ACE-remmer: combineren met een thiazidediureticum of met een calciumantagonist bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico?

Achtergrond. Volgens huidig inzicht in de behandeling van hypertensie is de bereikte bloeddrukdaling belangrijker voor de preventie van cardiovasculaire incidenten dan de wijze waarop deze bloeddrukdaling wordt bereikt. Voor de benodigde bloeddrukdaling is meestal een combinatie van middelen nodig en deze combinaties worden in vele richtlijnen dan ook aanbevolen bij de initiële therapie, waarbij thiazidediuretica doorgaans een plaats innemen. Van de thiaziden is vooral onderzoek verricht met hydrochloorthiazide 25-50 mg en chloortalidon 12,5-25 mg. Het initiatief om de klassieke combinatie van een ACE-remmer en een thiazide te vergelijken met de combinatie van eenzelfde ACE-remmer en een calciumantagonist kwam voort uit dierexperimenteel onderzoek. Daarin was gevonden dat een ACE-remmer in combinatie met een calciumantagonist een vaatbeschermend effect had met remming van atherosclerose en dat dit niet het geval was met de combinatie ACE-remmer en een thiazide.

Methode. Het gerandomiseerde dubbelblinde en door de industrie gesponsorde 'Avoiding Cardiovascular events in COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension' (ACCOMPLISH)-onderzoek, werd verricht bij 11.506 patiënten met hypertensie uit de VS en Scandinavië.1 De onderzochte populatie had een hoog cardiovasculair risico: een gemiddelde leeftijd van 68 jaar, vaak met overgewicht en al eerder een cardiovasculair incident doorgemaakt en/of diabetes mellitus (60%). Allen werden wegens hypertensie behandeld, een derde zelfs met drie of meer middelen. Zonder uitwasperiode werd de oorspronkelijke medicatie vervangen door de combinatie van benazepril (Cibacen® 20 mg, zonodig te verhogen naar 40 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg, 25 mg) óf door de combinatie van benazepril (20 mg, 40 mg) en amlodipine (Norvasc® 5 mg, 10 mg). Het gebruik van andere antihypertensiva was toegestaan mits het geen thiazide, ACE-remmer, calciumantagonist of angiotensine II-antagonist betrof. Het doel van de behandeling was een bloeddruk <140>
Resultaat. In patiëntkenmerken en risicofactoren waren er tussen de twee groepen geen significante verschillen. Het onderzoek werd vroegtijdig afgebroken na een gemiddelde observatieduur van drie jaar, omdat de verschillen tussen de groepen een vooraf bepaalde grenswaarde hadden overschreden. De gemiddeld bereikte bloeddruk was niet significant verschillend en bedroeg 132,5/74,4 mm Hg in de groep die benazepril/hydrochloorthiazidegroep gebruikte en 131,6/73,3 mm Hg in de groep die benazepril/amlodipinegroep gebruikte. Daarvoor was gemiddeld 19,3 mg hydrochloorthiazide, 36 mg benazepril en 7,7 mg amlodipine nodig geweest. In beide groepen was door een derde deel van de patiënten andere toegestane aanvullende antihypertensieve medicatie gebruikt. Uiteindelijk had in beide groepen bijna 30% van de patiënten de onderzoeksmedicatie gestaakt wegens bijwerkingen of afwijkende laboratoriumwaarden. Er was geen significante interactie tussen hypokaliëmie en cardiovasculaire incidenten. Voor de eindanalyse volgens het ‘intention-to-treat’-principe ontbraken van 1% van de patiënten de laatste gegevens.
In de groep die werd behandeld met benazepril/hydrochloorthiazide werden 679 (11,8%) primaire eindpuntincidenten geteld tegen 552 (9,6%) in de benazepril/amlodipinegroep, een vermindering van het absolute risico met 2,2% en van het relatieve risico met 19,6% (benaderd relatief risico RR 0,80 [95%BI=0,72-0,90]). Het secundaire iets hardere eindpunt bestaande uit hartinfarcten, CVA’s en cardiovasculaire sterfte toonde vergelijkbare verschillen, die ook consistent aanwezig waren in subgroepen ingedeeld naar leeftijd, geslacht en wel of geen diabetes.

Conclusie onderzoekers. Terwijl met beide combinaties een bijna even goede bloeddrukcontrole werd bereikt, was de combinatie benazepril/amlodipine beter dan de combinatie benazepril/hydrochloorthiazide in staat cardiovasculaire incidenten te voorkomen bij hypertensiepatiënten met een hoog risico daarop.

Plaatsbepaling

In Gebu 2005; 39: 13-24 is aangegeven dat bij ouderen met hypertensie, al dan niet met additionele cardiovasculaire risicofactoren, ACE-remmers in het algemeen middelen van tweede keuze zijn en calciumantagonisten middelen van laatste keuze zijn of geen plaats hebben. Van de belangrijkste klassen antihypertensiva zijn diuretica, ACE-remmers en ß-blokkers even geschikt voor een eerstelijnsbehandeling. De bijwerkingen zijn acceptabel, evenals de kosten, nu de meeste in generieke vorm verkrijgbaar zijn, maar dit laatste geldt niet voor benazepril. Onderzoek naar welke combinatie van middelen het meest effectief is in het reduceren van het risico op hart- en vaatziekten is slechts zeer beperkt beschikbaar.
De uitkomst van dit onderzoek toont dat het zinvol kan zijn een ACE-remmer met een calciumantagonist te combineren. Er moeten echter wel kanttekeningen bij de interpretatie van de resultaten worden geplaatst. Allereerst hebben de resultaten betrekking op ouderen met een hoog cardiovasculair risico of cardiovasculaire comorbiditeit en had 60% van de patiënten diabetes mellitus. Bovendien was er sprake van ernstige hypertensie, aangezien een aanzienlijk deel van de patiënten (ca. 40%) drie of meer antihypertensiva gebruikte.2 In ingezonden brieven wordt onder meer gesteld dat hydrochloorthiazide een risico van hypokaliëmie heeft dat de mortaliteit in negatieve zin beïnvloedt. Met chloortalidon is dit risico mogelijk minder sterk.3 Het hypokaliëmische effect van hydrochloorthiazide gaf in dit onderzoek geen aanleiding tot grotere cardiovasculaire mortaliteit. Mogelijk is dit toe te schrijven aan het effect van benazepril, dat de kaliumconcentratie juist verhoogd.
Andere briefschrijvers wijzen erop dat het aandeel revascularisatieprocedures in het primaire eindpunt zeer groot is en ongebruikelijk gezien de korte duur van het onderzoek. Ook het ontbreken van een uitwasperiode en het onttrekken van calciumantagonisten aan circa 36% van de patiënten die deze eerst wel gebruikten, kan de resultaten hebben vertekend.3
Uit dit onderzoek mag geen devaluatie van thiazidediuretica als hoeksteen van hypertensiebehandeling worden geconcludeerd. De benodigde dosis hydrochloorthiazide was mogelijk aan de lage kant, zo wordt in ingezonden brieven opgemerkt. Misschien werd met deze thiazide geen zich over het etmaal uitstrekkende bloeddrukcontrole bereikt. Als de 24-uurs bloeddrukwaarden van dit onderzoek bekend zijn, dan zal ook duidelijk worden of de dosering van hydrochloorthiazide adequaat is geweest, zo stellen de auteurs naar aanleiding van ingezonden brieven.3 De resultaten van het ACCOMPLISH-onderzoek zullen vooralsnog geen veranderingen in het voorschrijfbeleid bij ouderen met hypertensie en cardiovasculaire risicofactoren teweegbrengen.