Agalsidase alfa (Replagal®) en bèta (Fabrazyme®), geregistreerd

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen wij deze maand de volgende informatie over Nederlandse en Europese registraties.

De ziekte van Fabry is een zeldzame, X-chromosoomgerelateerde, recessieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door ernstige neurogene pijn welke meestal in de kinderjaren ontstaat. De ziekte is het gevolg van het ontbreken van α-galactosidase A in de lysosomen. Dit enzym katalyseert de hydrolyse van glycosfingolipiden, in het bijzonder globotriaosylceramide. Afwezigheid van het enzym resulteert in ophoping van ceramiden in de weefsels. Patiënten overlijden rond de leeftijd van 45 jaar als gevolg van renale, cardiale of cerebrovasculaire complicaties die worden veroorzaakt door de accumulatie van ceramiden.
Agalsidase alfa en bèta zijn in Europees verband geregistreerd voor 'langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α-galactosidase A)'.1 2 Beide middelen worden eenmaal per twee weken per infuus gegeven gedurende resp. 40 minuten en 2 uur.
Uit het ingediende onderzoek kan worden opgemaakt dat het enzym, na intraveneuze toediening, in de cel en vervolgens in de lysosomen wordt opgenomen. De werkzaamheid van beide middelen blijkt uit het gegeven dat in alle onderzochte weefsels de accumulatie van ceramiden vermindert. Dit geldt met name voor het vaatendotheel. De accumulatie van ceramiden in parenchymcellen van het hart, de huid, de lever en de nieren vermindert eveneens, zij het in een trager tempo.
De resultaten van de klinische parameters waren wisselend en de effectiviteit leek niet groot te zijn. Zo werd in het onderzoek van agalsidase alfa na 20 weken behandeling een gunstig effect gezien op de pijn, terwijl dit effect na 1 jaar behandeling niet meer aantoonbaar was. Gedurende de behandeling met agalsidase bèta werd geen effect gezien op de pijn. Zowel tijdens de behandeling met agalsidase alfa als bèta stabiliseerde de nierfunctie van de patiënten.
De meest prominente bijwerking is een infusiereactie die goed is te behandelen. Bij de meeste patiënten worden antilichamen tegen α-galactosidase gevormd. Deze antilichamen lijken echter geen invloed te hebben op de effectiviteit. Er lijkt geen verschil te bestaan tussen de beide middelen, wat de antilichaamvorming betreft.
De registratie is met name gebaseerd op de gunstige resultaten van de farmacodynamische parameters, dat wil zeggen de afname van de accumulatie van ceramiden, en minder op klinische eindpunten. De klinische resultaten zijn suggestief voor een gunstig effect. Echter de duur van de onderzoeken en het beperkte aantal patiënten laten een voorspelling van het effect op langere termijn niet toe. Resultaten van langer durende vervolgonderzoeken zullen dit nog moeten aantonen. Beide middelen zijn dan ook geregistreerd onder het voorbehoud dat de registratiehouder nog aanvullende klinische gegevens dient te leveren.