Nieuwe orale anticoagulantia: niet vergoed, wel voorgeschreven

Achtergrond werkzaamheid en bijwerkingen. Sinds enkele jaren zijn nieuwe orale antistollingsmiddelen geregistreerd die de stolling tegengaan via directe remming van trombine (dabigatran (Pradaxa®) (Gebu 2008; 42: 120-121)) of door aan factor Xa te binden (rivaroxaban (Xarelto®) (Gebu 2008; 42: 121-122), apixaban (Eliquis®) (Gebu 2012; 46: 19-21)). Apixaban, dabigatran en rivaroxaban zijn geregistreerd voor de profylactische behandeling van veneuze trombo-embolie bij electieve totale heupvervangende of knievervangende operaties. Voor geen van deze middelen is momenteel een specifiek  antidotum beschikbaar. Deze drie middelen zijn in gerandomiseerde industriegesponsorde onderzoeken vergeleken met enoxaparine (Clexane®). Van dabigatran zijn met betrekking tot de geregistreerde indicatie vier onderzoeken gepubliceerd.1-4 Ofschoon de onderzoekers in deze vier onderzoeken concluderen dat dabigatran niet minder werkzaam is dan enoxaparine en geen aanleiding geeft tot meer ernstige bloedingen, moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege belangrijke methodologische beperkingen. Allereerst kunnen de resultaten niet worden geëxtrapoleerd naar de algemene populatie, omdat de onderzoekers zeer strikte uitsluitcriteria (bv. bloedingsneiging, verminderde nierfunctie, geneesmiddelen die het bloedingsrisico vergroten) hanteerden. Deze uitsluitcriteria leiden niet alleen tot een onderzoekspopulatie die niet lijdt aan aandoeningen waarvoor de hierboven genoemde operaties zijn geïndiceerd, maar ook tot een jongere onderzoekspopulatie dan de populatie die in de dagelijkse praktijk deze gewrichtsvervangende ingrepen ondergaat. Het primaire eindpunt in deze onderzoeken was een samengesteld eindpunt, waarvan het geschatte effect nogal eens afwijkt van de effecten op de afzonderlijke eindpunten (Gebu 2009; 43: 33-34). Bovendien is het onwenselijk om zowel surrogaateindpunten (asymptomatische trombose) en klinisch relevante (symptomatische trombose) te combineren in één eindpunt. Deze dienen afzonderlijk te worden geanalyseerd (Gebu 2005; 39: 25-32).
Apixaban is in drie gerandomiseerde onderzoeken bij deze indicatie onderzocht.5-7 Ook hierin wordt geconcludeerd dat het nieuwe orale antistollingsmiddel niet minder werkzaam is dan en net zo veilig is als enoxaparine (Gebu 2012; 46: 19-21). Ook hier gelden dezelfde methodologische tekortkomingen. Van rivaroxaban zijn vier onderzoeken gepubliceerd bij deze indicatie.8-11 In deze onderzoeken golden wederom de bovengenoemde beperkingen. Recent is rivaroxaban ook geregistreerd voor de preventie van CVA en systemische embolie ten gevolge atriumfibrilleren bij patiënten zonder hartklepafwijkingen met één of meer risicofactoren.
Dabigatran is recent, evenals rivaroxaban, ook geregistreerd voor de preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren zonder hartklepafwijkingen maar met risicofactoren. Dabigatran bleek in een niet-geblindeerd onderzoek niet minder werkzaam dan het niet in Nederland geregistreerde warfarine om een beroerte of systemische embolie te voorkomen (Gebu 2009; 43: 116-117).12 Dat de gehanteerde uitsluitcriteria van de onderzoeken kunnen leiden tot problemen bij de generaliseerbaarheid van onderzoeksresultaten, bleek zeer recent toen er aanwijzingen kwamen dat een onevenredig hoog aantal personen van 80 jaar en ouder bloedingcomplicaties kregen bij gebruik van dabigatran bij de indicatie preventie CVA bij atriumfibrilleren.13

Samengevat kan worden gesteld dat de nieuwe orale antistollingsmiddelen op basis van gegevens over de werkzaamheid geen eerstekeuzemiddelen zijn. De thans gepubliceerde onderzoeken hebben evidente methodologische beperkingen. Voorts ontbreken langetermijngegevens, zijn de kosten hoog vergeleken met bijvoorbeeld de cumarinederivaten en is er geen antidotum beschikbaar.

Artsenverklaringen en terugbetalingsregelingen. Tussen de fabrikanten van de genoemde middelen is een strijd ontstaan om de gunst van de voorschrijver. In meerdere promotionele campagnes worden de voordelen van de middelen gepresenteerd, zoals het ontbreken van de noodzaak van controle van de protrombinetijd en financiële besparing doordat minder gebruik wordt gemaakt van de trombosedienst. Over bijwerkingen worden weinig gegevens getoond. Inzet van de strijd lijkt ook de toepassing van deze middelen buiten de trombosediensten om. In Gebu 2005; 39: 25-32 is al gezinspeeld op een mogelijke heroverweging van de rol van deze diensten. De discussie daarover moest echter al snel worden gestaakt, omdat het door de fabrikant als ’veelbelovend’ gepresenteerde ximelagatran (voorheen in de handel als Exanta®) al vrij snel vanwege het potentiële risico van ernstige leverbeschadiging (Gebu 2006; 40: 69) van de markt moest worden gehaald. Of de bijwerkingen van de hier besproken middelen minder zijn dan de thans toegepaste cumarinederivaten, kan op grond van het gepubliceerde onderzoek niet worden vastgesteld. Wel is duidelijk dat in de marketing geen aandacht is voor direct vergelijkend onderzoek met de in ons land gebruikte cumarinederivaten, dat ontbreekt namelijk. Er is voor de indicatie atriumfibrilleren alleen vergelijkend onderzoek met warfarine.

Inzet van de promotionele campagnes. Apixaban, dabigatran en rivaroxaban worden alleen gedurende een korte periode vergoed door de zorgverzekeraar als de voorschrijver een artsenverklaring heeft ingevuld waaruit blijkt dat het middel voor de geregistreerde indicatie is voorgeschreven. Voor dabigatran, en inmiddels ook rivaroxaban, is door de fabrikant voor de indicatie preventie CVA bij atriumfibrilleren een terugbetalingsregeling in het leven geroepen. Door de factuur op te sturen naar HEVO Consult of Terugbetaalregeling Nederland, krijgt de patiënt het aankoopbedrag teruggestort. Om de apotheker te compenseren, die immers de kosten heeft voorgeschoten, krijgt deze een bedrag van € 3 per patiënt voor de eerste aflevering van het middel. Met deze regeling en de artsenverklaring wordt voorkomen dat de nieuwe orale anticoagulantia ten onrechte op grond van niet-geregistreerde indicaties off label worden voorgeschreven en inzet worden van een strijd tussen voorstanders van nieuwe middelen en voorstanders van de trombosediensten. Ofschoon dit suggereert dat deze regeling hiermee een voordeel oplevert, is het in feite een ongepaste strategie om vroegtijdig de markt te infiltreren.



1. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956.
2. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185.
3. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). Thromb Haemost 2011; 105: 721-729.
4. Ginsberg JS, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9.
5. Lassen MR, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604.
6. Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815.
7. Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010 Dec 23; 363: 2487-2498.
8. Eriksson BI, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-2775.
9. Kakkar AK, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 31-39.
10. Lassen MR, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786.
11. Turpie AG, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673-1680.
12. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
13. Harper P, et al.Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly [correspondence]. N Engl J Med 2012; 366: 864-866.

Auteurs

  • dr D. Bijl