Patiënten met hypertensie en een hoog cardiovasculair risico: analyse van renale uitkomstmaten

Achtergrond. In het ‘Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension’ (ACCOMPLISH)-onderzoek zijn aanwijzingen gevonden dat het zinvol kan zijn de combinatie van een ACE-remmer (benazepril (Cibacen®)) en een calciumantagonist (amlodipine (Norvasc®)) als initiële therapie in te zetten bij ouderen met ernstige hypertensie en een hoog cardiovasculair risico, omdat deze combinatie de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit sterker doet dalen dan de combinatie benazepril en hydrochloorthiazide (merkloos) (Gebu 2009; 43: 62-63).1 Thans zijn van dit onderzoek de resultaten bekend geworden van de effecten op de progressie van chronische nierziekten.2

Methode. Het gerandomiseerde dubbelblinde en door de industrie gesponsorde ACCOMPLISH-onderzoek werd verricht bij 11.506 patiënten met hypertensie uit de Verenigde Staten en Scandinavië. De onderzochte populatie had een hoog cardiovasculair risico: een gemiddelde leeftijd van 68 jaar, vaak overgewicht en al eerder een cardiovasculair incident doorgemaakt en/of diabetes mellitus (60%). Allen werden behandeld wegens hypertensie, een derde zelfs met drie of meer middelen. Zonder uitwasperiode werd de oorspronkelijke medicatie vervangen door de combinatie van benazepril (20 mg, zonodig te verhogen naar 40 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg, 25 mg) óf door de combinatie van benazepril (20 mg, 40 mg) en amlodipine (5 mg, 10 mg). Het gebruik van andere antihypertensiva was toegestaan mits het geen thiazide, ACE-remmer, calciumantagonist of angiotensine II-antagonist betrof. Het doel van de behandeling was een bloeddruk <140>(Gebu 2009; 43: 62-63). Een vooraf vastgesteld samengesteld secundair eindpunt was de progressie van chronische nierziekte gedefinieerd als een verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie of het bereiken van het eindstadium van nierziekte (geschatte glomerulairefiltratiesnelheid (GFR) <15 ml>

Resultaat. Het onderzoek werd voortijdig beëindigd nadat patiënten gemiddeld 2,9 jaar waren gevolgd, omdat de verschillen tussen de behandelde groepen een vooraf gedefinieerde waarde hadden overschreden. Toen het onderzoek was beëindigd, hadden 113 (2,0%) patiënten die met benazepril en amlodipine waren behandeld progressie van chronische nierziekte bereikt, tegenover 215 (3,7%) van de patiënten die met benazepril en hydrochloorthiazide waren behandeld, een statistisch significant verschil (benaderd relatief risico RR 0,52 [95%BI=0,41-0,65]). De meest voorkomende bijwerking van behandeling bij patiënten met chronische nierziekte was perifeer oedeem (benazepril en amlodipine 33,7 vs. benazepril en hydrochloorthiazide 16,0%). Angio-oedeem kwam vaker voor bij patiënten met chronische nierziekte die met benazepril en amlodipine werden behandeld (1,6 vs. 0,4%). Bij patiënten zonder chronische nierziekte kwamen bij gebruik van benazepril en hydrochloorthiazide vaker de bijwerkingen duizeligheid, hypokaliëmie en hypotensie voor dan bij benazepril en amlodipine.

Conclusie onderzoekers. Initiële behandeling van hypertensie met benazepril en amlodipine heeft de voorkeur boven benazepril en hydrochloorthiazide, omdat het de progressie van nefropathie sterker vertraagt.

Plaatsbepaling

In Gebu 2009; 43: 62-63 zijn de beperkingen van het ACCOMPLISH-onderzoek aangegeven: het betreft ouderen met een hoog cardiovasculair risico of cardiovasculaire comorbiditeit waarvan het merendeel diabetes mellitus had, waardoor de externe validiteit van het onderzoek zeer beperkt is. Ook was er sprake van ernstige hypertensie. Het ontbreken van een uitwasperiode en het onevenredig vaak voorkomen van revascularisatieproceduren in het primaire eindpunt is ongebruikelijk. Voorts was, volgens de auteurs, mogelijk de dosering hydrochloorthiazide te laag om adequate bloeddrukcontrole te bereiken. Geconcludeerd werd dat de resultaten van ACCOMPLISH vooralsnog geen veranderingen in het voorschrijfbeleid teweeg moeten brengen.
In een bij het huidige onderzoek geplaatst commentaar wordt verbazing uitgesproken over de uitkomsten van het onderzoek, aangezien de combinatie van een diureticum en een remmer van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem de orgaanbeschermende (surrogaat)eigenschappen van de ACE-remmer, zoals verdere daling van de systemische bloeddruk en albuminurie, juist zou behoren te versnellen.3 De auteurs schrijven dit toe aan de opzet van het onderzoek die bias introduceert door verschillen in bloeddrukniveau bij aanvang en het voortijdig staken, waardoor de statistische zeggingskracht vermindert. Ook werden veranderingen in nierfunctie gebaseerd op veranderingen in de serumcreatinineconcentraties in plaats van op schattingen van de GFR.
De uitkomsten op het samengestelde eindpunt kwamen volledig voor rekening van slechts één onderdeel, namelijk de verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie en er was geen effect op de eindstadia van nierziekten. Dit wijst er op dat er voornamelijk een hemodynamisch effect was van de combinatie van een ACE-remmer en een calciumantagonist en niet een structureel effect.
De uitkomst van dit onderzoek draagt derhalve niet bij aan de discussie welk antihypertensivum of welke combinatie van antihypertensiva de progressie van nefropathie bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico het sterkst afremt.



1. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-2428.
2. Bakris GL, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2010; 375: 1173-1181.
3. Heerspink HL, et al. Composite renal endpoints: was ACCOMPLISH accomplished? Lancet 2010; 375: 1140-1142.

Auteurs

  • dr D. Bijl