Antibioticumresistentie door maagzuurremmers?

Maagzuurremmers zoals protonpompremmers (PPI’s), histamine2(H₂)-antagonisten of antacida zijn effectief in de behandeling van peptische klachten en ulcera¹, alsmede ter voorkoming van ulcera ten gevolge van ‘non-steroidal anti-inflammatory drugs’ (NSAID’s).^2,3,4

Er kleven echter ook risico’s aan met name langdurig gebruik van maagzuurremmers. Een recente meta-analyse laat zien dat gebruikers van maagzuurremmers mogelijk een verhoogd risico lopen op darmkolonisatie met bijzonder resistente micro-organismen (BRMO’s).⁵ Er waren al aanwijzingen voor de mogelijk negatieve invloed van maagzuurremmers op de maagdarmflora.^6,7,8,9

Ge-Bu heeft meerdere keren over andere risico’s van maagzuurremmers gepubliceerd (met name van de PPI’s), onder andere over rebound van dyspeptische klachten bij pogingen tot stoppen¹⁰, interacties met andere geneesmiddelen¹¹ en bijwerkingen na langdurig gebruik.^12,13,14 Bekende potentiële bijwerkingen zijn deficiënties van ijzer, vitamine B₁₂ en magnesium^{15,16,17,18,19}, tubulo-interstitiële nefritis²⁰, fracturen^21,22, latere allergische reacties bij kinderen < 1 jaar²³ en infectie met darmbacteriën waaronder Clostridioides difficile.^{24,25,26,27,28,29}

In Nederland gebruiken veel mensen maagzuurremmers. In 2019 telden de PPI’s omeprazol en pantoprazol respectievelijk 1,35 en 1,19 miljoen gebruikers.³⁰ In deze cijfers zijn de varianten die zonder recept verkrijgbaar zijn niet meegerekend. Hiermee staan omeprazol en pantoprazol op respectievelijk de eerste en derde plaats van geneesmiddelen met de meeste gebruikers in Nederland. Naast de PPI’s zijn er nog diverse andere soorten maagzuurremmers zoals de H₂-antagonisten (zie verder de Achtergrondinformatie). 

Multiresistente bacteriën door maagzuurremmers?

De meta-analyse uit 2020 onderzocht of gebruik van maagzuurremmers geassocieerd is met een verhoogd risico op kolonisatie met BRMO’s.⁵ Het betreft een meta-analyse van observationele studies die in totaal 22.305 patiënten omvat in zowel de intra- als de extramurale situatie. De auteurs vinden een statistisch significante verhoging van het risico op kolonisatie met BRMO’s, op basis waarvan ze oproepen tot een verstandiger en waar mogelijk restrictiever gebruik van maagzuurremmers.⁵

Onderzochte maagzuurremmers

In Nederland zijn er veel soorten maagzuurremmers op de markt. Een aantal maagzuurremmers is beschikbaar als zelfzorgmedicatie, andere zijn uitsluitend op doktersrecept verkrijgbaar. De systematische review heeft gezocht op ‘acid suppressants’, in dit artikel vrij vertaald als maagzuurremmers.⁵ De meeste studies die werden geïncludeerd onderzochten PPI’s en H₂-antagonisten. Vier studies onderzochten PPI’s, H₂-antagonisten en antacida. Eén studie onderzocht uitsluitend antacida. Omdat de PPI’s wereldwijd de meest voorgeschreven en gebruikte maagzuurremmers zijn, hebben de onderzoekers de associatie ook specifiek voor PPI’s berekend.⁵ Een opsomming van de verschillende categorieën maagzuurremmers en de geregistreerde indicaties wordt gegeven in de Achtergrondinformatie.

Resultaten

De gepoolde associatie tussen het gebruik van maagzuurremmers en darmkolonisatie met BMRO’s, uitgedrukt als de odds ratio (OR), was 1,74 met een 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van 1,40 tot 2,16. Gebruikers van maagzuurremmers hebben dus een 74% verhoogde kans op kolonisatie met BRMO’s ten opzichte van mensen die geen maagzuurremmers gebruiken.⁵

Per soort maagzuurremmer

Voor gebruikers van PPI’s was de kans op darmkolonisatie met BRMO’s 81% hoger ten opzichte van mensen die geen of een andere maagzuurremmer gebruikten (95% BI 1,52 tot 2,16).⁵ Gepoolde data van studies die uitsluitend gebruikers van H₂-antagonisten hebben geïncludeerd, lieten geen significant verhoogd risico zien voor de H₂-antagonisten (OR 1,33 [95%BI 0,86 tot 2,08]). De auteurs merken hierbij op dat er te weinig studies waren die specifiek de H₂-antagonisten hebben geanalyseerd om over deze subgroep een conclusie te kunnen trekken.⁵

Onderzochte BRMO’s

Tabel 1 bevat een overzicht van BRMO’s die in de meta-analyse zijn meegenomen.⁵ Omdat infectie met Clostridioides difficile reeds een bekend risico van maagzuurremmers is, werden studies uitgesloten die alleen deze bacterie onderzochten.

Tabel 1. In de meta-analyse geïncludeerde BRMO's⁵

BRMO
Plasmid-mediated AmpC-β-lactamase-producing of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacterales (ESBL-E)
Carbapenemase-producing Enterobacterales (CPE)
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA)
Vancomycin-resistant Enterococcus (VRE)
Carbapenem-resistant Pseudomonas species (bv. Pseudomonas aeruginosa)
‌Carbapenem-resistant Acinetobacter species (bv. Acinetobacter baumannii)

Mechanismen

De onderzoekers van de meta-analyse vermelden drie mechanismen die een causaal verband zouden kunnen verklaren.⁵ Het eerste mechanisme is dat maagzuurremmers de secretie van maagzuur remmen, waarvan is aangetoond dat het de overleving van bacteriën bevordert.³¹ Daarnaast is aangetoond dat maagzuurremmers zorgen voor een gewijzigde compositie c.q. een afname in diversiteit van de microflora in de darmen.^32,33,34 Een derde mechanisme blijkt uit een recente studie naar ‘extended-spectrum beta-lactamases’ (ESBL) Escherichia coli. Deze studie toonde aan dat deze bacteriën verschillende maagzuurresistente eiwitten bevatten.³⁵ De auteurs van de meta-analyse beredeneren dat BRMO’s dus makkelijker de maagzuurbarrière zouden kunnen passeren dan niet-resistente bacteriën. Als deze barrière reeds is verzwakt door gebruik van maagzuurremmers, zouden BRMO’s extra van dit voordeel kunnen profiteren.⁵

Beperkingen

De beperkingen van observationeel onderzoek zijn vanzelfsprekend ook van toepassing op meta-analysen van observationele studies. De tekortkomingen en beperkingen die voor deze studie specifiek van toepassing zijn en de algemeen geldende beperkingen van observationeel onderzoek worden hieronder beschreven.

Number needed to harm ontbreekt en heterogeniteit

De auteurs van de meta-analyse presenteerden geen absolute risicotoename of number needed to harm.⁵ Dit was tenminste mogelijk geweest voor de geïncludeerde cohortstudies. Waarom ze dit niet hebben gedaan wordt niet vermeld. Mogelijk speelt de grote heterogeniteit van de geïncludeerde studies wat betreft onderzoekspopulatie en studieopzet hierin een rol. Het ontbreken van een schatting van het absolute risico en de heterogeniteit vormen een tekortkoming die de interpretatie van klinische relevantie bemoeilijkt.

Dosering en gebruiksduur niet onderzocht

De dosering en duur van het gebruik van maagzuurremmers werden niet gepoold onderzocht.⁵ Dosering werd niet gerapporteerd, en gebruiksduur in slechts twee van de geïncludeerde studies. In deze studies was een toenemende gebruiksduur van maagzuurremmers geassocieerd met het risico op darmkolonisatie met Vancomycine-resistente Enterococcus.^36,37 Het ontbreken van gegevens over de associatie tussen dosering en het risico op darmkolonisatie is een tekortkoming. Dosisverlaging is namelijk een veelgebruikte manier om het risico op bijwerkingen te verlagen. In dit geval blijft onbekend in hoeverre dit geldt voor maagzuurremmers en het risico op darmkolonisatie met BRMO’s.

Gebruik van surrogaateindpunt

Darmkolonisatie met BRMO’s is een surrogaateindpunt. Het zou sterker zijn geweest als de onderzoekers data konden presenteren over het klinisch relevante eindpunt, namelijk infecties met antibioticumresistente bacteriën. In de Achtergrondinformatie bij dit artikel wordt de bruikbaarheid van darmkolonisatie met BRMO’s als surrogaateindpunt verder besproken.

Causaal verband niet aangetoond

Het besproken onderzoek betreft een meta-analyse van observationele studies. Deze studies zijn beperkt in het kunnen aantonen van een causaal verband, onder andere door ‘confounding by indication’ en verstorende variabelen.³⁸ Gebruikers van maagzuurremmers zijn gemiddeld waarschijnlijk minder gezond vergeleken met mensen die geen maagzuurremmers gebruiken. Dit verschil in gezondheid (of ziekte-ernst) is er waarschijnlijk ook tussen gebruikers van H₂-antagonisten en PPI’s. Ondanks dat er een groot aantal correcties en sensitiviteitsanalyses werd uitgevoerd, erkennen de onderzoekers van de meta-analyse dat deze confounding niet kon worden uitgesloten.⁵

Een probleem is dat de bijwerkingen van maagzuurremmers op lange termijn nooit zijn bevestigd door middel van gerandomiseerd onderzoek. Door deze patstelling kan alleen worden gekeken naar observationeel onderzoek, waardoor een causaal verband niet overtuigend kan worden aangetoond.³⁸ Randomisatie zal vanwege ethische bezwaren waarschijnlijk niet mogelijk zijn. Onderzoek is namelijk alleen mogelijk bij patiënten met indicatie voor een maagzuurremmer of bij gezonde proefpersonen. Ofwel patiënten die langdurig een maagzuurremmer nodig hebben wordt een bewezen effectieve behandeling onthouden bij randomisatie naar placebo, ofwel gezonde proefpersonen krijgen langdurig een maagzuurremmer, waarbij er aanwijzingen bestaan dat de maagzuurremmers deze gezonde proefpersonen kunnen schaden. Beide scenario’s zijn moeilijk te rijmen met wet- en regelgeving waarin medisch-ethische kaders voor klinisch onderzoek met mensen zijn vastgelegd.³⁹
 

In vergelijking met andere landen komen antibioticumresistente bacteriën in Nederland weinig voor. Er zijn echter wel specifieke soorten resistente bacteriën die ook in Nederland een bedreiging vormen. De Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) publiceert samen met het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM periodiek over de ontwikkelingen en specifieke bedreigingen omtrent antibioticumresistentie (www.swab.nl). In de meest recente publicatie worden carbapenem-resistente Enterobacterales (CRE) specifiek aangemerkt als een voor Nederland relevant probleem.⁴⁰ Gepubliceerde casuïstiek laat zien dat CRE onverwachts in de Nederlandse populatie kan opduiken.⁴¹ CRE is één van de onderzochte subspecies in de hierboven besproken meta-analyse (tabel 1). Uit de resultaten blijkt dat darmkolonisatie met CRE statistisch significant is geassocieerd met het gebruik van maagzuurremmers (OR 2,04 [95%BI 1,34 tot 3,10]).

Aan de ene kant is er dus de onzekerheid rondom causaliteit, aan de andere kant speelt de onwenselijkheid van verspreiding van antibioticumresistentie indien er sprake zou zijn van een causaal verband. Ook een klein schadelijk effect bij deze middelen kan op populatieniveau een aanzienlijke impact hebben gezien de grote omvang van het gebruik. Ongeacht het causaliteitsvraagstuk wijzen de auteurs op het probleem van onnodig en/of langdurig gebruik van PPI’s.^{42,43,44,45,46} Een begeleidend commentaarartikel geeft een aantal praktische suggesties toegespitst op de PPI’s.⁴⁷ Ook het NHG formuleert praktische adviezen aangaande het voorschrijven van maagzuurremmers in het algemeen en in het bijzonder van de PPI’s.⁴⁸ 

Niet voorschrijven bij voorbijgaand ongemak

Terughoudendheid met het voorschrijven van een PPI bij dyspepsie of buikklachten zonder duidelijke oorzaak is wenselijk, omdat bij deze indicaties de baten-risicobalans voor een PPI waarschijnlijk negatief is. Helaas ontbreekt gerandomiseerd onderzoek naar een afbouwmethode waarbij rebound dyspepsieklachten worden voorkomen. 

Gastro-oesofageale reflux

Een indicatie voor langduriger gebruik is de behandeling van symptomen van gastro-oesofageale refluxziekte. Hier zou conform de richtlijn van het NHG de laagst mogelijke dosering nodig voor onderdrukking van de klachten moeten worden voorgeschreven. Bij ‘voldoende effect’ adviseert het NHG om de PPI in 3 weken geheel af te bouwen. In het commentaarartikel wordt dit geconcretiseerd: stoppen na een initiële behandeling van 4-8 weken.⁴⁸

Preventie bij antitrombotische therapie

Chronisch gebruik van een PPI is veelal geïndiceerd vanwege gebruik van andere medicatie zoals antitrombotische therapie. Bijvoorbeeld bij gebruik van acetylsalicylzuur in een dosering van 80-100 mg per dag, P₂Y₁₂-inhibitors clopidogrel en ticagrelor, anticoagulantia of een combinatie hiervan. De PPI wordt dan voorgeschreven ter preventie van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten met één of meerdere risicofactoren zoals een leeftijd van 70 jaar of ouder. 

Ook bij deze patiëntengroep kan een periodieke beoordeling van de baten-risicobalans van de PPI zinvol zijn. Antitrombotische therapie kan bijvoorbeeld worden afgebouwd of gewijzigd, of de prioritering van behandeldoelen van de patiënt kan worden bijgesteld. De ‘polyfarmaciecascade’ die op de oude situatie was gebaseerd en waar de PPI een onderdeel van uitmaakte, kan daarmee worden teruggedraaid. Of er kan sprake zijn van een ‘trigger-event’ zoals darmkolonisatie met BRMO’s, vitamine B₁₂-deficiëntie, hypomagnesiëmie of plotseling nierfalen waardoor de baten-risicobalans van de PPI negatief wordt. 

Verschillende maagzuurremmers

In Nederland zijn verschillende groepen maagzuurremmers op de markt. Tabel 1 bevat een overzicht van de meest gebruikte soorten, inclusief voorbeelden en de geregistreerde indicaties. Met uitzondering van de mucosaprotectiva zijn vertegenwoordigers van de soorten maagzuurremmers (eventueel in lagere dosering) zonder recept verkrijgbaar bij de drogist.

Tabel 2. Soorten maagzuurremmers verkrijgbaar in Nederland ⁴⁹

Soort	Voorbeelden	Geregistreerde indicaties	Meegenomen in de meta-analyse?
Protonpompremmer	omeprazol, pantoprazol	o.a. gastro-oesofageale reflux, Barrett-oesofagus, ulcus duodeni, ulcus ventriculi, bij de eradicatie van Helicobacter pylori, ter profylaxe en behandeling van ulcera ten gevolge van NSAID-gebruik	ja
H2-antagonist	ranitidine, cimetidine	o.a. gastro-oesofageale reflux, reflux-oesofagitis, ulcus duodeni, ulcus ventriculi en bij de behandeling van ulcera ten gevolge van NSAID-gebruik	ja
Mucosa-protectiva*	sucralfaat	o.a. reflux-oesofagitis, behandeling en recidiefprofylaxe van ulcus duodeni en ulcus ventriculi, profylaxe van stressulcera in het proximale deel van de tractus digestivus	nee
Antacida*	algeldraat/magnesiumhydroxide	dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, reflux-oesofagitis en gastritis	ja
Overige middelen*	alginezuur	gastro-oesofageale reflux (in combinatiepreparaten met antacida)	nee

* Remmen niet de secretie van maagzuur maar beschermen tegen de inwerking van maagzuur op het maagepitheel.

Darmkolonisatie met BRMO’s

Surrogaateindpunt

Darmkolonisatie klinisch relevant?

Studiedetails meta-analyse⁵