Angiotensine II-antagonisten en de preventie van nefropathie bij diabetes mellitus type 2

Achtergrond. Diabetische nefropathie komt, afhankelijk van de ziekteduur, in toenemende mate voor bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Vijfentwintig jaar na de diagnose heeft ongeveer de helft van de patiënten deze aandoening. Diabetische nefropathie is daarmee in vele delen van de wereld en bij vele rassen de belangrijkste oorzaak van terminale nierinsufficiëntie, verantwoordelijk voor 25-40% van de gevallen. De eiwituitscheiding in de urine wordt zowel voor de diagnose als voor het volgen van de progressie gebruikt. Het vroegste stadium wordt gekenmerkt door micro-albuminurie (30-300 mg/24 uur). In dit stadium is de kans groot (zeker als er tevens retinopathie is) dat er zich een manifeste nefropathie met macro-albuminurie (>300 mg/24 uur) en progressieve nierinsufficiëntie ontwikkelt.
De vraag is of er behalve goede bloedglucose- en bloeddrukcontrole nog andere mogelijkheden bestaan om verdergaande nierschade te beperken. Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en proteïnurische nefropathie is aangetoond, dat remming van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) met een ACE-remmer de progressie van de nierziekte effectiever vermindert dan andere antihypertensieve middelen. ACE-remmers zijn ook van waarde bij een grote groep risicopatiënten voor cardiovasculaire ziekten in het algemeen. Het nut van ACE-remming bij nefropathie door diabetes mellitus type 2 is nog niet aangetoond. Recent zijn de resultaten van drie onderzoeken gepubliceerd over het effect van angiotensine II-receptorantagonisten op micro- (één onderzoek) en macro-albuminurie (twee onderzoeken) bij diabetes mellitus type 2.1-3

Onderzoek 1
Methode.
Het eerste, grotendeels Europese, onderzoek betrof 590 overwegend blanke patiënten met diabetes mellitus type 2 en hypertensie (gem. 153/90 mm Hg) die nog een normale nierfunctie maar wel reeds micro-albuminurie hadden. Men onderzocht het effect van de angiotensine II-antagonist irbesartan in twee verschillende doseringen, of placebo, gegeven gedurende 2 jaar, op het ontstaan van macro-albuminurie, terwijl de bloeddruk met andere middelen zo goed mogelijk werd gereguleerd.

Resultaat.
Gebruik van irbesartan bleek te zijn geassocieerd met een significant lagere kans op macro-albuminurie: 5% (10 van de 194 patiënten) bij 300 mg/dag, 9,7% (19/95) bij 150 mg/dag en 14,9% (30/201) bij placebo. Correctie voor de geringe verschillen in de gemiddelde bloeddruk (141-143/83 mm Hg) tussen de groepen, leidde niet tot verandering van de kans op een gunstige uitkomst.

Conclusie onderzoekers.
Irbesartan biedt bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en micro-albuminurie bescherming tegen de ontwikkeling van macro-albuminurie, onafhankelijk van de bloeddrukverlagende werking.

Onderzoeken 2 en 3
Methode.
De twee andere onderzoeken met angiotensine II-antagonisten betroffen patiënten met reeds manifeste nefropathie: albuminurie gemiddeld 2 g/24 uur en serumcreatinineconcentratie gemiddeld 160 m mol/l, eveneens meestal met (reeds behandelde) hypertensie.
In het eerste onderzoek bekeek men het effect van losartan en placebo gedurende gemiddeld 3,4 jaar bij 1.513 patiënten.2 In het tweede onderzoek werd de werkzaamheid bestudeerd van irbesartan, de dihydropyridine-calciumantagonist amlodipine en placebo gedurende 2,6 jaar bij 1.715 patiënten.3

Resultaten. Bij deze onderzochte patiënten, waar de nierziekte in een verder gevorderd stadium was dan in het hierboven beschreven onderzoek, leidde het toevoegen van een angiotensine II-antagonist tot vermindering van proteïnurie, vertraging van de achteruitgang van de nierfunctie en het later optreden van terminale nierinsufficiëntie ten opzichte van de controlegroepen. Ook hier bleek het gunstige effect onafhankelijk van de bloeddruk. Zo bereikte in het losartanonderzoek 19,6% (147/751) van de met losartan behandelde patiënten het stadium van terminale nierinsufficiëntie tegen 25,5% (194/762) in de placebogroep.2 In het irbesartanonderzoek werd het eindpunt terminale nierinsufficiëntie bereikt door 14,2% (82/579) van de patiënten in de irbesartangroep, 18,3% (104/567) in de amlodipinegroep en 17,8% (101/569) in de placebogroep.3

Conclusie onderzoekers. Ook bij gevorderde nierziekte door diabetes mellitus type 2 bieden angiotensine II-antagonisten enige bescherming tegen voortgaande nierschade, hetgeen wederom niet afhankelijk was van het bloeddrukverlagend effect. In geen van de onderzoeken werd een verschil in cardiovasculaire uitkomsten of de mortaliteit gevonden. De middelen werden goed verdragen.

Plaatsbepaling

Ongetwijfeld is er vooruitgang geboekt bij de dringend noodzakelijke preventie van diabetische nefropathie, nu de werkzaamheid van angiotensine II-antagonisten bij diabetes mellitus type 2 is aangetoond. Het is evenwel jammer dat bij de analyse van de resultaten niet apart is gekeken naar de effectiviteit bij vrouwen en negroïde patiënten. Het is evenzeer betreurenswaardig dat bij de vergelijking niet een ACE-remmer of een combinatie met een ACE-remmer is meegenomen. In hoeverre de opzet van deze drie belangrijke onderzoeken mede is bepaald door de belangen van de farmaceutische industrie, is onderwerp van discussie.4 5 Het lijkt er evenwel op dat opnieuw een stapje is gezet in de richting van 'evidence based' polyfarmacie van diabetes mellitus type 2.



1. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878. 
2. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869. 
3. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860. 
4. Hostetter TH. Prevention of end-stage renal disease due to type 2 diabetes [commentaar]. N Engl J Med 2001; 345: 910-912. 
5. Crommentuyn R. Winst of wetenschap. Med Cont 2001; 56: 1444-1445.    

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst