Antidepressiva bij depressie: een kritische beschouwing


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Ofschoon er twijfels bestaan over de werkzaamheid van antidepressiva (m.n in de eerste lijn), maakt het voorschrijven van een antidepressivum vaak deel uit van de behandeling van depressie. Daarbij is de werkzaamheid van tricyclische middelen groter dan die van de andere groep middelen. daarentegen zijn de bijwerkingen van de specifieke serotonine-heropnameremmers significant geringer dan die van de tricyclische middelen, maar de klinishce relevantie van deze verschillen lijkt niet groot., Nieuwe middelen kunnen nog niet op kwalitatief gelijkwaardige wijze worden vergeleken met de andere middelen (Gebu 2002; 36: 51-59).

 

 



Er bestaat geen gouden standaard voor de diagnose depressie. Daarmee blijft de diagnose depressie nog steeds een klinische waarschijnlijkheidsdiagnose. Het internationaal meest gebruikte, maar niet geheel onomstreden9 10 classificatiesysteem voor psychiatrische stoornissen is de indeling volgens de 'Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) van de American Psychiatric Association (zie kader hieronder). Van deze DSM-IV bestaat een Nederlandse vertaling.11

De diagnose depressie.
De DSM-IV bevat een negental symptomen waarmee een aantal diagnosen kan worden gesteld. Deze symptomen zijn:

  1. depressieve stemming gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag
  2. duidelijke vermindering van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag 
  3. duidelijke gewichtsvermindering of gewichtstoename 
  4. slapeloosheid of overmatig slapen, bijna elke dag 
  5. psychomotorische agitatie of remming, bijna elke dag 
  6. moeheid of verlies van energie, bijna elke dag 
  7. gevoelens van waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens, bijna elke dag 
  8. verminderd vermogen tot nadenken of concentratie of besluiteloosheid, bijna elke dag 
  9. terugkerende gedachten aan de dood, terugkerende suïcidegedachten zonder dat er specifieke plannen zijn gemaakt, of een suïcidepoging of een specifiek plan om suïcide te plegen.       

Voor de onderstaande vijf belangrijke diagnosen gelden de volgende criteria:
Depressieve stoornis ofwel depressie in engere zin (major depression)
: vijf symptomen, waaronder ten minste depressieve stemming en verlies van interesse, gedurende twee weken.
Dysthyme stoornis: depressieve stemming het grootste deel van de dag, meer dagen wel dan niet, gedurende ten minste twee jaar en met ten minste twee extra symptomen.
Depressieve stoornis met psychotische kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis met wanen of hallucinaties.
Depressieve stoornis met melancholische (vitale) kenmerken: de criteria van de depressieve stoornis en verlies van interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten of ontbreken van reacties op gewoonlijk plezierige prikkels.
Chronische depressie: er is gedurende ten minste de voorgaande twee jaar voortdurend aan alle criteria van een depressieve stoornis voldaan.

De DSM-IV onderscheidt geen 'minor depression'. In de literatuur is er meestal (ook die hier wordt aangehaald) sprake van minor depression als er twee symptomen van de DSM-IV positief zijn. Door wisselende definiëring en daarmee operationalisatie van minor depression wordt de interpretatie van geneesmiddelenonderzoek bij dit beeld bemoeilijkt.
In de DSM-IV wordt op arbitraire gronden een indeling van ernst gemaakt: licht, matig en ernstig. Er bestaat geen consensus over de inhoud van het begrip ernstige depressie. In onderzoeken worden wel de volgende definities gebruikt: een HAM-D score ³ 2.3 op de 17-itemlijst (zie volgende kader), ernstige beperkingen in het sociale- of beroepsleven, in het ziekenhuis opgenomen patiënten of een depressieve stoornis met melancholische of vitale kenmerken.

De Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). 
De Engelse psychiater Hamilton ontwikkelde in de jaren vijftig een schaal (de Hamilton Depression Rating Scale: HAM-D) om de ernst van een depressie te beoordelen en te vervolgen bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten.
Deze schaal bevat in de originele versie 21 vragen ('items'). Naderhand zijn enkele weinig frequent voorkomende vragen geschrapt, waarmee de eerste 17 vragen overbleven. 12  deze lijst met 17 vragen wordt thans het meest gebruikt. In totaal kan men maximaal 52 punten scoren. De volgende ernstindeling wordt wel gebruikt in de praktijk: zeer ernstig: >23, ernstig: 19-22, matig: 14-18, licht:8-13 en normaal: <7. Ofschoon de HAM-D bij patienten met depressie in engere zin in verschillende populaties is gevalideerd, is deze valiteit niet altijd even hoog. 13
De schaal wordt veel gebruikt in klinisch geneesmiddelenonderzoek. Een reductie van 50% op de totale uitgangsscore geldt dan als aanwijzing voor een positief effect van een middel. Het staat ter discussie of deze maat van 50% (symptoom)reductie een goede klinische en betekenisvolle maat is. Uiteindelijk wil men natuurlijk bereiken dat een patiënt vrij van symptomen is. De HAM-D schaal biedt daarvoor ook een maat, namelijk een score van <7. Het is opmerkelijk dat deze maat weinig wordt gebruikt in onderzoek.
Een andere veel gebruikte schaal voor het vastleggen van de intensiteit van de symptomen en het effect van een behandeling is de Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS).14 

 




Bijwerkingen. Er bestaat grote variatie in de rapportage en analyse van bijwerkingen in klinische onderzoeken met antidepressiva. Vaak wordt volstaan met spontane meldingen, terwijl bij gericht navragen veelal meer bijwerkingen aan het licht komen. Onderrapportage van bijwerkingen van nieuwe geneesmiddelen is een bekend gegeven, ook in de psychiatrie.59 Bij introductie van nieuwe geneesmiddelen op de markt wordt het bijwerkingenpatroon vaak als relatief gunstig beoordeeld, omdat de ervaring ermee nog beperkt is. In de jaren daarna wordt het werkelijke bijwerkingenpatroon pas duidelijk.
Er is een aanzienlijk verschil tussen TCA’s en SSRI’s in de rapportage en publicatie over bijwerkingen. Van de in de 1B-teksten van TCA's opgenomen contra-indicaties, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen geldt dat deze zeker niet altijd kunnen worden onderbouwd met publicaties ofwel wetenschappelijk bewijs. Als er wel publicaties zijn, dan betreft dit nogal eens casuïstiek.

Bij ouderen bleken er geen verschillen in werkzaamheid tussen de verschillende groepen antidepressiva.

Algemene bijwerkingen, therapietrouw en uitval door bijwerkingen.  In het algemeen worden in onderzoeken drie soorten gegevens over bijwerkingen genoemd: percentages uitval, percentages uitval ten gevolge van bijwerkingen en specifieke bijwerkingen. Uit de meta-analysen die zijn opgenomen in tabel 1 komt naar voren dat er òf meer totale uitval is met TCA’s dan met SSRI’s,50 60 òf geen verschil in uitval door bijwerkingen,49 61 òf minder uitval door bijwerkingen met SSRI’s26. De klinische relevantie van de gevonden verschillen staat ter discussie, maar lijkt niet groot.
Wel zijn er duidelijke verschillen in de aard van de bijwerkingen. Bijwerkingen die statistisch significant vaker bij TCA’s dan bij SSRI’s voorkomen zijn: droge mond, obstipatie, duizeligheid (waarschijnlijk op basis van orthostatistische hypotensie), transpireren, wazig zien en palpitaties. 51
Bijwerkingen die significant vaker bij SSRI’s voorkomen zijn: misselijkheid, anorexie, diarree, slapeloosheid, nervositeit en moeheid.61 De in tabel 1 genoemde meta-analysen betreffen kortetermijnonderzoeken. Er zijn geen meta-analysen van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken die bijwerkingen op de langere termijn onderzochten.
De meest gerapporteerde bijwerkingen (uit gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek) van de MAO-remmer moclobemide betreffen het centrale zenuwstelsel en het maag-darmkanaal: slapeloosheid, diarree, misselijkheid en duizeligheid.62 Er zou slechts één melding van een hypertensieve crisis zijn geweest. Van het SRI nefazodon worden de volgende, meest voorkomende, bijwerkingen gerapporteerd: droge mond, slaperigheid, misselijkheid, duizeligheid en obstipatie.63 Van mirtazapine worden de volgende bijwerkingen het meest frequent gerapporteerd: droge mond, obstipatie, gewichtstoename, slaperigheid en sedatie.64 Het bijwerkingenpatroon van citalopram zou zich niet statistisch significant onderscheiden van de andere SSRI's.65 Hetzelfde geldt overigens voor venlafaxine Bij het gebruik van dit middel kunnen echter abnormale dromen voorkomen.15
Specifieke en meer zeldzamere en recent aan het licht gekomen bijwerkingen.  Parkinsonachtige bijwerkingen zijn de meest voorkomende bewegingsstoornissen door antidepressiva, ofschoon weinig frequent (in 1998 zijn zo’n 2.000 gevallen gemeld).66 Deze bijwerkingen komen vrijwel uitsluitend bij SSRI’s voor. Voorts komen bij SSRI’s vooral acathisie en, al dan niet tardieve dyskinesieën voor.
Hyponatriëmie komt ruim driemaal zo vaak voor bij gebruik van SSRI’s dan bij gebruik van TCA's.67 68 De incidentie van hyponatriëmie bij gebruik van SSRI’s door ouderen wordt geschat op 4,7 gevallen per 1.000 gebruikers. Oudere patiënten die SSRI’s en tevens een diureticum gebruiken, hebben een verhoogd risico van hyponatriëmie.68

Er zijn geen aanwijzingen dat het grootschalige voorschrijven van SSRI’s in plaats van TCA’s heeft geleid tot een afname van het aantal suïcides.

Recent bekend geworden, maar minder frequent voorkomend, is het optreden van een verhoogde intra-oculaire druk bij het gebruik van SSRI’s, zoals sertraline, fluoxetine en paroxetine.69 Van de sinds de introductie van TCA's in de IB-teksten opgenomen waarschuwing dat zij een aanval van acuut glaucoom kunnen veroorzaken, werd in 1994 (imipramine) en in 1996 (clomipramine) casuïstiek gepubliceerd bij vijf patiënten.70 71
Zeer recent werd een positieve associatie gevonden tussen de mate van serotonine-heropnameremming van antidepressiva en het risico van hoge maag-darmbloedingen.72 Het verhoogde risico betrof vooral ouderen en personen die al eerder een dergelijke bloeding hadden doorgemaakt. In een patiëntcontrole-onderzoek werd een positieve associatie gevonden tussen het gebruik van (tricyclische) antidepressiva en het optreden van ischemische hartziekten. Vooral bij het middel dosulepine werd deze associatie gevonden.73
Van SSRI’s is voorts bekend dat zij een verhoogd risico van seksuele functiestoornissen hebben (Gebu 1999; 33: 111).
Contra-indicaties. De 1B-teksten van de meeste TCA's geven als absolute contra-indicatie een recent myocardinfarct aan. Bij overdosering treden onder meer ernstige aritmieën, cardiale shock en coma op.74 Relatieve contra-indicaties zijn urineretentie, prostaathyperplasie, cardiovasculaire aandoeningen, glaucoom, lever- en nierfunctiestoornissen en epilepsie. Deze laatste gegevens zijn voornamelijk ontleend aan laboratorium- en proefdieronderzoek. Er zijn weinig wetenschappelijke gegevens over de werkelijke invloed van TCA's op deze aandoeningen in de praktijk en de frequentie van voorkomen. Wel gedocumenteerd zijn onder meer: (orthostatische) hypotensie, verhoogd risico van epileptische aanvallen, urineretentie, wazig zien, cholestase, incidentele gevallen van agranulocytose.74 Daarentegen is er bijvoorbeeld geen prospectief onderzoek naar de mortaliteit bij patiënten met cardiale aandoeningen die antidepressiva gebruiken en is onduidelijk of de beschreven seksuele functiestoornissen van TCA's significant hoger zijn dan de aan depressie gerelateerde functiestoornissen.
De 1B-teksten van SSRI's bevatten weinig contra-indicaties. Voor sertraline geldt een acuut myocardinfarct als een absolute contra-indicatie en voor fluoxetine is een ernstige nierinsufficiëntie (klaring <10 ml>Acute verwardheidstoestanden gelden als absolute contra-indicatie voor de MAO-remmer moclobemide. Het middel mag niet aan kinderen worden voorgeschreven.
Interacties. Farmacokinetische interacties komen tot stand via het cytochroom P-450-iso-enzymsysteem in de lever, dat is betrokken bij de biotransformatie van veel geneesmiddelen. Van belang hierbij is het genetisch polymorfisme dat bovendien afhankelijk is van ras en geslacht.2 75-77 De werking en/of beschikbaarheid van onder meer TCA’s kan door het gelijktijdig gebruik van de volgende stoffen worden vergroot: anti-aritmica, antipsychotica, bupropion, cimetidine, sympathicomimetica en terbinafine.15 Alcohol kan de dempende werking van TCA’s versterken. De klinische relevantie van veel van deze interacties staat niet vast, behoudens die met antipsychotica, bupropion, clonidine en terbinafine. Deze worden in de apotheek bewaakt in de medicatiebewaking.
Van veel interacties van SSRI’s met elkaar en met andere middelen staat de klinische relevantie wel vast. De combinatie van twee serotoninerge middelen kan aanleiding geven tot het, potentieel fataal verlopende, serotoninesyndroom. Hierbij treden verwardheid, agitatie, myoclonus, tremor, hyperthermie, hyperreflexie en/of coördinatiestoornissen op.78 MAO-remmers zijn er vaak bij betrokken in combinatie met lithium, pethidine, tramadol, TCA's, buspiron en SRI's. Er zijn ook enkele meldingen gedaan over het voorkomen bij combinaties van twee TCA's en bij de combinatie van clomipramine en moclobemide.15

Tabel 2. Farmacokinetische interacties van SSRI's en SRI's met andere middelen 76 77 79 

CYP-enzym  Remmend effect SSRI* Relevante substraten**
 CYP1A2  fluvoxamine +++  theofylline, clozapine, olanzapine, amitriptyline, clomipramine, imipramine*** 
CYP2D6  paroxetine +++, fluoxetine +++,
sertraline +, fluvoxamine +
tricyclische antidepressiva, haloperidol, perfenazine, thioridazine, zuclopentixol 
CYP2C9 fluvoxamine +++, fluoxetine ++ orale anticoagulantia, fenytoïne 
CYP3A4 nefazodon +++, fluvoxamine +,
fluoxetine +
carbamazepine, ciclosporine, cisapride, ergotamine, pimozide, simvastatine, tacrolimus, terfenadine 

* De in deze kolom genoemde SSRI’s en SRI’s remmen (door interactie met het desbetreffende CYP-enzym in de lever) de afbraak van middelen die in de derde kolom (**) staan genoemd, waardoor de concentratie van deze laatste middelen wordt verhoogd en ze langer in het lichaam blijven en meer bijwerkingen kunnen geven. In de apotheek wordt met behulp van apotheekautomatiseringssystemen op deze interacties gecontroleerd.
*** Fluvoxamine vertoont een sterke mate van interactie met de TCA's amitriptyline, clomipramine en imipramine. De eerste omzettingsstap van deze middelen verloopt via CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4, alle enzymen die door fluvoxamine zeer sterk tot matig sterk worden geremd.

In tabel 2 staan de belangrijkste (farmacokinetische) interacties van SSRI's en SRI's vermeld. Voorts kunnen bij het gelijktijdig gebruik van SSRI's en de volgende middelen ernstige problemen ontstaan door farmacodynamische interacties: MAO-remmers (risico van overlijden), lithium (risico van overdosering en neurotoxiciteit) en diuretica (hyponatriëmie).79
Een bijzonder probleem van fluoxetine is de lange uitscheidingshalveringstijd (>4 dagen en 7-15 dagen van de actieve metaboliet), waardoor het risico van interacties tot enkele weken na staken van het gebruik van dit middel kan blijven bestaan.79
Uit een patiëntcontrole-onderzoek is gebleken dat SSRI’s het (maag-darm)bloedingsrisico van NSAID’s aanzienlijk kunnen verhogen (Gebu 2000; 34: 24-25).80 Gezien de hoogte van het relatieve risico (RR=15,6) lijkt deze interactie van belang, maar bevestiging van de resultaten van dit onderzoek is tot op heden uitgebleven.


De kwaliteit van de onderzoeken met antidepressiva laat nogal eens te wensen over, waardoor niet altijd duidelijk is wat precies het effect van de geneesmiddelen is en hoe groot dit effect is. Naarmate strengere methodologische criteria worden aangehouden bij de beoordeling van onderzoeken, worden de twijfels over de werkzaamheid van antidepressiva groter. Dit geldt vooral voor patiënten in de eerste lijn. Voor deze patiënten geldt het advies dat terughoudendheid bij het voorschrijven op zijn plaats is, omdat de resultaten van placebogecontroleerd onderzoek geen unaniem positief resultaat geven van de behandeling van depressie in engere zin, dysthymie en 'minor depression'.
Het meeste klinische onderzoek met antidepressiva betreft (veel te) kortetermijnonderzoek (4-8 weken). Daarmee blijft toch onduidelijk wat de betekenis is van dergelijk onderzoek voor de praktijk.
In het algemeen kan worden gesteld dat uit gerandomiseerd dubbelblind en gecontroleerd onderzoek blijkt, dat TCA's de meest werkzame middelen zijn bij de behandeling van depressie. Dit geldt met name voor de klinische patiëntenpopulatie en ook indien de behandeling onder controle van de plasmaconcentratie plaatsvindt. Voor volwassen patiënten met een depressie in engere zin (de niet-vitale depressie) geldt dat er geen verschil is in werkzaamheid tussen TCA's en SSRI's. Bij ouderen zijn TCA's en SSRI's even werkzaam. Hoe lang de behandeling moet worden voortgezet, is niet duidelijk. Ook de duur van onderhoudsbehandeling is niet duidelijk, tenzij er sprake is van frequente recidieven en de eerste episode op jeugdige leeftijd optreedt. In dergelijke gevallen acht men in de praktijk een jarenlange onderhoudsbehandeling aangewezen.
Voor de dysthyme stemmingstoornis en de minor depression kan vooralsnog geen duidelijke uitspraak worden gedaan over het effect van antidepressiva. Antidepressiva zijn overigens niet geregistreerd voor de behandeling van deze aandoeningen. Als men patiënten met één van deze aandoeningen wil behandelen dan gelden de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
In het algemeen geldt dat er tussen SSRI's en TCA's wel statistisch significante verschillen bestaan in het aantal bijwerkingen, dat de klinische relevantie hiervan ter discussie staat, maar dat deze niet groot lijkt. De aard van de bijwerkingen van TCA's en SSRI's verschilt wel. Naarmate de SSRI's langer op de markt zijn, komen er (vooral de afgelopen twee jaren) meer en ook ernstigere bijwerkingen aan het licht. Voor een individu kan een bepaalde bijwerking moeilijk te accepteren. Er zijn onvoldoende gegevens om de stelling te kunnen onderbouwen dat het risico van suïcide bij gebruik van TCA's is verhoogd.
De klinische relevantie van veel interacties met TCA's staat niet vast, terwijl die met SSRI's wel duidelijk vaststaat. Bij SSRI's gaat het om interacties van twee SSRI's onderling (let op lange uitscheidingshalveringstijd van sommige middelen), die aanleiding kunnen geven tot het serotoninesyndroom, alsmede interacties met een reeks van geneesmiddelen, afhankelijk van het betrokken YP-450-iso-enzym. 

Trefwoorden: antidepressiva, depressie in engere zin, ernstige depressie, dysthymie, ouderen, eerste lijn, bijwerkingen, contra-indicaties, interacties, staken van de medicatie

Stofnaam  Merknaam ®
amitriptyline  merkloos, Sarotex, Tryptizol 
atropine  merkloos 
bupropion Zyban 
buspiron  merkloos, Buspar 
carbamazepine  merkloos, Carbymal, Tegretol 
ciclosporine  Neoral, Sandimmune 
cimetidine  merkloos, Tagamet 
cisapride  Prepulsid 
citalopram  merkloos, Cipramil 
clomipramine  merkloos, Anafranil 
clonidine  merkloos, Catapresan, Dixarit 
clozapine  merkloos, Leponex 
dosulepine  Prothiaden 
doxepine  Sinequan 
fenytoïne  Diphantoïne, Diphantoïne-Z, Epanutin 
fluoxetine  merkloos, Prozac 
fluvoxamine  merkloos, Fevarin 
haloperidol  merkloos, Haldol 
imipramine  merkloos 
lithiumcarbonaat  merkloos, Lithiumcarbonaat FNA, Camcolit, Priadel 
lithiumcitraat  Litarex 
maprotiline  merkloos, Ludiomil 
mianserine  merkloos, Tolvon 
mirtazapine Remeron 
moclobemide  Aurorix 
nefazodon  Dutonin 
nortriptyline  Nortrilen 
olanzapine Zyprexa 
paroxetine  merkloos, Seroxat 
pethidine  merkloos 
perfenazine merkloos, Trilafon 
pimozide  Orap 
sertraline  Zoloft 
simvastatine  Zocor 
tacrolimus  Prograft 
terbinafine  Lamisil 
terfenadine merkloos, Triludan 
theofylline  merkloos, Eurhyllin, Theolair, Theolin 
thioridazine Melleretten, Melleril 
tramadol  merkloos, Tramagetic, Tramal 
tranylcypromine  Parnate 
trazodon  Trazolan 
trimipramine Surmontil 
venlafaxine  Efexor 
zuclopentixol  Cisordinol 



1. Marwijk HW van, et al. NHG-Standaard Depressie. Huisarts Wet 1994; 37: 482-490. 
2. Verhoeven WM, et al. Farmacologische behandelingsstrategieën voor patiënten met depressies. Pharm Weekbl 1997; 132: 570-577. 
3. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 1994. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1994. 
4. Groot PA de. CBO-consensus over depressie bij volwassenen. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1237-1241. 
5. Marwijk HW van, et al. Antidepressant prescription for depression in general practice in the Netherlands. Pharm World Sci 2001; 23: 46-49. 
6. Murray CJ, et al. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-1504. 
7. Scott J. Cognitive therapy for depression. Br Med Bull 2001; 57:101-113. 
8. Barkham M, et al. Counselling and interpersonal therapies for depression: towards securing an evidence-base. Br Med Bull 2001; 57: 115-132. 
9. Praag HM van. Nosologomanie, een aandoening van de psychiatrie. Tijdschr Psychiatrie 1999; 41: 703-712. 
10. Verhoeven WM. Chronicity, genes and behavior. Acta Neuropsychiatrica 2000; 12: 193-197. 
11. Diagnostische criteria van de DSM-IV (vertaling). Lisse: Swets & Zeitlinger BV, 1995. 
12. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62. 
13. Rush AJ, et al (eds.). Handbook of psychiatric measures. Washington: American Psychiatric Association, 2000. 
14. Montgomery SA, et al. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382-389. 
15. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas 2001-2002. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2001. 
16. Reid IC, et al. How antidepressants work. Br J Psychiatry 2001; 178: 299-303. 
17. Verhoeven WM, et al. Neurotransmitters, hormonen en depressies. In: Boer JA den, et al (red.). Handboek stemmingsstoornissen. Maarssen: Elsevier/De Tijdstroom, 1999. 
18. Holsboer F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implications for therapy. J Affect Disord 1999; 62: 77-91. 
19. Healy D, et al. Reserpine exhumed. Br J Psychiatry 1998; 172: 376-378. 
20. Yyldyz A, et al. Administration of antidepressants. Single versus split dosing: a meta-analysis. J Affect Disord 2001; 66: 199-206. 
21. Bollini P, et al. Effectiveness of antidepressants. Br J Psychiatry 1999; 174: 297-303. 
22. Preskorn SH, et al. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52: 23-33. 
23. Perry PJ, et al. Tricyclic antidepressant concentrations in plasma: an estimate of their sensitivity and specificity as a predictor of response. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 230-240. 
24. Perry PJ, et al. The relationship between antidepressant response and tricyclic antidepressant plasma concentrations. Clin Pharmacokinetics 1987; 13: 381-392. 
25. Gram LF. Dose-effect relationships for tricyclic antidepressants: the basis for rational clinical testing of new antidepressants. In: Gram LF, et al. (eds.) Clinical pharmacology in psychiatry. Berlin: Springer-Verlag, 1993.
26. Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7 (suppl 1): 11-17. 
27. Bruijn JA, et al. A double-blind, fixed blood-level study comparing mirtazapine with imipramine in depressed in-patients. Psychopharmacology 1996; 127: 231-237. 
28. Waal MW de, et al. Voorschrijven van antidepressiva in de huisartspraktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 2131-2134. 
29. Veeninga AT, et al. Voorschrijven van antidepressiva in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 1999; 42: 112-114. 
30. Kim HL, et al. St. John’s wort for depression. A meta-analysis of well-defined clinical trials. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 532-539.
31. Shelton RC, et al. Effectiveness of St John's wort in major depression: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1978-1986. 
32. Anderson IM. Meta-analytical studies on new antidepressants. Br Med Bull 2001; 57: 161-178. 
33. Roose SP, et al. Antidepressant response in late-life depression. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl 10): 4-8. 
34. Rigler SK, et al. Pharmacologic treatment of geriatric depression: key issues in interpreting the evidence. J Am Ger Soc 1998; 46: 106-110. 
35. Arends L, et al. Het effect van interventies bij stemmingsstoornissen. Overzicht van meta-analysen en reviews. Utrecht: Trimbos-instituut, 1997. 
36. Streiner DL, et al. The adequacy of reporting randomized, controlled trials in the evaluation of antidepressants. Can J Psychiatry 1998; 43: 1026-1030. 
37. Moncrieff J, et al. Meta-analysis of trials comparing antidepressants with active placebos. Br J Psychiatry 1998; 172: 227-231. 
38. Greenberg RP, et al. A meta-analysis of antidepressant outcome under 'blinder' conditions. J Consult Clin Psychol 1992; 60: 664-669.-Moncrieff, J. The antidepressant debate. Br J Psychiatry 2002: 180: 193-194. 
39. Schulz KF, et al. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995; 272: 408-412. 
40. Even C, et al. Antidepressant trials generally have methodological defects. BMJ 2001; 323: 574. 
41. Storosum JG, et al. Short-term efficacy of tricyclic antidepressants revisited: a meta-analytic study. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 173-180. 
42. Kirsch I, et al. Listening to Prozac but hearing placebo: a meta-analysis of antidepressant medication. Prevention & Treatment 1998; 1: 1-17. 
43. Enserink M. Can the placebo be the cure? Science 1999; 284: 238-240. 
44. Antonuccio DO, et al. Raising questions about antidepressants. Psychother Psychosom 1999; 68: 3-14. 
45. Quitkin FM, et al. Validity of clinical trials of antidepressants. Am J Psychiatry 2000; 157: 327-337. 
46. Burg W van den. De (in)effectiviteit van psychofarmaca. Directieve therapie 1998; 18: 5-68. 
47. Reacties en Antwoord van de auteur. Directieve therapie 1998; 18: 179-211. 
48. Geddes JR, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for depression. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4: CD001851. 
49. Mittmann N, et al. The efficacy, safety and tolerability of antidepressants in late life depression: a meta-analysis. J Affect Disord 1997; 46: 191-217. 
50. Steffens DC, et al. Are SSRIs better than TCAs? Comparison of SSRIs and TCAs: a meta-analysis. Depress Anxiety 1997; 6: 10-18. 
51. Trindade E, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for major depression. Part I. Evaluation of the clinical literature. Ottawa: Canadian Coordinating Office for health Technology assessment; 1997. CCOHTA rep no 1997: 3E. 
52. Loonen AJ, et al. Continuation and maintenance therapy with antidepressive agents. Meta-analysis of research. Pharm Weekbl Sci 1991; 13: 167-175. 
53. Bauer M, et al. Lithium augmentation in treatment-resistant-depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharm 1999; 19: 427-434. 
54. Williams JW Jr, et al. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000; 132: 743-756. 
55. Porter AM, et al. Depressive illness in a general practice. A demographic study and a controlled trial of imipramine. BMJ 1970; 1: 773-778. 
56. Frolund F. Treatment of depression in general practice: a controlled trial of flupenthixol ('Fluanxol'). Curr Med Res Opin 1974; 2: 78-89. 
57. Blashki TG, et al. Controlled trial of amitriptyline in general practice. BMJ 1971; 1: 133-138. 
58. Schulberg HC, et al. Treating major depression in primary care practice. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1121-1127. 
59. Brown P, et al. The incidence and reporting of adverse drug reactions in the division of psychiatry. Pharm World Sci 2001; 23: 181-182. 
60. Barbui C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic and heterocyclic antidepressants: comparison of drug adherence. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4: CD002791.
61. Trindade E, et al. Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis. CMAJ 1998; 159: 1245-1252. 
62. Lotufo-Neto F, et al. Meta-analysis of the reversible inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the treatment of depression. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 226-247. 
63. Ellingrod VL, et al. Nefazodone: a new antidepressant. Am J Health-Syst Pharm 1995; 52: 2799-2812. 
64. Stahl S, et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression. Acta Psychiatr Scand (suppl.96, 1997 391): 22-30. 
65. Edwards JG, et al. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs 1999; 57: 507-533. 
66. Hugtenburg JG. Staken of vervangen is de beste oplossing. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Pharm Weekbl 2001; 136: 202-207. 
67. Akker VG van den, et al. Een veel voorkomend en soms ernstig probleem. Hyponatriëmie door antidepressiva. Pharm Weekbl 2001; 136: 456-460. 
68. Movig KL, et al. Een grotere kans op hyponatriëmie. SSRI’s anders dan andere antidepressiva. Pharm Weekbl 2001; 136: 461-463. 
69. Anoniem. SSRI’s and increased intraocular pressure. Austr Adv React Bull 2001; 20: 3. 
70. Ritch R, et al. Oral imipramine and acute angle closure glaucoma. Arch Ophthalmol 1994; 112: 67-68. 
71. Schlingemann RO, et al. Amaurosis fugax on standing and angle-closure glaucoma with clomipramine. Lancet 1996; 347: 465. 
72. Walraven C van, et al. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323: 655-658. 
73. Hippisley-Cox J, et al. Antidepressants as risk factor for ischaemic heart disease: case-control study in primary care. BMJ 2001; 323: 666-669. 
74. Dukes MN, et al. (ed.) Meyler's side effects of drugs. Elsevier: Amsterdam, 2000. 
75. Preskorn SH. Clinically relevant pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 1997; 32 (suppl.1): 1-21. 
76. Touw DJ, et al. Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? Deel I, de iso-enzymen. Acta Neuropsychiatrica 1998; 10: 34-42. 
77. Touw DJ, et al. Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? Deel II, interacties. Acta Neuropsychiatrica 1998; 10: 58-62. 
78. Verhoeven WM, et al. Het serotoninesyndroom; een miskende complicatie van antidepressiva. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 2073-2075. 
79. Drug interactions with selective serotonin reuptake inhibitors. Prescrire Intern 2001; 10: 25-31. 
80. Abajo FJ de, et al. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999; 319: 1106-1109. 
81. Ostrom M, et al. Fatal overdose with citalopram. Lancet 1996; 348: 339-340. 
82. Brion F, et al. Fatal overdose with citalopram?Lancet 1996; 348: 1380. 
83. Isacsson G, et al. The utilization of antidepressants - a key issue in the prevention of suicide: an analysis of 5281 suicides in Sweden during the period 1992-1994. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: 94-100. 
84. Marzuk PM, et al. Use of prescription psychotropic drugs among suicide victims in New York City. Am J Psychiatry 1995; 152: 1520-1522. 
85. Isacsson G, et al. Antidepressants, depression and suicide: an analysis of the San Diego study. J Affect Disord 1994; 32: 277-286. 
86. Bosch TM, et al. Antidepressants self-poisoning and ICU admissions in a university hospital in The Netherlands. Pharm World Sci 2000; 22: 92-95. 
87. Edwards JG. Long term pharmacotherapy of depression. Can reduce relapses and recurrences in major depression. BMJ 1998; 316: 1180-1181. 
88. Isometsa ET, et al. Suicide in major depression. Am J Med 1994; 151: 530-536. 
89. Paykel ES. Continuation and maintenace therapy in depression. Br Med Bull 2001; 57: 145-159. 
90. Coupland NJ, et al. Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 356-362. 
91. Schatzberg AF. Antidepressant discontinuation syndrome: an update on serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 7): 3-4. 
92. Lejoyeux M, et al. Antidepressant discontinuation: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 7): 11-15. 
93. Barbui C, et al. Amitriptyline vs. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2001; 178: 129-144. 

Zoekactie
De meta-analysen en systematische literatuuroverzichten die in dit artikel worden gebruikt in de paragraaf Werkzaamheid, werden gevonden na een zoekactie in Medline, Embase, PsychLitt en de Cochrane Library met de trefwoorden: 'depression', 'drug therapy', 'meta-analysis' en 'review'.

Auteurs

  • prof. dr W.M.A. Verhoeven, drs D. Bijl