In het kort Artikel

Antibioticumresistentie door maagzuurremmers?


Maagzuurremmers zoals protonpompremmers (PPI’s), histamine 2(H2)-antagonisten of antacida zijn effectief in het verminderen van gastro-oesofageale en -duodenale klachten en het voorkomen van ulcera door NSAID’s. Er is echter veel wetenschappelijke literatuur waaruit blijkt dat langdurig gebruik van maagzuurremmers niet zonder risico’s is. PPI’s zijn bijvoorbeeld geassocieerd met darminfecties en diarree door Clostridioides difficile,  deficiënties van vitamine B12 en magnesium, en interstitiële nefritis. Bovendien mislukken pogingen tot stoppen vaak vanwege een reboundeffect. Een recent gepubliceerde meta-analyse voegt hier een mogelijk risico aan toe: darmkolonisatie met antibioticumresistente bacteriën. Gezien de toenemende wereldwijde resistentieproblematiek onderstreept deze bevinding het belang van weloverwogen starten en stoppen van behandelingen met maagzuurremmers.

  • In een meta-analyse van observationeel onderzoek werd het gebruik van maagzuurremmers, en met name de protonpompremmers, geassocieerd met een verhoogd risico op darmkolonisatie met bijzonder resistente micro-organismen (BRMO’s). 
  • Resistente bacteriën in de darm verhogen het risico op infecties met deze bacteriën op andere plekken in het lichaam, en maakt de patiënt een besmettingsbron voor anderen.
  • Een verhoogd risico op besmetting van anderen vergroot ook het risico op verspreiding van antibioticumresistentie in de populatie.
  • Aandacht voor mogelijkheden om het gebruik van maagzuurremmers af te bouwen kan onnodig langdurig gebruik terugdringen.

Maagzuurremmers zoals protonpompremmers (PPI’s), histamine2(H2)-antagonisten of antacida zijn effectief in de behandeling van peptische klachten en ulcera1, alsmede ter voorkoming van ulcera ten gevolge van ‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (NSAID’s).2,3,4

Er kleven echter ook risico’s aan met name langdurig gebruik van maagzuurremmers. Een recente meta-analyse laat zien dat gebruikers van maagzuurremmers mogelijk een verhoogd risico lopen op darmkolonisatie met bijzonder resistente micro-organismen (BRMO’s).5 Er waren al aanwijzingen voor de mogelijk negatieve invloed van maagzuurremmers op de maagdarmflora.6,7,8,9

Ge-Bu heeft meerdere keren over andere risico’s van maagzuurremmers gepubliceerd (met name van de PPI’s), onder andere over rebound van dyspeptische klachten bij pogingen tot stoppen10, interacties met andere geneesmiddelen11 en bijwerkingen na langdurig gebruik.12,13,14 Bekende potentiële bijwerkingen zijn deficiënties van ijzer, vitamine B12 en magnesium15,16,17,18,19, tubulo-interstitiële nefritis20, fracturen21,22, latere allergische reacties bij kinderen < 1 jaar23 en infectie met darmbacteriën waaronder Clostridioides difficile.24,25,26,27,28,29


In Nederland gebruiken veel mensen maagzuurremmers. In 2019 telden de PPI’s omeprazol en pantoprazol respectievelijk 1,35 en 1,19 miljoen gebruikers.30 In deze cijfers zijn de varianten die zonder recept verkrijgbaar zijn niet meegerekend. Hiermee staan omeprazol en pantoprazol op respectievelijk de eerste en derde plaats van geneesmiddelen met de meeste gebruikers in Nederland. Naast de PPI’s zijn er nog diverse andere soorten maagzuurremmers zoals de H2-antagonisten (zie verder de Achtergrondinformatie). 

Multiresistente bacteriën door maagzuurremmers?

De meta-analyse uit 2020 onderzocht of gebruik van maagzuurremmers geassocieerd is met een verhoogd risico op kolonisatie met BRMO’s.5 Het betreft een meta-analyse van observationele studies die in totaal 22.305 patiënten omvat in zowel de intra- als de extramurale situatie. De auteurs vinden een statistisch significante verhoging van het risico op kolonisatie met BRMO’s, op basis waarvan ze oproepen tot een verstandiger en waar mogelijk restrictiever gebruik van maagzuurremmers.5

Onderzochte maagzuurremmers

In Nederland zijn er veel soorten maagzuurremmers op de markt. Een aantal maagzuurremmers is beschikbaar als zelfzorgmedicatie, andere zijn uitsluitend op doktersrecept verkrijgbaar. De systematische review heeft gezocht op ‘acid suppressants’, in dit artikel vrij vertaald als maagzuurremmers.5 De meeste studies die werden geïncludeerd onderzochten PPI’s en H2-antagonisten. Vier studies onderzochten PPI’s, H2-antagonisten en antacida. Eén studie onderzocht uitsluitend antacida. Omdat de PPI’s wereldwijd de meest voorgeschreven en gebruikte maagzuurremmers zijn, hebben de onderzoekers de associatie ook specifiek voor PPI’s berekend.5 Een opsomming van de verschillende categorieën maagzuurremmers en de geregistreerde indicaties wordt gegeven in de Achtergrondinformatie.

Resultaten

De gepoolde associatie tussen het gebruik van maagzuurremmers en darmkolonisatie met BMRO’s, uitgedrukt als de odds ratio (OR), was 1,74 met een 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van 1,40 tot 2,16. Gebruikers van maagzuurremmers hebben dus een 74% verhoogde kans op kolonisatie met BRMO’s ten opzichte van mensen die geen maagzuurremmers gebruiken.5

Per soort maagzuurremmer

Voor gebruikers van PPI’s was de kans op darmkolonisatie met BRMO’s 81% hoger ten opzichte van mensen die geen of een andere maagzuurremmer gebruikten (95% BI 1,52 tot 2,16).5 Gepoolde data van studies die uitsluitend gebruikers van H2-antagonisten hebben geïncludeerd, lieten geen significant verhoogd risico zien voor de H2-antagonisten (OR 1,33 [95%BI 0,86 tot 2,08]). De auteurs merken hierbij op dat er te weinig studies waren die specifiek de H2-antagonisten hebben geanalyseerd om over deze subgroep een conclusie te kunnen trekken.5

Onderzochte BRMO’s

Tabel 1 bevat een overzicht van BRMO’s die in de meta-analyse zijn meegenomen.5 Omdat infectie met Clostridioides difficile reeds een bekend risico van maagzuurremmers is, werden studies uitgesloten die alleen deze bacterie onderzochten.

Tabel 1. In de meta-analyse geïncludeerde BRMO's5

BRMO

Plasmid-mediated AmpC-β-lactamase-producing of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales (ESBL-E)

Carbapenemase-producing Enterobacterales (CPE)

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA)

Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE)

Carbapenem-resistant Pseudomonas species (bv. Pseudomonas aeruginosa)

‌Carbapenem-resistant Acinetobacter species (bv. Acinetobacter baumannii)

Mechanismen

De onderzoekers van de meta-analyse vermelden drie mechanismen die een causaal verband zouden kunnen verklaren.5 Het eerste mechanisme is dat maagzuurremmers de secretie van maagzuur remmen, waarvan is aangetoond dat het de overleving van bacteriën bevordert.31 Daarnaast is aangetoond dat maagzuurremmers zorgen voor een gewijzigde compositie c.q. een afname in diversiteit van de microflora in de darmen.32,33,34 Een derde mechanisme blijkt uit een recente studie naar ‘extended-spectrum beta-lactamases’ (ESBL) Escherichia coli. Deze studie toonde aan dat deze bacteriën verschillende maagzuurresistente eiwitten bevatten.35 De auteurs van de meta-analyse beredeneren dat BRMO’s dus makkelijker de maagzuurbarrière zouden kunnen passeren dan niet-resistente bacteriën. Als deze barrière reeds is verzwakt door gebruik van maagzuurremmers, zouden BRMO’s extra van dit voordeel kunnen profiteren.5

Beperkingen

De beperkingen van observationeel onderzoek zijn vanzelfsprekend ook van toepassing op meta-analysen van observationele studies. De tekortkomingen en beperkingen die voor deze studie specifiek van toepassing zijn en de algemeen geldende beperkingen van observationeel onderzoek worden hieronder beschreven.

Number needed to harm ontbreekt en heterogeniteit

De auteurs van de meta-analyse presenteerden geen absolute risicotoename of number needed to harm.5 Dit was tenminste mogelijk geweest voor de geïncludeerde cohortstudies. Waarom ze dit niet hebben gedaan wordt niet vermeld. Mogelijk speelt de grote heterogeniteit van de geïncludeerde studies wat betreft onderzoekspopulatie en studieopzet hierin een rol. Het ontbreken van een schatting van het absolute risico en de heterogeniteit vormen een tekortkoming die de interpretatie van klinische relevantie bemoeilijkt.

Dosering en gebruiksduur niet onderzocht

De dosering en duur van het gebruik van maagzuurremmers werden niet gepoold onderzocht.5 Dosering werd niet gerapporteerd, en gebruiksduur in slechts twee van de geïncludeerde studies. In deze studies was een toenemende gebruiksduur van maagzuurremmers geassocieerd met het risico op darmkolonisatie met Vancomycine-resistente Enterococcus.36,37 Het ontbreken van gegevens over de associatie tussen dosering en het risico op darmkolonisatie is een tekortkoming. Dosisverlaging is namelijk een veelgebruikte manier om het risico op bijwerkingen te verlagen. In dit geval blijft onbekend in hoeverre dit geldt voor maagzuurremmers en het risico op darmkolonisatie met BRMO’s.

Gebruik van surrogaateindpunt

Darmkolonisatie met BRMO’s is een surrogaateindpunt. Het zou sterker zijn geweest als de onderzoekers data konden presenteren over het klinisch relevante eindpunt, namelijk infecties met antibioticumresistente bacteriën. In de Achtergrondinformatie bij dit artikel wordt de bruikbaarheid van darmkolonisatie met BRMO’s als surrogaateindpunt verder besproken.

Causaal verband niet aangetoond

Het besproken onderzoek betreft een meta-analyse van observationele studies. Deze studies zijn beperkt in het kunnen aantonen van een causaal verband, onder andere door ‘confounding by indication’ en verstorende variabelen.38 Gebruikers van maagzuurremmers zijn gemiddeld waarschijnlijk minder gezond vergeleken met mensen die geen maagzuurremmers gebruiken. Dit verschil in gezondheid (of ziekte-ernst) is er waarschijnlijk ook tussen gebruikers van H2-antagonisten en PPI’s. Ondanks dat er een groot aantal correcties en sensitiviteitsanalyses werd uitgevoerd, erkennen de onderzoekers van de meta-analyse dat deze confounding niet kon worden uitgesloten.5


Een probleem is dat de bijwerkingen van maagzuurremmers op lange termijn nooit zijn bevestigd door middel van gerandomiseerd onderzoek. Door deze patstelling kan alleen worden gekeken naar observationeel onderzoek, waardoor een causaal verband niet overtuigend kan worden aangetoond.38 Randomisatie zal vanwege ethische bezwaren waarschijnlijk niet mogelijk zijn. Onderzoek is namelijk alleen mogelijk bij patiënten met indicatie voor een maagzuurremmer of bij gezonde proefpersonen. Ofwel patiënten die langdurig een maagzuurremmer nodig hebben wordt een bewezen effectieve behandeling onthouden bij randomisatie naar placebo, ofwel gezonde proefpersonen krijgen langdurig een maagzuurremmer, waarbij er aanwijzingen bestaan dat de maagzuurremmers deze gezonde proefpersonen kunnen schaden. Beide scenario’s zijn moeilijk te rijmen met wet- en regelgeving waarin medisch-ethische kaders voor klinisch onderzoek met mensen zijn vastgelegd.39
 

In vergelijking met andere landen komen antibioticumresistente bacteriën in Nederland weinig voor. Er zijn echter wel specifieke soorten resistente bacteriën die ook in Nederland een bedreiging vormen. De Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) publiceert samen met het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM periodiek over de ontwikkelingen en specifieke bedreigingen omtrent antibioticumresistentie (www.swab.nl). In de meest recente publicatie worden carbapenem-resistente Enterobacterales (CRE) specifiek aangemerkt als een voor Nederland relevant probleem.40 Gepubliceerde casuïstiek laat zien dat CRE onverwachts in de Nederlandse populatie kan opduiken.41 CRE is één van de onderzochte subspecies in de hierboven besproken meta-analyse (tabel 1). Uit de resultaten blijkt dat darmkolonisatie met CRE statistisch significant is geassocieerd met het gebruik van maagzuurremmers (OR 2,04 [95%BI 1,34 tot 3,10]).

Aan de ene kant is er dus de onzekerheid rondom causaliteit, aan de andere kant speelt de onwenselijkheid van verspreiding van antibioticumresistentie indien er sprake zou zijn van een causaal verband. Ook een klein schadelijk effect bij deze middelen kan op populatieniveau een aanzienlijke impact hebben gezien de grote omvang van het gebruik. Ongeacht het causaliteitsvraagstuk wijzen de auteurs op het probleem van onnodig en/of langdurig gebruik van PPI’s.42,43,44,45,46 Een begeleidend commentaarartikel geeft een aantal praktische suggesties toegespitst op de PPI’s.47 Ook het NHG formuleert praktische adviezen aangaande het voorschrijven van maagzuurremmers in het algemeen en in het bijzonder van de PPI’s.48 

Niet voorschrijven bij voorbijgaand ongemak

Terughoudendheid met het voorschrijven van een PPI bij dyspepsie of buikklachten zonder duidelijke oorzaak is wenselijk, omdat bij deze indicaties de baten-risicobalans voor een PPI waarschijnlijk negatief is. Helaas ontbreekt gerandomiseerd onderzoek naar een afbouwmethode waarbij rebound dyspepsieklachten worden voorkomen. 

Gastro-oesofageale reflux

Een indicatie voor langduriger gebruik is de behandeling van symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte. Hier zou conform de richtlijn van het NHG de laagst mogelijke dosering nodig voor onderdrukking van de klachten moeten worden voorgeschreven. Bij ‘voldoende effect’ adviseert het NHG om de PPI in 3 weken geheel af te bouwen. In het commentaarartikel wordt dit geconcretiseerd: stoppen na een initiële behandeling van 4-8 weken.48

Preventie bij antitrombotische therapie

Chronisch gebruik van een PPI is veelal geïndiceerd vanwege gebruik van andere medicatie zoals antitrombotische therapie. Bijvoorbeeld bij gebruik van acetylsalicylzuur in een dosering van 80-100 mg per dag, P2Y12-inhibitors clopidogrel en ticagrelor, anticoagulantia of een combinatie hiervan. De PPI wordt dan voorgeschreven ter preventie van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met één of meerdere risicofactoren zoals een leeftijd van 70 jaar of ouder. 

Ook bij deze patiëntengroep kan een periodieke beoordeling van de baten-risicobalans van de PPI zinvol zijn. Antitrombotische therapie kan bijvoorbeeld worden afgebouwd of gewijzigd, of de prioritering van behandeldoelen van de patiënt kan worden bijgesteld. De ‘polyfarmaciecascade’ die op de oude situatie was gebaseerd en waar de PPI een onderdeel van uitmaakte, kan daarmee worden teruggedraaid. Of er kan sprake zijn van een ‘trigger-event’ zoals darmkolonisatie met BRMO’s, vitamine B12-deficiëntie, hypomagnesiëmie of plotseling nierfalen waardoor de baten-risicobalans van de PPI negatief wordt. 


Verschillende maagzuurremmers

In Nederland zijn verschillende groepen maagzuurremmers op de markt. Tabel 1 bevat een overzicht van de meest gebruikte soorten, inclusief voorbeelden en de geregistreerde indicaties. Met uitzondering van de mucosaprotectiva zijn vertegenwoordigers van de soorten maagzuurremmers (eventueel in lagere dosering) zonder recept verkrijgbaar bij de drogist.

Tabel 2. Soorten maagzuurremmers verkrijgbaar in Nederland 49

Soort

Voorbeelden

Geregistreerde indicaties

Meegenomen in de meta-analyse?

Protonpompremmer

omeprazol,
pantoprazol

o.a. gastro-oesofageale reflux, Barrett-oesofagus, ulcus duodeni, ulcus ventriculi, bij de eradicatie van Helicobacter pylori, ter profylaxe en behandeling van ulcera ten gevolge van NSAID-gebruik

ja

H2-antagonist

ranitidine,
cimetidine

o.a. gastro-oesofageale reflux, reflux-oesofagitis, ulcus duodeni, ulcus ventriculi en bij de behandeling van ulcera ten gevolge van NSAID-gebruik

ja

Mucosa-protectiva*

sucralfaat

o.a. reflux-oesofagitis, behandeling en recidiefprofylaxe van ulcus duodeni en ulcus ventriculi, profylaxe van stressulcera in het proximale deel van de tractus digestivus

nee

Antacida*

algeldraat/magnesiumhydroxide

dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, reflux-oesofagitis en gastritis

ja

Overige middelen*

alginezuur

gastro-oesofageale reflux (in combinatiepreparaten met antacida)

nee

* Remmen niet de secretie van maagzuur maar beschermen tegen de inwerking van maagzuur op het maagepitheel.

Darmkolonisatie met BRMO’s

Surrogaateindpunt
Darmkolonisatie met BRMO’s leidt voor de patiënt niet 1 op 1 tot ziekte of verlies van kwaliteit van leven en is daarmee een surrogaateindpunt voor het klinische eindpunt van infectie met resistente bacteriën elders in het lichaam. In de besproken meta-analyse zijn geen studies geïncludeerd waarin is onderzocht in hoeverre gebruik van maagzuurremmers ook is geassocieerd met daadwerkelijk opgetreden infecties met resistente bacteriën.
 
Darmkolonisatie klinisch relevant?
Een screeningstudie vond dat 21 van de 406 (5,2%) van de patiënten met Klebsiella pneumoniae-darmkolonisatie een infectie ontwikkelde, vergeleken met 18 van de 1.359 (1,3%) van de niet-gekoloniseerde patiënten (gecorrigeerde OR 4,04 [95% BI 2,1 tot 7,7]).50 De veronderstelde risico’s van darmkolonisatie met BRMO’s hebben betrekking op tenminste drie niveaus: de individuele patiënt, zijn directe omgeving en de populatie in het algemeen.51,52,53 Binnen en buiten het ziekenhuis kunnen BRMO’s vanuit de darm via handen, huid en omgeving worden overgedragen naar hulpmiddelen en wonden van zowel de gastheer als andere patiënten. Antibioticumresistente bacteriën worden zo verder verspreid. 
 
Studiedetails meta-analyse5
 
Soort onderzoek: systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse van observationeel onderzoek 
Interventie: behandeling met maagzuurremmer
Primaire uitkomstmaat: kolonisatie door vooraf gespecificeerde BRMO’s (tabel 1) 
Insluitingscriteria: klinische en observationele studies die de associatie onderzochten tussen maagzuurremming en kolonisatie met één of meerdere van de gespecificeerde BRMO’s
Belangrijke uitsluitingscriteria: studies die uitsluitend infectie met Clostridioides difficile als uitkomstmaat onderzochten 
Aantal geanalyseerde artikelen: van de 4.024 gescreende studies werden er 26 uiteindelijk ingesloten (10 case-controlestudies, 9 cohortstudies en 7 cross-sectionele studies). Voor de primaire analyse zijn 12 studies gebruikt (3 case-controlestudies, 2 cohortstudies en 7 cross-sectionele studies)  
Aantal patiënten: 29.382
Financiering: ZonMW 
Belangenverstrengeling: door geen van de auteurs gemeld 

  1. Scally B, Emberson JR, Spata E, et al. Effects of gastroprotectant drugs for the prevention and treatment of peptic ulcer disease and its complications: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(4):231-241. doi:10.1016/S2468-1253(18)30037-2
  2. Lanas A, Scheiman J. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal damage: epidemiology, prevention and treatment. Curr Med Res Opin. 2007;23(1):163-173. doi:10.1185/030079907X162656
  3. de Groot NL, Hagenaars MP, Smeets HM, Steyerberg EW, Siersema PD, van Oijen MG. Primary non-variceal upper gastrointestinal bleeding in NSAID and low-dose aspirin users: development and validation of risk scores for either medication in two large Dutch cohorts. J Gastroenterol. 2014;49(2):245-253. doi:10.1007/s00535-013-0817-y
  4. Hedberg J, Sundström J, Thuresson M, Aarskog P, Oldgren J, Bodegard J. Low-dose acetylsalicylic acid and gastrointestinal ulcers or bleeding--a cohort study of the effects of proton pump inhibitor use patterns. J Intern Med. 2013;274(4):371-380. doi:10.1111/joim.12103
  5. Willems RPJ, van Dijk K, Ket JCF, Vandenbroucke-Grauls CMJE. Evaluation of the Association Between Gastric Acid Suppression and Risk of Intestinal Colonization With Multidrug-Resistant Microorganisms: A Systematic Review and Meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Feb 24]. JAMA Intern Med. 2020;180(4):561-571. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0009
  6. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol. 2007;102(9):2047-2057. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01275.x
  7. Wei L, Ratnayake L, Phillips G, et al. Acid-suppression medications and bacterial gastroenteritis: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(6):1298-1308. doi:10.1111/bcp.13205
  8. Hafiz RA, Wong C, Paynter S, David M, Peeters G. The Risk of Community-Acquired Enteric Infection in Proton Pump Inhibitor Therapy: Systematic Review and Meta-analysis. Ann Pharmacother. 2018;52(7):613-622. doi:10.1177/1060028018760569
  9. Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11-12):1269-1281. doi:10.1111/j.1365-2036.2011.04874.x
  10. Kerst AJ. Langdurig gebruik van maagzuurremmers. Hoe kan de huisarts hiermee omgaan? Gebu. 2001;35(9):105-106.
  11. Van Wetten NI. www.losecosan.nl. Gebu. 2013;47(10):112.
  12. Bijl D. Protonpompremmers en het risico van heupfactuur Gebu. 2007;41(6): 68.
  13. Van der Linden MW. Behandeling van gastro-oesofageale reflux en dyspepsie met H2-receptorblokkerende geneesmiddelen en protonpompremmers. Gebu. 2009;43(4);37-43.
  14. Kerst AJ. Protonpompremmers zijn geen 'beschermers', het zijn geneesmiddelen. Gebu. 2016;5(11):126-127.
  15. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013;310(22):2435-2442. doi:10.1001/jama.2013.280490
  16. Tran-Duy A, Connell NJ, Vanmolkot FH, et al. Use of proton pump inhibitors and risk of iron deficiency: a population-based case-control study. J Intern Med. 2019;285(2):205-214. doi:10.1111/joim.12826
  17. Heidelbaugh JJ. Proton pump inhibitors and risk of vitamin and mineral deficiency: evidence and clinical implications. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(3):125-133. doi:10.1177/2042098613482484
  18. Jung SB, Nagaraja V, Kapur A, Eslick GD. Association between vitamin B12 deficiency and long-term use of acid-lowering agents: a systematic review and meta-analysis. Intern Med J. 2015;45(4):409-416. doi:10.1111/imj.12697
  19. Van den Berg S, Scheer ML, Homan ND. Ernstige hypomagnesiëmie door protonpompremmers. Ned Tijdschr Geneeskd. 2018;162:D2702.
  20. De Waal YR, Ixkes MC, Steenbergen E, et al. Medicamenteuze tubulo-interstitiële nefritis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3665
  21. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative. Arch Intern Med. 2010;170(9):765-771. doi:10.1001/archinternmed.2010.94
  22. Zhou B, Huang Y, Li H, Sun W, Liu J. Proton-pump inhibitors and risk of fractures: an update meta-analysis. Osteoporos Int. 2016;27(1):339-347. doi:10.1007/s00198-015-3365-x
  23. De Vries TW, Janssens HJ. 2018. Protonpompremmers bij zuigelingen. Gebu. 2018;52(7-8):62-63.
  24. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ. 2004;171(1):33-38. doi:10.1503/cmaj.1040876
  25. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA. 2005;294(23):2989-2995. doi:10.1001/jama.294.23.2989
  26. Aseeri M, Schroeder T, Kramer J, Zackula R. Gastric acid suppression by proton pump inhibitors as a risk factor for clostridium difficile-associated diarrhea in hospitalized patients. Am J Gastroenterol. 2008;103(9):2308-2313. doi:10.1111/j.1572-0241.2008.01975.x
  27. Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010;170(9):784-790. doi:10.1001/archinternmed.2010.89
  28. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection [published correction appears in Arch Intern Med. 2010 Jul 12;170(13):1100]. Arch Intern Med. 2010;170(9):772-778. doi:10.1001/archinternmed.2010.73 
  29. Hassing RJ, Verbon A, de Visser H, Hofman A, Stricker BH. Proton pump inhibitors and gastroenteritis. Eur J Epidemiol. 2016;31(10):1057-1063. doi:10.1007/s10654-016-0136-8
  30. Stichting Farmaceutische Kengetallen. Maagbeschermer omeprazol meeste gebruikers in 2019. Pharm Weekbl. 2020;155(5):8.
  31. Giannella RA, Broitman SA, Zamcheck N. Gastric acid barrier to ingested microorganisms in man: studies in vivo and in vitro. Gut. 1972;13(4):251-256. doi:10.1136/gut.13.4.251
  32. Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A, et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016;65(5):740-748. doi:10.1136/gutjnl-2015-310376
  33. Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut. 2016;65(5):749-756. doi:10.1136/gutjnl-2015-310861
  34. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018;555(7698):623-628. doi:10.1038/nature25979
  35. Buffie CG, Pamer EG. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat Rev Immunol. 2013;13(11):790-801. doi:10.1038/nri3535
  36. Chanderraj R, Millar JA, Patel TS, et al. Vancomycin-Resistant Enterococcus Acquisition in a Tertiary Care Hospital: Testing the Roles of Antibiotic Use, Proton Pump Inhibitor Use, and Colonization Pressure. Open Forum Infect Dis. 2019;6(4):ofz139. Published 2019 Mar 15. doi:10.1093/ofid/ofz139
  37. Falk PS, Winnike J, Woodmansee C, Desai M, Mayhall CG. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a burn unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(9):575-582. doi:10.1086/501806
  38. Dekkers OM. Bewijskracht: gerandomiseerd of observationeel onderzoek? Gebu. 2020;54(1):1-8.
  39. Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. 1 Januari 2020. Via: https://wetten.overheid.nl. Geraadpleegd op 27 april 2020
  40. De Greeff SC, Schoffelen AF, Verduin SM. NethMap 2020 - Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands in 2019. SWAB, the Dutch Foundation of the Working Party on Antibiotic Policy & the Centre for Infectious disease control (CIb) of the RIVM. Juni 2020.
  41. Leenstra T, Carbapenemase-producerende enterobacteriën in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161(47):D1585
  42. Katz  MH. Failing the Acid Test - Benefits of Proton Pump Inhibitors May Not Justify the Risks for Many Users. Arch Intern Med. 2010;170(9):747-748. doi:10.1001/archinternmed.2010.64
  43. Wang Y, Ye Z, Ge L, et al. Efficacy and safety of gastrointestinal bleeding prophylaxis in critically ill patients: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020;368:l6744. Published 2020 Jan 6. doi:10.1136/bmj.l6744
  44. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overutilization of proton pump inhibitors: a review of cost-effectiveness and risk [corrected] [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2009 Apr;104(4):1072] [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(2 Suppl):S39]. Am J Gastroenterol. 2009;104 Suppl 2:S27-S32. doi:10.1038/ajg.2009.49
  45. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Magnitude and economic effect of overuse of antisecretory therapy in the ambulatory care setting. Am J Manag Care. 2010;16(9):e228-e234.
  46. Lanas A. We Are Using Too Many PPIs, and We Need to Stop: A European Perspective. Am J Gastroenterol. 2016;111(8):1085-1086. doi:10.1038/ajg.2016.166
  47. Lee TC, McDonald EG. Deprescribing Proton Pump Inhibitors: Overcoming Resistance [published online ahead of print, 2020 Feb 24]. JAMA Intern Med. 2020;10.1001/jamainternmed.2020.0040. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0040
  48. Numans ME, De Wit NJ, Dirven JA, et al. NHG-Standaard Maagklachten 2013. Via: https://richtlijnen.nhg.org. Geraadpleegd op 15 juli 2020.
  49. Informatorium Medicamentorum. Hoofdstuk ‘Middelen bij peptische aandoeningen’. Via: KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 27 april 2020.
  50. Martin RM, Cao J, Brisse S, et al. Molecular Epidemiology of Colonizing and Infecting Isolates of Klebsiella pneumoniae. mSphere. 2016;1(5):e00261-16. Published 2016 Oct 19. doi:10.1128/mSphere.00261-16
  51. Carlet J. The gut is the epicentre of antibiotic resistance. Antimicrob Resist Infect Control. 2012;1(1):39. Published 2012 Nov 27. doi:10.1186/2047-2994-1-39
  52. Donskey CJ. The role of the intestinal tract as a reservoir and source for transmission of nosocomial pathogens. Clin Infect Dis. 2004;39(2):219-226. doi:10.1086/422002
  53. Tosh PK, McDonald LC. Infection control in the multidrug-resistant era: tending the human microbiome. Clin Infect Dis. 2012;54(5):707-713. doi:10.1093/cid/cir899

Auteurs

  • dr Sander van den Bogert, apotheker Apotheek Boekel, Boekel