Alteplase (Actilyse®), registratie uitgebreid

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen wij deze maand de volgende informatie over Nederlandse en Europese registraties.

Alteplase is een plasminogeenactivator. Het middel is reeds langer geregistreerd voor de 'trombolytische behandeling bij acuut myocardinfarct' en 'trombolytische behandeling van acute massale longembolieën met een instabiele hemodynamische toestand'.1 Recent is de indicatie van het middel uitgebreid. Alteplase is nu tevens geregistreerd voor 'fibrinolytische behandeling van het acute herseninfarct'.1 De dosering bij deze nieuwe indicatie bedraagt 0,9 mg/kg intraveneus, waarvan 10% als bolus en 90% als infuus gedurende 1 uur.
De registratie van deze indicatie is pas na tussenkomst van de CPMP en na een langdurige procedure tot stand gekomen. De indicatie is gebaseerd op enkele onderzoeken waarvan het zogenoemde NINDS B-onderzoek het belangrijkste is.2 NINDS B was een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek waarin 333 patiënten binnen 3 uur na het ontstaan van het herseninfarct alteplase kregen toegediend. De voornaamste uitkomstmaat was het percentage patiënten zonder of met minimale beperkingen drie maanden na het optreden van het herseninfarct (de zgn. 'favourable outcome'). Zesenvijftig van de 168 patiënten (38,7%) in de alteplasegroep en 43 van de 165 patiënten (26,1%) in de placebogroep hadden een gunstige uitkomst. Het absolute risicoverschil bedraagt 12,6% (95%BI=3-23). Bij deze positieve uitkomst moet echter worden opgemerkt dat er een toename was van het aantal dodelijke intracraniale bloedingen (4,1% onder alteplase vs. 0,7% onder placebo).
De resultaten van dit in de VS uitgevoerde onderzoek konden echter niet worden bevestigd in drie qua opzet vergelijkbare onderzoeken (ECASS I 3,ECASS II4 en ATLANTIS5). Een verklaring zou kunnen zijn dat in de laatstgenoemde onderzoeken het overgrote deel van de patiënten in een tijdsbestek van drie tot zes uur na het ontstaan van het herseninfarct alteplase kregen toegediend. Op verzoek van de CPMP werd een meta-analyse van alle onderzoeken verricht van de patiënten die binnen 3 uur alteplase kregen toegediend. Deze analyse gaf echter geen nieuwe informatie, aangezien het resultaat voor meer dan 70% werd gedomineerd door de NINDS-onderzoeken.
In de discussie in de CPMP stond de extrapoleerbaarheid van de resultaten van de NINDS-onderzoeken naar de Europese context centraal. Additionele gegevens die de resultaten van de NINDS-onderzoeken bevestigen binnen de Europese context, werden wenselijk geacht. Geconsulteerde deskundigen meenden echter dat een herhaling van de NINDS-onderzoeken praktisch niet meer haalbaar is. Van de diverse alternatieve onderzoeksopzetten die werden besproken, werd een onderzoek waarin alteplase binnen 3-4 uur na het ontstaan van het herseninfarct wordt gegeven zinvol èn haalbaar geacht om de bevestigende gegevens te verschaffen. Verder was de CPMP van mening dat de veiligheid van alteplase met betrekking tot mortaliteit en het optreden van intracraniale bloedingen actief diende te worden gevolgd.
Uiteindelijk heeft de CPMP besloten de indicatie trombolyse binnen 3 uur na het ontstaan van het herseninfarct te aanvaarden, zij het onder restrictieve voorwaarden, zoals die zijn verwoord in de 1B-tekst.1 Verder is de fabrikant verplicht om het hierboven genoemde onderzoek uit te voeren. Dit onderzoek, ECASS III, is inmiddels in Nederland van start gegaan. Bovendien is de fabrikant verplicht tot het uitvoeren van een actief postmarketing-surveillance-onderzoek.6 Dit zogenoemde SITS-MOST-onderzoek is momenteel actief binnen Nederland.



1. 1B-tekst Actilyse® via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
2. NIND and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995: 333: 1581-1587.
3. Hacke W, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ishaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245-1251. 
4. Hacke W, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. JAMA 1995; 274: 1017-1025.
5. Clark WM, et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3-5 hours after symptom onset. JAMA 1999; 282: 2019-2026.
6. http://www.acutestroke.org/main.html

Auteurs

  • dr A.J.A. Elferink (CBG)