Amoxicilline bij kinderen met pneumonie

Voor de behandeling van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP) bij kinderen is amoxicilline het middel van eerste keuze, omdat het effectief is tegen de meeste bacteriën die een pneumonie bij kinderen veroorzaken. Het verlagen van de dosis van amoxicilline of het verkorten van de behandelingsduur leidt mogelijk tot minder bijwerkingen, minder antimicrobiële resistentie, een lager risico op een bacteriële superinfectie, minder impact op het microbioom van de darm, betere therapietrouw en lagere kosten. Deze voordelen zouden op moeten wegen tegen het mogelijk nadeel van het hogere risico op een nieuwe luchtweginfectie. Het is belangrijk de laagst mogelijk effectieve dosering en het hoogst mogelijk genezingspercentage van amoxicilline te bepalen, zodat de kans op negatieve gevolgen van antibioticagebruik wordt geminimaliseerd. 

In een Brits-Ierse gerandomiseerde studie (CAP-IT) bij kinderen tot ongeveer 5 jaar wordt geconcludeerd dat een behandeling met een lage dosering (35 tot 50 mg/kg/dag in 2 doses) amoxicilline niet-inferieur is aan een behandeling met een hoge dosering (70 tot 90 mg/kg/dag in 2 doses) wat betreft het primaire eindpunt, het aantal nieuwe luchtweginfecties dat binnen 28 dagen met antibiotica (niet amoxicilline) moet worden behandeld.^1,2 Ook is een driedaagse kuur met amoxicilline niet-inferieur aan een zevendaagse kuur met betrekking tot het ontstaan van een nieuwe luchtweginfectie binnen 28 dagen.

Huidige Nederlandse situatie

In Nederland is voor de behandeling van pneumonie bij kinderen amoxicilline het middel van eerste keuze. Het is een breedspectrumantibioticum, behorend tot de penicillines, en is werkzaam tegen de meeste bacteriën die pneumonie veroorzaken. Het is bovendien goedkoop en geeft weinig bijwerkingen. De in Nederland geadviseerde dosering is 40 mg/kg per dag in 3 doses gedurende 5 dagen³ of 50 mg/kg per dag in 3 doses gedurende 5 dagen⁴. In buitenlandse richtlijnen worden doseringen van 40 tot 100 mg/kg per dag in 2 tot 3 doses gedurende 5 tot 10 dagen aanbevolen.^5,6,7

In Nederland wordt amoxicilline bij pneumonie dus al relatief laag en kort gedoseerd ten opzichte van wat in de buitenlandse richtlijnen wordt geadviseerd. Toch is dit onderzoek ook voor Nederland interessant, omdat het een indicatie geeft dat de kuurduur mogelijk nog verder zou kunnen worden verkort naar 3 dagen. 

Onderzoeksvraag

De auteurs vergeleken bij kinderen met een buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie een lage dosis amoxicilline (35 tot 50 mg/kg/dag in 2 doses) ten opzichte van een hoge dosis amoxicilline (70 tot 90 mg/kg/dag in 2 doses) en een korte kuur van 3 dagen ten opzichte van een lange kuur van 7 dagen. De primaire uitkomstmaat was het aantal nieuwe luchtweginfecties dat binnen 28 dagen met antibiotica (niet amoxicilline) moest worden behandeld. Er werd bepaald of de lage dosering niet-inferieur was aan de hoge dosering en de korte kuur niet-inferieur was aan de lange kuur.¹ 

Onderzoeksmethode

In dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek in het Verenigd Koninkrijk en Ierland werden kinderen van 6 maanden en ouder met een gewicht van 6 tot 24 kg en met een klinische diagnose van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (hoesten, temperatuur > 38°C en verhoogde ademarbeid of lokale symptomen op de borst) geïncludeerd. Bij ontslag uit de spoedeisende hulp of de kinderafdeling van het ziekenhuis werd een amoxicillinekuur meegegeven, eventueel in aansluiting op een minder dan 48 uur geleden gestart bètalactamantibioticum. De amoxicillinekuur werd gestart op grond van de klinische diagnose pneumonie en niet op grond van een bewezen bacteriële pneumonie. De kinderen werden gerandomiseerd naar vier groepen: 

1. Laag/kort: lage dosis amoxicilline (35 tot 50 mg/kg/dag in 2 doses) gedurende 3 dagen.
2. Laag/lang: lage dosis amoxicilline (35 tot 50 mg/kg/dag in 2 doses) gedurende 7 dagen.
3. Hoog/kort: hoge dosis amoxicilline (70 tot 90 mg/kg/dag in 2 doses) gedurende 3 dagen.
4. Hoog/lang: hoge dosis amoxicilline (70 tot 90 mg/kg/dag in 2 doses) gedurende 7 dagen.

De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat binnen 28 dagen opnieuw een behandeling voor een luchtweginfectie nodig had. Deze nieuwe luchtweginfectie werd met een ander antibioticum dan amoxicilline behandeld. De studie onderzocht of de behandeling met een lage dosis amoxicilline niet-inferieur was aan de behandeling met een hoge dosis, en of de behandeling met een korte kuur niet-inferieur was aan de lange kuur. Secundaire eindpunten waren de ernst en de duur van de pneumoniesymptomen en de bijwerkingen. De non-inferioriteitsmarge werd van te voren vastgesteld op 8%.

Resultaten

Aan dit onderzoek deden 814 kinderen (52% jongens, mediane leeftijd 2,5 jaar) mee. Zij werden gerandomiseerd naar de groepen laag/kort (208 kinderen), laag/lang (202 kinderen), hoog/kort (205 kinderen) en hoog/lang (199 kinderen). Het primaire eindpunt kon bij 789 (97%) kinderen worden bepaald. 

In totaal werden 100 van de 814 (12,5% [90% betrouwbaarheidsinterval (BI) 10,7 tot 14,6]) kinderen binnen 28 dagen opnieuw voor een luchtweginfectie behandeld. In de groep laag/kort waren dit 25 van de 208 kinderen (12,1% [8,9 tot 16,5]), in de groep laag/lang 26 van de 202 (13,1% [9,7 tot 17,7]), in de groep hoog/kort 26 van de 205 (13,1% [9,6 tot 17,6]) en in de groep hoog/lang 23 van de 199 (11,8% [8,5 tot 16,2]) kinderen.

In de groep met een lage dosis amoxicilline, waarin zowel de korte als de lange kuur werden gebruikt, moesten 51 van de 410 (12,6% [10,1 tot 15,6]) kinderen binnen 28 dagen opnieuw voor een luchtweginfectie worden behandeld. In de groep met een hoge dosis amoxicilline en zowel de korte als de lange kuur waren dit 49 van de 404 (12,4% [10,0 tot 15,5]) kinderen. Het verschil bedroeg 0,2% (bovengrens 95%BI 4,0%). Deze bovengrens lag onder de vooraf vastgestelde non-inferioriteitsmarge van 8% en de lage dosering was daarmee niet-inferieur aan de hoge dosering.

In de groep met de korte kuur amoxicilline, waarin zowel de lage als hoge dosis werden gebruikt, werd het primaire eindpunt gehaald door 51 van de 413 (12,5% [10,1 tot 15,5]) kinderen. In de groep met de lange kuur en zowel de lage als de hoge dosering was dit 49 van de 401 (12,5% [10,0 tot 15,5]) kinderen. Het verschil bedroeg 0,1% (bovengrens 95%BI 3,9%). De korte kuur was daarmee niet-inferieur aan de lange kuur.

De kenmerken van een pneumonie, zoals koorts, verhoogde ademhalingsfrequentie, piepende ademhaling (wheezing), braken, slijmproductie en verminderde activiteit en eetlust verdwenen in alle groepen even snel, zonder statistisch significant verschil. 

De bekende bijwerkingen van amoxicilline, zoals diarree (44%), huiduitslag (24%) en spruw (7%) zijn in alle groepen in gelijke mate gerapporteerd.

Dit Brits-Ierse onderzoek toont aan dat behandeling van kinderen met een buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie met een lage dosis amoxicilline niet-inferieur is aan de behandeling met een hoge dosis amoxicilline met betrekking tot het aantal opnieuw met antibiotica behandelde luchtweginfecties binnen 28 dagen. Ook is behandeling gedurende 3 dagen niet-inferieur aan een behandeling gedurende 7 dagen. In dit onderzoek is niet aangetoond dat een lagere dosis of een kortere kuur amoxicilline leidt tot minder bijwerkingen. De auteurs waarschuwen dat bij de interpretatie van de resultaten de ernst van de pneumonie moet worden meegewogen, evenals of de behandeling in het ziekenhuis of thuis heeft plaatsgevonden, eventueel eerder gebruik van antibiotica en de validiteit van de hoogte van de non-inferioriteitsmarge.

De hier beschreven studie is uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk en Ierland. Dit zijn hoge-inkomenslanden met een zeer lage mortaliteit door buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie bij kinderen tot 5 jaar, net als in Nederland.

De auteurs van dit onderzoek plaatsen de volgende opmerkingen bij hun conclusies:

• Amoxicilline wordt vaak driemaal per dag gedoseerd, zoals aanbevolen in de Nederlandse richtlijnen, maar in dit onderzoek is gekozen voor een tweemaaldaagse dosering, zoals aanbevolen in buitenlandse richtlijnen. Het is mogelijk dat hoge doseringen door verzadiging van de absorptie niet volledig worden opgenomen. Dit leidt bij een tweemaaldaagse dosering mogelijk niet tot de gewenste amoxicillinespiegels, terwijl de in Nederland gebruikelijke driemaaldaagse lage dosering mogelijk wel tot de gewenste amoxicillinespiegels leidt.⁸ 
• De diagnose pneumonie is een klinisch gestelde diagnose, omdat bloedonderzoek en radiologische diagnostiek geen goede hulpmiddelen zijn om onderscheid te maken tussen een bacteriële ten opzichte van een virale pneumonie. Het is daarom niet zeker bij welke kinderen amoxicilline uiteindelijk effectief zal zijn.
• Bij 13% van de kinderen in dit onderzoek werd de kuur in het ziekenhuis gestart met intraveneuze antibiotica, waarna de kinderen met oraal amoxicilline werden ontslagen. Kinderen die al langer dan 48 uur in het ziekenhuis werden behandeld, zijn in dit onderzoek uitgesloten.
• De in dit artikel getrokken conclusies zijn volgens de auteurs niet toepasbaar op kinderen met een zeer ernstige pneumonie (met sepsis, zuurstofbehoefte, pleurale of pulmonaire complicaties) of comorbiditeit (sikkelcelanemie, immunodeficiëntie, chronische longziekte of cystische fibrose). Zij hebben mogelijk een hogere dosis amoxicilline of een langere kuur nodig. 
• De power van de studie is niet toereikend om aan te tonen dat de vier groepen (laag/lang, laag/kort, hoog/lang, hoog/kort) los van elkaar niet-inferieur ten opzichte van elkaar zijn.

Bruikbaarheid resultaten voor de Nederlandse situatie

De bruikbaarheid van de bevindingen van deze studie voor de Nederlandse situatie is beperkt, mede doordat de dosering en de doseerintervallen afwijken van de Nederlandse situatie. Daarnaast heeft de studie slechts voldoende power om aan te tonen dat laaggedoseerd amoxicilline niet-inferieur is aan hooggedoseerd amoxicilline (korte en lange kuur samen) en de korte kuur niet-inferieur is aan de lange kuur (lage en hoge dosis samen). De conclusie is dat de studie een indicatie geeft dat de huidige in Nederland gebruikte kuurduur bij een dosering van 40 tot 50 mg/kg/dag wellicht nog korter zou kunnen. Dit moet echter in nader onderzoek worden bevestigd. 

Pneumonie

Pneumonie is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak van kinderen onder de 5 jaar en is verantwoordelijk voor 14% van de sterfgevallen onder kinderen (ongeveer 740.000 in 2019). De meeste sterfgevallen doen zich voor in lage-inkomenslanden waar maar een derde van de kinderen met antibiotica wordt behandeld.⁹ In Nederland zijn in 2020 twee kinderen onder de 5 jaar aan pneumonie overleden.¹⁰ In Nederland en de hoge-inkomenslanden is het aantal sterfgevallen veel lager dan in lage-inkomenslanden door onder meer vaccinatie (tegen Haemophilus influenzae type b, pneumokokken, kinkhoest en mazelen), betere voeding en betere levensomstandigheden.⁹

Pneumonie wordt veroorzaakt door bacteriën, virussen en schimmels. De meest voorkomende zijn Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae en respiratoir syncytieel virus (RS-virus). De symptomen van een pneumonie zijn koorts, verhoogde ademarbeid en ademfrequentie, hoesten en verminderde borstexpansie bij inademing. Uitsluitend ‘wheezing’ (piepende ademhaling) en hypoxie duiden meer op bronchiolitis of astma. Alhoewel er geen duidelijke definitie van ‘ernstige pneumonie’ bestaat, wordt deze term gebruikt bij verder verslechterde ademfrequentie, zuurstofsaturatie en borstexpansie. Al deze symptomen kunnen aan- of afwezig zijn en kunnen niet worden gebruikt om onderscheid te maken tussen een bacteriële of virale pneumonie. Microbiologische en beeldvormende diagnostiek worden, net als bloedonderzoek (waaronder C-reactieve proteïne, CRP), niet aanbevolen bij ongecompliceerde pneumonie. Alleen bij aanhoudende of ernstige pneumonie kan nader laboratoriumonderzoek worden uitgevoerd.⁴ 

Onderzoeksdetails

CAP-IT¹