro and In Vivo. Thromb Haemost. 2018 Sep;118(9):1535-1544. doi: 10.1055/s-0038-1667014.
  25. Thalji NK, Ivanciu L, Davidson R, Gimotty PA, Krishnaswamy S, Camire RM. A rapid pro-hemostatic approach to overcome direct oral anticoagulants. Nat Med. 2016 Aug;22(8):924-32. doi: 10.1038/nm.4149.
  26. Parsons-Rich D, Hua F, Li G, Kantaridis C, Pittman DD, Arkin S. Phase 1 dose-escalating study to evaluate the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of a recombinant factor Xa variant (FXaI16L ). J Thromb Haemost. 2017 May;15(5):931-937. doi: 10.1111/jth.13673.
  27. Verhoef D, Visscher KM, Vosmeer CR, Cheung KL, Reitsma PH, Geerke DP, et al. Engineered factor Xa variants retain procoagulant activity independent of direct factor Xa inhibitors. Nat Commun. 2017 Sep 13;8(1):528. doi: 10.1038/s41467-017-00647-9.
  28. Schreuder M, Reitsma PH, Bos MHA. Reversal Agents for the Direct Factor Xa Inhibitors: Biochemical Mechanisms of Current and Newly Emerging Therapies. Semin Thromb Hemost. 2020 Nov;46(8):986-998. doi: 10.1055/s-0040-1709134.
     

Auteurs

  • dr Nienke van Rein, ziekenhuisapotheker, epidemioloog
  • dr Mettine H.A. Bos, biochemicus