Roflumilast

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van oktober 2011, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

 

Pilwaarderingen


 


Roflumilast
Daxas® (Nycomed)
tablet 500 μg
onderhoudsbehandeling ernstige COPD

Roflumilast (Daxas®) is geregistreerd voor de ’onderhoudsbehandeling van ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD) (FEV1 post-bronchodilatator minder dan 50% van de voorspelde waarde) geassocieerd met chronische bronchitis bij volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties, als toevoeging aan een behandeling met bronchusverwijders’.1

Werkingsmechanisme. Roflumilast is een selectieve remmer van het enzym fosfodiësterase type 4 (PDE4). PDE4 is een cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)-metaboliserend enzym.2 In experimentele modellen leidt remming van PDE4 tot verhoogde intracellulaire cAMP-concentraties en vermindert COPD-gerelateerde dysfunctie van leucocyten, vasculaire gladde spiercellen in luchtwegen en longen, endotheliale cellen, luchtwegepitheelcellen en fibroblasten.2 Theofylline, eveneens een PDE4-remmer, wordt beschouwd als een niet-selectieve remmer.

Klinisch onderzoek. Hier worden alleen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken over de werkzaamheid van roflumilast besproken die ten tijde van de registratie waren gepubliceerd in tijdschriften met een peer-reviewsysteem. Daarvan zijn er vier van verricht die in twee artikelen zijn gepubliceerd.3 4 De eerste twee onderzoeken zijn placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 3.091 patiënten met COPD.3 Het betrof poliklinische patiënten, ouder dan 40 jaar, met een geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) <50% van de voorspelde waarde, bronchitis en ten minste één ernstige exacerbatie in het afgelopen jaar waarvoor een ziekenhuisopname of een corticosteroïdekuur noodzakelijk was. De patiënten hadden volgens de indeling van de ‘Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease’ (GOLD) een ernstige (stadium III: FEV1 30-50% van de voorspelde waarde) of zeer ernstige (stadium IV: FEV1 <30%) vorm van COPD. Het primaire eindpunt na 52 weken was de verandering in prebronchodilatoire FEV1 en het aantal matige tot ernstige exacerbaties. De resultaten van beide onderzoeken werden samengevat en toonden dat patiënten die met roflumilast waren behandeld een statistisch significante toename van de FEV1 van 48 ml hadden in vergelijking met placebo. Het aantal matige tot ernstige exacerbaties was 1,14 met roflumilast en 1,37 met placebo, eveneens een significant verschil.3 
In de andere twee onderzoeken werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met roflumilast plus salmeterol (merkloos, Serevent®) (n=466), salmeterol plus placebo (n=467), tiotropium (Spiriva®) plus roflumilast (n=371) of tiotropium plus placebo (n=372).4 Patiënten werden poliklinisch behandeld, waren ouder dan 40 jaar, met een FEV1 40-70% van de voorspelde waarde en hadden een stabiele aandoening. Het primaire eindpunt was de verandering in prebronchodilatoire FEV1 na 24 weken. Volgens de GOLD-indeling betrof het patiënten met een matig-ernstige (stadium II: FEV1 50-80% van de voorspelde waarde) en ernstige (stadium III) vorm van COPD. De resultaten toonden dat roflumilast, in vergelijking met placebo, de gemiddelde FEV1 statistisch significant deed toenemen met 49 ml bij patiënten die tevens salmeterol gebruikten en met 80 ml bij hen die tiotropium gebruikten.4 Exacerbaties waren in deze onderzoeken secundaire eindpunten. Op het merendeel van vijf gedefinieerde eindpunten was sprake van niet-significante effecten.

Bijwerkingen. Vaak (1-10%) voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met roflumilast zijn gewichtsverlies, verminderde eetlust, insomnia, hoofdpijn, diarree, misselijkheid en buikpijn.1 De ernst van deze bijwerkingen was over het algemeen licht tot matig en ze traden vooral in de eerste weken van de behandeling op.1 Het gemiddelde gewichtsverlies in de besproken onderzoeken bedroeg respectievelijk 2,17 en 1,9 kg ten opzichte van placebo.3 4 Gewichtsverlies is van bijzonder belang bij patiënten met COPD aangezien dit is geassocieerd met een slechtere prognose.2 In beide onderzoeken staakten meer patiënten in de roflumilastgroepen deelname vanwege bijwerkingen dan met placebo, maar de verschillen werden niet statistisch getoetst. Onduidelijk is of er sprake is van een verhoogd risico is op suïcidaliteit en suïcide.2

Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van roflumilast zijn matige tot ernstige leverfunctiestoornissen.1 Het lichaamsgewicht van patiënten met ondergewicht dient bij elk artsenbezoek te worden gecontroleerd en voorts dienen patiënten hun eigen gewicht regelmatig te controleren. Bij patiënten met depressie en suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag in de voorgeschiedenis wordt roflumilast niet aanbevolen vanwege de onduidelijkheid over een verhoogd risico op suïcidaliteit of suïcide.2
Vanwege onvoldoende klinische gegevens en ervaring dient roflumilast niet te worden gebruikt in combinatie met de PDE4-remmer theofylline en immunosuppressieve geneesmiddelen. Het gebruik van sterke cytochroom P450-induceerders, zoals carbamazepine, fenytoïne en rifampicine, kan de werkzaamheid van roflumilast verminderen met 60%.2

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Roflumilast dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.1 Uitscheiding in de moedermelk is waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

 

Plaatsbepaling

Bij de behandeling van ernstige COPD geassocieerd met chronische bronchitis met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties geeft toevoeging van roflumilast, in vergelijking met een behandeling van salmeterol of tiotropium, een toename van de FEV1, maar in alle onderzoeken zijn de behaalde verschillen niet klinisch relevant (200 ml wordt als klinisch relevant beschouwd, zie Gebu 2008; 42: 111-119). Er is alleen een statistisch significant verschil in vergelijking met placebo aangetoond. Het is niet onderzocht of roflumilast toegevoegd aan een behandeling met langwerkende luchtwegverwijders beter of evengoed werkt als de inhalatiecorticosteroïden fluticason (Flixotide®) en budesonide (merkloos, Pulmicort®) toegevoegd aan langwerkende luchtwegverwijders. Het is onduidelijk of er bij gebruik van roflumilast een verhoogd risico is op suïcidale gedachten of gedrag. Gewichtsverlies is een ernstige bijwerking die is geassocieerd met een slechtere prognose.
Ons Britse zusterblad Drug and Therapeutics Bulletin stelt dat er onvoldoende redenen zijn om roflumilast aan te bevelen voor patiënten met COPD5 en ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm stelde in 2010 dat er met de toenmalige kennis geen indicatie is voor roflumilast en zij raden, ook vanwege de onzekerheid over de bijwerkingen, het gebruik van het middel af6.
Er is bij ernstige vormen van COPD behoefte aan middelen die de prognose verbeteren. Roflumilast blijkt helaas niet in deze behoefte te voorzien. Geadviseerd wordt het middel niet voor te schrijven vanwege onvoldoende aangetoonde werkzaamheid en onduidelijkheid over de bijwerkingen.

 

</i></center><div style="font-size:10px">* <a href=DDD = ?Defined Daily Dose?. ** Vergoedingsprijs excl. BTW *** Diskus. **** Inhalatiepoeder of ?capsules.</div>" border="0" src="/media/original/7f3cf114-a2d5-44ff-9ca0-3876c158da4f_Tabel-Roflumilast-gebu-nov-2011.jpg" style="height:112px; width:358px" />

 

* DDD = ’Defined Daily Dose’. ** Vergoedingsprijs excl. BTW *** Diskus. **** Inhalatiepoeder of –capsules.

 

 


 


1. Productinformatie roflumilast (Daxas®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport roflumilast (Daxas®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Calverley PM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685-694.
4. Fabbri LM, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive disease treated with longacting bronchodilators: two randomized clinical trials. Lancet 2009; 374: 695-703.
5. Anoniem. Roflumilast for severe COPD? Drug Ther Bull 2011; 49: 45-48.
6. Anoniem. Phosphodiesterase-4-hemmer roflumilast (Daxas) bei COPD. Arznei-Telegramm 2010; 41: 78-80.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl