Opnieuw: balans van werkzaamheid en bijwerkingen van de nieuwe orale antistollingsmiddelen, nu bij voortgezette profylaxe na veneuze trombo-embolie

Achtergrond. De resultaten van een recente meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek toonden dat er bij patiënten met veneuze trombo-embolie geen verschil in mortaliteit en aan trombo-embolie gerelateerde uitkomsten was tussen nieuwe orale antistollingsmiddelen en het (niet in Nederland geregistreerde) cumarinederivaat warfarine.1 Er waren met de nieuwe orale antistollingsmiddelen wel minder fatale bloedingen, maar er was ook meer uitval wegens bijwerkingen (Gebu 2013; 47: 4). De patiënten in deze onderzoeken waren vrij zorgvuldig geselecteerd en de kwaliteit van de cumarinebehandeling (International Normalised Ratio (INR)-controle) had duidelijk invloed op het bloedingsrisico.
Bij patiënten met een spontane trombo-embolie doet zich dikwijls de vraag voor hoe men, na de initiële behandeling met een middel uit de heparinegroep of een cumarinederivaat gedurende ten minste drie maanden, een later recidief kan voorkomen. De risicofactoren voor tromboserecidief en voor bloedingscomplicaties bij langdurige profylaxe zullen individueel moeten worden afgewogen. In drie nieuwe gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, gepubliceerd in twee artikelen,2 3 is de werkzaamheid en veiligheid van twee nieuwe orale antistollingsmiddelen onderzocht bij de voortgezette profylaxe na een spontane trombo-embolie bij patiënten, die al minstens drie maanden een antistollingsbehandeling hadden gehad. Deze onderzoeken zijn gesponsord door de producent van het desbetreffende nieuwe orale antistollingsmiddel.

1. RESONATE. 2 Dit onderzoek betrof 1.353 patiënten (gem. 56 jr.) van wie hun behandelende arts twijfelde aan de noodzaak van voortgezette antistolling na voorafgaande standaardtherapie van minstens tien maanden. Zij werden gerandomiseerd naar een behandeling met de directe trombineremmer dabigatran (Pradaxa®) 2 dd 150 mg of met placebo. De nacontrole duurde gemiddeld 16 maanden in de dabigatrangroep en zes in de placebogroep. De onderzoekers hadden berekend dat zij 1.800 patiënten nodig zouden hebben om voldoende statistische zeggingskracht te krijgen.
Resultaat. In de dabigatrangroep deed zich een recidief voor bij drie van de 681 patiënten (0,4%) en in de placebogroep bij 37 van de 662 (5,6%) patiënten (benaderd relatief risico RR 0,08 [95%BI=0,02-0,25]). Twee patiënten in de dabigatrangroep kregen een grote bloeding, in de placebogroep kwamen geen grote bloedingen voor. Grote en klinisch relevante bloedingen samen verschilden significant: 36 van de 664 (5,3%) patiënten met dabigatran versus 12 van de 659 (1,8%) patiënten met placebo (benaderd RR 2,92 [1,52-5,60]). Een acuut coronair incident kwam in beide groepen eenmaal voor.
Conclusie onderzoekers. Dabigatran is werkzamer dan placebo in deze groep met een wat lichtere indicatie voor late profylaxe na veneuze trombo-embolie. Het bloedingsrisico blijkt niet verwaarloosbaar.

2. REMEDY. 2 In dit onderzoek werden 2.856 patiënten (gem. 55 jr.) die volgens hun behandelende arts een verhoogde kans hadden om een tromboserecidief te krijgen, gerandomiseerd naar een behandeling met dabigatran 2 dd 150 mg of met warfarine (streefwaarde INR 2-3). De observatieperiode liep uiteen van zes maanden tot drie jaar (gem. 1,3 jr.).
Resultaat. In de dabigatrangroep kwam een recidief trombo-embolie voor bij 26 van de 1.430 patiënten (1,8%) en in de warfarinegroep bij 18 van de 1.426 patiënten (1,3%) (benaderd RR met dabigatran 1,44 [0,78-2,64]). Dabigatran was daarmee volgens de criteria van de onderzoekers niet minder werkzaam dan warfarine (zij hadden de bovengrens van het relatieve risico voor non-inferioriteit4 van dabigatran te voren vastgesteld op <2,85).
Grote bloedingen deden zich voor bij 13 patiënten in de dabigatrangroep (0,9%) en bij 25 in de warfarinegroep (1,8%) (benaderd RR 0,52 [0,27-1,02]). Grote en klinisch relevante bloedingen bij elkaar opgeteld toonden wel een significant verschil ten gunste van dabigatran: 80 van de 1.430 (5,6%) bij dabigatran versus 145 van de 1.426 (10,2%) bij warfarine (RR 0,54 [95%BI=0,41-0,71]). Acute coronaire incidenten kwamen significant vaker voor bij dabigatran dan bij warfarine (13 vs. 3).
Conclusie onderzoekers. Dabigatran is bij deze vrij zware indicatie voor late profylaxe na veneuze trombo-embolie niet minder werkzaam dan warfarine en heeft minder bloedingscomplicaties.

3. Apixaban after the initial Management of PuLmonary embolism and deep vein thrombosis with First-line therapY – EXTended therapy (AMPLIFY-EXT). 3 Ook bij de patiënten van dit onderzoek (n=2.486, gem. 56 jr.) was vereist dat hun behandelende arts zes tot 12 maanden na de initiële trombo-embolie onzeker was of de antistolling moest worden voortgezet. Patiënten werden gerandomiseerd naar drie groepen waarin twee doses van de directe factor Xa-remmer apixaban (Xarelto®) (2 dd 2,5 mg of 2 dd 5 mg) en placebo gedurende één jaar met elkaar werden vergeleken.
Resultaat. Met apixaban 2,5 mg kregen 32 van de 840 (3,8%) patiënten een recidief trombo-embolie en met apixaban 5 mg 34 van de 813 (4,2%) patiënten, in vergelijking met 96 in de placebogroep (RR resp. 0,33 [0,22-0,48] en RR 0,36 [0,25-0,53]). Grote bloedingen waren er bij respectievelijk één, twee en vier personen en klinisch relevante bloedingen bij respectievelijk 25, 34 en 19 (niet-significant verschillend). De totale sterfte ongeacht de oorzaak was 0,8% bij apixaban 2,5 mg en 0,5% met apixaban 5 mg en 1,7% met placebo, er werd geen statistische analyse gerapporteerd.
Conclusie onderzoekers. Een jaar langer antistolling met 2,5 of met 5 mg apixaban vermindert de kans op recidief trombo-embolie zonder verhoogd bloedingsrisico.

Plaatsbepaling
De hier besproken geneesmiddelen voor de indicatie ’voortgezette profylaxe met nieuwe orale antistollingsmiddelen bij veneuze trombo-embolie, na standaardbehandeling met een middel uit de heparinegroep of een cumarinederivaat’, zijn hiervoor in Nederland niet geregistreerd en worden dus niet vergoed. De directe vergelijking van dabigatran met warfarine in het REMEDY-onderzoek geeft weinig zekerheid of het nieuwe middel werkelijk niet minder werkzaam is, omdat de bovengrens voor non-inferioriteit voor die conclusie willekeurig vrij ruim lijkt te zijn gekozen en het relatieve risico met 1,44 in het nadeel van dabigatran uitvalt.5 Behandelingen met warfarine en met een cumarinederivaat, zoals die in Nederland worden uitgevoerd, blijven moeilijk vergelijkbaar, zolang de gegevens over de kwaliteit van de behandeling (INR-controle) niet worden gerelateerd aan de werkzaamheid en bijwerkingen van de behandeling met dabigatran en warfarine.
Andere problemen die algemene invoering van de nieuwe orale antistollingsmiddelen in de weg staan, zijn bekend: afwezigheid van een direct antidotum, onbekende langetermijneffecten, onzekerheid over therapietrouw en over het bloedingsrisico bij patiënten met comorbiditeit, hogere leeftijd en een verminderde nierfunctie (Gebu 2012; 121: 132-133). Het tweede onderzoek bevestigt het verhoogde risico op acute coronaire incidenten bij gebruik van dabigatran.
Waarom kon of mocht er in Nederland met zijn uniek georganiseerde netwerk van trombosediensten geen onderzoek worden verricht naar de veiligheid, werkzaamheid en kosteneffectiviteit van de nieuwe antistollingsmiddelen bij de indicatie atriumfibrilleren? Mocht het voortbestaan van de trombosediensten geen inzet zijn? In de brief van de minister van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) aan de Tweede Kamer wordt zonder argumentatie gesteld dat vertegenwoordigers van de beroepsgroepen zulk onderzoek niet wenselijk vonden.6 Hiermee wordt de wetenschap een slechte dienst bewezen en dit geldt des te meer omdat juist in Nederland dergelijk onderzoek zo goed uitvoerbaar zou zijn geweest en mede daarom tot klinisch relevante resultaten zou kunnen hebben geleid.