Agranulocytose tijdens het gebruik van thyreostatica

Van de thyreostatica is bekend dat zij agranulocytose kunnen veroorzaken. Desondanks wordt deze bijwerking, mede door zijn presentatie, niet altijd direct ontdekt. Gezien de ernst van deze bijwerking kan het daarom geen kwaad dit verschijnsel nog eens te beschrijven.
Bij de Stichting Lareb is sinds 1993 vijfmaal een granulocytopenie of agranulocytose gemeld na het gebruik van thyreostatica. Viermaal betrof het thiamazol (Strumazol®), één maal propylthiouracil. Hierbij dient te worden opgemerkt dat thiamazol een groter marktaandeel heeft dan de andere thyreostatica. De bloedbeeldafwijkingen bij thiamazol kwamen in alle gevallen binnen twee tot vier weken na aanvang van het gebruik aan het licht. Driemaal werd het verdachte geneesmiddel vrij snel gestaakt, waarna het bloedbeeld zich na enige tijd herstelde. Het risico van bloedbeeldafwijkingen is het grootst in de eerste twee tot drie maanden van de behandeling en bij vroegtijdig staken zou, indien zich geen complicaties voordoen, de agranulocytose volledig reversibel zijn.1
Toch kan het beloop ook ernstiger zijn, getuige één van de meldingen. Dit betrof een 45-jarige vrouw met diabetes mellitus type I, die eerder in 1982 een periode met hyperthyreoïdie had doorgemaakt en daarvoor was behandeld met carbimazol (Basolest®) 5 mg en levothyroxine (Thyrax®). Sindsdien had zij een normale schildklierwerking. In oktober 1996 werd opnieuw een hyperthyreoïdie geconstateerd. Ditmaal kreeg zij thiamazol 1 dd 30 mg, dat als 'pro drug' chemisch zeer sterk verwant is aan carbimazol. Twee en een halve week later kreeg ze koorts en ernstige keelpijn, waarvoor ze aanvankelijk werd behandeld met fenoxymethylpenicilline. Vijf dagen na het begin van de keelpijn werd zij opgenomen vanwege toegenomen klachten, hoge koorts en een ontregeling van haar diabetes mellitus met keto-acidose. Bij lichamelijk onderzoek werd een ernstige faryngitis gezien. Bij laboratoriumonderzoek werd onder meer een leukopenie (0,4 x 109/l) en een normale trombocytenwaarde (216 x 109/l) gevonden. Uit een beenmergpunctie bleek dat de myelopoëse geheel afwezig was. Er waren ruim voldoende megakaryocyten aanwezig. Thiamazol werd gestaakt en de patiënt werd behandeld met ceftazidim, later bovendien met gentamicine. Twee dagen na opname ontstond eveneens een trombocytopenie (15 x 109/l). Omdat haar toestand verslechterde, werd zij opgenomen op de intensive care. Daar werd meermalen trombocytenconcentraat gegeven, echter zonder het gewenste effect. Eén maand na de start met thiamazol en één week na opname is de patiënt overleden. Als mogelijke oorzaak zou een pericard- of retroperitoneale bloeding ten gevolge van de complicatie van de ernstige trombocytopenie een rol kunnen hebben gespeeld. Obductie werd helaas niet verricht. Van zowel ceftazidim als gentamicine is bekend dat deze in zeldzame gevallen een trombopenie kunnen veroorzaken. In hoeverre dit een additionele rol heeft gespeeld, is niet duidelijk.
Agranulocytose, trombocytopenie en leukopenie zijn de meest voorkomende ernstige bijwerkingen van de thyreostatica. Wat de afwijkingen van de witte cellijn betreft, kan een onderscheid worden gemaakt tussen de voorbijgaande, dosisafhankelijke afname in het leukocytenaantal en de allergisch bepaalde agranulocytose.2 Agranulocytose is een groepseffect van de thioureumderivaten, waartoe behalve thiamazol ook propylthiouracil en carbimazol behoren. Bij overschakeling op een ander middel uit dezelfde groep, bestaat het risico van kruisovergevoeligheid. Daarom moet men de keus tussen opnieuw een thioureumderivaat of een andere behandeling steeds zorgvuldig overwegen.

De meeste gevallen van het optreden van agranulocytose doen zich voor binnen enkele weken na aanvang van het gebruik van het thyreostaticum, maar een enkele keer ook na langdurig gebruik. Over het nut van tussentijdse bloedcontroles in de eerste weken van de behandeling bestaat nog geen eenduidigheid. Patiënten dienen in ieder geval duidelijk te worden geïnstrueerd om bij het optreden van alarmsignalen, zoals keelpijn, koorts of algehele malaise, direct hun arts te waarschuwen. Nog dezelfde dag dienen leukocyten te worden bepaald. Bij het optreden van agranulocytose, is het zaak het gebruik van het verdachte geneesmiddel te staken en dient de patiënt te worden opgenomen. Indien zich symptomen ontwikkelen van een systemische infectie, dan dient men de patiënt volgens de daarvoor geldende protocollen te behandelen. Mogelijk kan de toediening van koloniestimulerende groeifactoren vroeg tijdens het ontstaan van het beeld een gunstig effect hebben op het herstel van de agranulocytose.3

<hr />


1. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 1984; 311: 1353-1362.
2. Weeke J. Thyroid and antithyroid drugs. In: Dukes MNG (ed.). Meyler's Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier, 1996: 1279-1281.
3. Herrmann J. Granulocytenkolonie-stimulierender Factor (G-CSF) in der Frühphase der thyreostatika-induzierten Agranulocytose. Dtsch Med Wschr 1994; 119: 463-466.