Afbreken van een lopend onderzoek op commerciële gronden: contractbreuk met patiënten en onderzoekers

Achtergrond In 1996 werd een groot internationaal dubbelblind onderzoek gestart waarin de werkzaamheid van een calciumantagonist met gereguleerde afgifte (verapamil) werd vergeleken met de standaardbehandeling van hypertensie (atenolol of hydrochloorthiazide). Ruim 16.000 personen ouder dan 55 jaar werden gerandomiseerd. Behalve hypertensie hadden zij ten minste één additionele risicofactor voor cardiovasculaire ziekte. Primaire eindpunten van het onderzoek waren een eerste hartinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Op commerciële gronden werd het onderzoek door de sponsor na 3 jaar voortijdig afgebroken. Dat was 2 jaar voordat het onderzoek naar voorafgaande berekening tot een duidelijke uitspraak had kunnen leiden. De onafhankelijke stuurgroep van het onderzoek heeft (vergeefs) bij de sponsor geprotesteerd, omdat geen van de gebruikelijke criteria voor afbreken aanwezig was. De sponsor was op het moment van de beslissing overigens niet op de hoogte van de resultaten van tussentijdse analysen, en maakte geen bezwaar om deze alsnog te publiceren.

Resultaat.1 Na een gemiddelde behandelingsduur van 3 jaar waren er in de verapamilgroep iets meer incidenten geweest dan in de groep met de standaardbehandeling (RR=1,02 [95%BI=0,88-1,18]). Het verschil en vooral de grootte van het betrouwbaarheidsinterval waren op dat moment echter nog te groot om beide behandelingen even effectief te kunnen noemen. Bij analyse van de subgroepen op grond van het geneesmiddelengebruik in de standaardbehandeling leek verapamil iets effectiever dan de b-blokker (RR=0,94 [95%BI=0,77-1,15]) en iets minder effectief dan het diureticum (RR=1,12 [95%BI=0,91-1,38]). Ook deze verschillen waren niet significant, hetgeen ze mogelijk wel waren geworden aan het eind van de beoogde onderzoeksperiode.

Commentaar.1 2 Naast spijt over het verloren gaan van een potentieel waardevolle wetenschappelijke bijdrage, overheerste in het commentaar van de JAMA-redactie verontwaardiging.Vanzelfsprekend bestaan er legitieme redenen om voortijdig een lopend klinisch onderzoek te beëindigen. Meestal zijn dat ethische gronden, zoals schade die tussentijds aan het licht komt bij één van de behandelingen. Ook kan de power (de de statistische zeggingskracht ofwel de kans dat in het onderzoek een werkelijk aanwezig verschil in behandelingseleffect wordt gedetecteerd) onacceptabel laag worden, bijvoorbeeld doordat onvoldoende patiënten willen deelnemen, er zich te weinig uitkomstincidenten voordoen, of er te veel uitvallers zijn. Of een onderzoek onder dergelijke omstandigheden wordt voortgezet of gestopt, dient vooraf te worden gedefinieerd in het onderzoeksprotocol en dient bij tussentijdse analyse te worden bepaald door een onafhankelijke stuurgroep die medeverantwoordelijk is voor de opzet van het onderzoek en voor de analyse en publicatie van de resultaten. Samenspraak met vertegenwoordigers van patiënten en onderzoekers is daarbij vanzelfsprekend.
Het afbreken van een onderzoek door de sponsor uitsluitend op commerciële gronden is strijdig met maatschappelijk verantwoord ondernemen, is een schandelijke verspilling van onderzoekstalent en geld, en is ethisch onaanvaardbaar, omdat er patiënten aan belastend onderzoek worden blootgesteld dat geen resultaten zal opleveren.3 De verklaring van Helsinki met regelgeving voor klinisch wetenschappelijk onderzoek is in deze ondubbelzinnig. Zij stelt menselijk welzijn boven wetenschappelijke of maatschappelijke belangen.4

Plaatsbepaling

Een farmaceutisch bedrijf dat samen met onderzoekers en patiënten klinisch onderzoek uitvoert, is meer dan een onderneming die bedrijfsdoelen bijstelt op grond van kwartaalcijfers. Maatschappelijk verantwoord ondernemen houdt respect in voor mensenrechten, en eveneens het afleggen van verantwoording daarover aan alle betrokkenen. Als aan deze basiscondities niet wordt voldaan, zal het in de toekomst steeds moeilijker worden om klinische onderzoekers en patiënten bereid te vinden om aan onderzoek deel te nemen, en neemt de kritiek op commerciële sponsoring van klinische onderzoeken nog verder toe.
Dit voortijdig gesloten onderzoek heeft helaas weinig nieuwe gegevens kunnen toevoegen aan wat uit recente vergelijkende onderzoeken (ALLHAT, LIFE) al naar voren is gekomen over de eerstelijns behandeling van hypertensie. 

<hr />

1. Black HR, et al. Principal results of the controlled onset verapamil investigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073-2082.
2. Psaty BM, Rennie D. Stopping medical research to save money, a broken pact with researchers and patients. JAMA 2003; 289: 2128-2131.
3. Cohen AF. Klinisch onderzoekers en farmaceutische industrie. Het onderzoekscontract is geen bijzaak. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1345-1349.
4. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principals for medical research involving human subjects. JAMA 2000; 284: 2983-2985

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst