Medicamenteuze therapie bij acne vulgaris


Prof. dr W.A. van Vloten en dr P. Steegmans, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


Acne vulgaris en acne conglobata zijn veel voorkomende huidaandoeningen. Vrijwel alle adolescenten hebben in meer of mindere mate last van acne. Adolescenten en jongvolwassenen kunnen acne als een ernstige belemmering in hun persoonlijke relaties en sociale contacten ervaren. De leeftijd met de hoogste prevalentie is 14-25 jaar. In de huisartsenpraktijk nemen de incidentie en prevalentie na het 25e levensjaar zeer sterk af. Het natuurlijk beloop van acne is niet bekend.

In het Geneesmiddelenbulletin werd eerder aandacht besteed aan acne vulgaris (Gebu 1982; 16: 73-78). De NHG-Standaard 'Acne vulgaris' verscheen in 1991.2 Recent verschenen enkele belangrijke overzichtsartikelen.3 4

Dit artikel bespreekt eerst het klinisch beeld en de pathogenese. Vervolgens wordt aandacht besteed aan de medicamenteuze therapie, waarbij de lokale en de systemische therapie van acne vulgaris en conglobata aan de orde komen. De zeldzamere vormen van acne blijven buiten beschouwing. Het artikel wordt afgesloten met een blik op toekomstige ontwikkelingen.

De gegevens voor dit artikel werden verkregen door een zoekactie in Medline en de Cochrane-bibliotheek over een periode vanaf 1966 tot en met de meest recente literatuur. Er werd gezocht met de combinatie van de trefwoorden 'acne vulgaris', 'drug treatment/therapy' en 'randomised/controlled clinical trial'. In dit artikel worden alleen dubbelblinde onderzoeken besproken.

 


Klinisch beeld
Acne is een aandoening van de talgklier. Het klinisch beeld van acne vulgaris wordt gekenmerkt door het naast elkaar voorkomen van papels, pustels, comedones en bij ernstige vormen (acne conglobata) ook noduli en cysten. Bij acne vulgaris kan men de uitersten acne comedonica (vnl. comedones), en inflammatoire acne (vnl. inflammatoire acnelaesies) onderscheiden. Als handvat voor de praktijk kan men de ernst van de afwijkingen indelen in drie graden: licht, matig en ernstig (zie tab.).

graad  comedo  papel/
pustel 
nodi  cyste/
fistel 
inflamm.  litteken 
I. licht  ±  —  —  —  — 
II. matig  ++  ±  —  ± 
III. ernstig  ++  ++  ±  ++  ++ 

Deze indeling is overigens niet internationaal geaccepteerd. De afwijkingen zijn voornamelijk gelokaliseerd op plaatsen waar de voor androgene hormonen gevoelige talgklieren het meest talrijk zijn, zoals in het gelaat, op de rug en op de borst. Een zeldzamere vorm is de acne ectopica op de billen, onder de borsten, in de liezen en in de oksels, vroeger ook wel hidradenitis suppurativa genoemd. Bij acne vulgaris kan ook sprake zijn van hyperpigmentatie, met name bij een donkere huid. Geneesmiddelen waarvan is beschreven dat ze acne kunnen veroorzaken, ofschoon zeldzaam, zijn lithium, androgenen en anabole steroïden, en orale anticonceptiva. Het is niet bekend waarom acne bij de meeste patiënten verdwijnt en bij sommigen tot in de volwassenheid aanwezig blijft.

Pathogenese
Acne moet worden beschouwd als een multifactoriële huidaandoening die primair het gevolg is van een chronische ontsteking van de talgklierfollikel. De belangrijkste factoren die een rol spelen, zijn de toegenomen sebumproductie, abnormale (verhoogde) keratinisatie van het follikelepitheel en de kolonisatie van talgfollikels door Propionibacterium acnes (P. acnes).

Toegenomen sebumproductie
De talgproductie wordt voor een deel gereguleerd door androgene hormonen. Tijdens de puberteit zal de activiteit van de talgklieren toenemen door een toegenomen productie van androgene hormonen. Aangenomen wordt dat de talgklieren van veel patiënten met acne sterk reageren op androgenen. In het algemeen hebben acnepatiënten overigens normale plasma-androgeenspiegels. Deze verhoogde talgproductie gaat gepaard met een verschuiving in de samenstelling van de huidlipiden, waarbij bij personen met acne een verlaging van de linoleenzuurconcentratie ontstaat. Linoleenzuur zorgt onder meer voor de samenhang en functie van het stratum corneum. Verlaging van deze concentratie verandert de differentiatie van het follikelepitheel. Linoleenzuur is overigens in Nederland niet geregistreerd als geneesmiddel.

Abnormale (verhoogde) keratinisatie van het follikelepitheel
Mede onder invloed van deze veranderde differentiatie van de follikelepitheelcellen ontstaat er een abnormale afschilfering van epitheelcellen in het talgklierkanaal. De follikeluitgang raakt hierdoor verstopt met keratotisch materiaal. Samen met de toegenomen talgproductie wordt zodoende het talgklierfollikelcomplex zichtbaar in de vorm van een zogenoemde gesloten (witte) comedo. Indien deze abnormale keratinisatie zich verder voortzet zal de keratotische 'plug' zichtbaar worden als een open (zwarte) comedo, die zwart is gekleurd door melanine.

Kolonisatie van talgfollikels door P. acnes
Bij de ontstekingscomponent van acne speelt de anaërobe bacterie P. acnes een centrale rol. De bacteriën koloniseren in de follikel in de puberteit, als de talgproductie op gang komt. Deze productie kan wisselen en is afhankelijk van een aantal factoren, zoals pH en PO2, terwijl ook de doorlaatbaarheid van de follikelwand een rol speelt. P. acnes produceert ook een extracellulair lipase dat triglyceriden in het sebum hydrolyseert tot glycerol (wordt door P. acnes gebruikt als groeisubstraat) en vrije vetzuren die pro-inflammatoire en comedogene eigenschappen hebben. P. acnes draagt verder bij aan het ontstekingsproces door complementactivering en het vrijgeven van hydrolytische enzymen, zoals proteasen. Door het vrijkomen uit deze cellen van lysosomale enzymen raakt de follikelwand beschadigd en kan deze ruptureren. Hierbij komt de inhoud in het omliggende weefsel terecht, waardoor papels, pustels en noduli ontstaan.

 


De kwaliteit van het beschikbare dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde geneesmiddelenonderzoek bij patiënten met acne is matig. Het betreft meestal kleine aantallen patiënten, die bovendien vrijwel altijd zijn geselecteerd uit tweedelijnspopulaties die kortdurend werden gevolgd. Veel onderzoek werd bovendien gepubliceerd in tijdschriften die geen systeem van ‘peer review’ kennen.

Algemene adviezen
Acne is een aandoening met vooral cosmetisch ontsierende aspecten, waarvan de expressie zeer gevarieerd kan zijn. Aangezien de psychische belasting het grootste probleem kan vormen, moet hier bij de behandeling expliciet aandacht aan worden gegeven. Vraagverheldering en begeleiding bij de therapie is daarom ook belangrijk.

Met medicamenteuze behandeling van acne beoogt men de symptomen van de aandoening te onderdrukken. Het is niet aangetoond dat men hiermee de duur van de aandoening kan bekorten. Ook is het niet duidelijk hoe lang men de medicamenteuze behandeling moet voortzetten. De gepubliceerde onderzoeken duren in het algemeen maximaal 12 weken.

De keuze van de behandeling hangt af van het klinisch beeld van acne. Het is van belang de patiënten mondeling en zo mogelijk ook schriftelijk te informeren over acne en wat zij op welke termijn van de behandeling kunnen verwachten. Patiënten met acne dienen ook adviezen te krijgen met betrekking tot zelfzorg. Comedones uitdrukken met een comedonesdrukker na voorbehandeling met comedolytica, zoals benzoylperoxide en/of vitamine A-zuur, kan verbetering geven. Overmatig gebruik van reinigende middelen dient te worden vermeden. Er is geen gecontroleerd onderzoek beschikbaar dat de werkzaamheid van een speciaal dieet heeft onderzocht.7 Zonlicht kan verbetering geven onder meer door enige pigmentatie, hetgeen littekens kan maskeren en (rest-)inflammatie kan doen verdwijnen.

De therapie van acne moet erop gericht zijn de duur van de aandoening te bekorten, littekenvorming tegen te gaan en de psychische belasting die veel acnepatiënten ondervinden, te verminderen.

Zelfzorgmiddelen
Bij de drogist zijn middelen verkrijgbaar die worden gepropageerd voor de behandeling van acne. In het algemeen bevatten dergelijke producten keratolytica in lagere concentraties dan de door de arts voorgeschreven middelen. Enige werkzaamheid bij lichte acne kan daarom wel worden verwacht. De werkzaamheid van allerlei soorten reinigende zepen is niet onderzocht in gecontroleerd onderzoek. Ook zijn er pleisters in de handel die men enkele minuten op de laesies aanbrengt, waarna men pleister en laesies er aftrekt. De werkzaamheid hiervan is niet onderzocht.

 


Voor de lokale therapie van acne komen keratolytica, antibiotica en een groep overige middelen in aanmerking. Met keratolytica (benzoylperoxide, tretinoïne, salicylzuur) beoogt men de verstopping van de follikeluitgang door keratotisch materiaal tegen te gaan, waardoor het risico van ontsteking wordt verminderd. De toediening van lokale antibiotica (clindamycine en erytromycine) beoogt de overgroei van P. acnes te remmen en daardoor de productie van inflammatoire mediatoren door P. acnes te remmen. In het algemeen zal men bij lokale therapie van inflammatoire acne vulgaris benzoylperoxide en/of antibiotica kiezen en voor acne comedonica benzoylperoxide met of zonder tretinoïne.

Benzoylperoxide (5-10%) werkt keratolytisch en heeft daarnaast een bacteriostatische werking op P. acnes. Het werkt dus zowel op de niet-inflammatoire als de inflammatoire laesies. Benzoylperoxide is verkrijgbaar als gel, lotion, crème, zeep of solutio. De gelvorm van benzoylperoxide is in concentraties van 2,5 tot 10% even effectief bij patiënten met zowel een lichte als matige acne met inflammatoire laesies.8

Er zijn slechts weinig dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken verricht met benzoylperoxide. Wel zijn er diverse vergelijkende onderzoeken met andere middelen gepubliceerd.

Een onderzoek bij 77 patiënten met licht tot matig ernstige acne dat isotretinoïne 0,05%-gel vergeleek met benzoylperoxide 5%-gel en placebo toonde na vier weken een snelle verbetering bij benzoylperoxide, met name op de ontstoken laesies. Aan het eind van het onderzoek na 12 weken waren de resultaten tussen beide doseringsgroepen vergelijkbaar, maar significant beter dan met placebo.9 Overigens is de isotretinoïne 0,05%-gel in Nederland niet verkrijgbaar. In een ander onderzoek werd benzoylperoxide 5%-gel vergeleken met clindamycine 1%-oplossing gedurende 12 weken. Er werd een sterkere reductie van het totale aantal laesies (comedones, papels, pustels) bij benzoylperoxide gezien, hoewel de clindamycine-oplossing een wat milder effect had op de huid met betrekking tot droogheid en schilfering.10 In een onderzoek bij 94 patiënten met licht tot matig ernstige acne, werd benzoylperoxide 5%-gel vergeleken met erytromycine 1,5%-gel en placebo.11 Beide middelen gaven een significante afname van het aantal inflammatoire laesies in vergelijking met placebo. Benzoylperoxide gaf daarnaast ook een significante afname van het aantal niet-ontstoken laesies.

Samengevat is de werkzaamheid van benzoylperoxide vastgesteld, in vergelijkend onderzoek met andere middelen en placebo, bij licht tot matig ernstige acne. Het middel is ook werkzaam bij inflammatoire laesies.

Bijwerkingen
Door aanbrengen van benzoylperoxide kan enige irritatie van de huid worden veroorzaakt, zoals roodheid, schilfering, droge huid en jeuk. Er dient rekening te worden gehouden met een blekend effect op gekleurde kleding, beddengoed en haren.

Tretinoïne (vitamine A-zuur) kan in diverse concentraties worden toegepast (Gebu 1994; 28: 43). Het is met name geschikt bij acne vulgaris waarbij comedones op de voorgrond staan. Bij het gebruik dient rekening te worden gehouden met een verslechtering van het huidbeeld, namelijk meer inflammatie die meestal in de eerste weken optreedt. Vaak zal worden gestart met 0,025% waarna, als deze goed wordt verdragen, naar hogere concentraties kan worden overgestapt. Een optimaal effect wordt veelal pas na enkele maanden bereikt. Het klinisch effect is afhankelijk van het vehiculum waarin tretinoïne is verwerkt: de penetratie is het sterkst in de oplossing. In een onderzoek dat twee concentraties (0,025 en 0,05%) vergeleek met placebo bij 60 personen met acne in het gelaat, werd na 12 weken een duidelijke verbetering gezien ten opzichte van placebo. Beide concentraties tretinoïne gaven bijwerkingen in de vorm van erytheem en schilfering, maar die waren bij de lagere dosering alleen bij de initiële applicatie aanwezig. Bij de hogere concentraties hielden deze bijwerkingen vier weken aan.12

Bijwerkingen
Net als de overige keratolytica kan het aanbrengen van tretinoïne in het begin enige huidirritatie geven. Het middel mag niet op slijmvliezen komen vanwege de forse irritatie die kan optreden. Bij toepassing in het gelaat is enige voorzichtigheid geboden in verband met verhoogde gevoeligheid voor zonlicht.

Salicylzuur en resorcinol
Beide stoffen werken licht keratolytisch. In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij 49 adolescenten met licht tot matig acne bleek dat salicylzuur 0,5% in een alcoholische oplossing, in vergelijking met placebo een significante afname gaf van het totale aantal laesies, waaronder inflammatoire laesies en open comedones. Er was geen significant effect op het aantal gesloten comedones.13 Ten aanzien van het effect van resorcinol (in diverse concentraties) en van de combinatie salicylzuur/resorcinol zijn geen placebogecontroleerde noch vergelijkende onderzoeken bekend. Beide middelen kunnen bijwerkingen geven, zoals allergie en huidirritatie en bij toepassing op grote huidgebieden tremoren, collaps en/of hypothyreoïdie.5 Resorcinol en de combinatie salicylzuur/resorcinol hebben geen plaats meer in de eerstelijn.

Benzoylperoxide/miconazolcombinatie
Miconazol is vanwege een veronderstelde werking op P. acnes, onderzocht bij patiënten met acne, in combinatie met benzoylperoxide. Benzoylperoxide 5%-gel is vergeleken met een lotion bestaande uit benzoylperoxide 5%/miconazol 2% gedurende 45 dagen bij 30 patiënten met inflammatoire acne of acne comedonica. Aan het einde van het onderzoek waren de klachten van 50% van de patiënten die waren behandeld met benzoylperoxide verbeterd, tegenover 69% met de combinatietherapie. Het verschil was niet significant.14

In een ander onderzoek werd de combinatie benzoylperoxide 5%/miconazol 2% in een crème vergeleken met een benzoylperoxidecrème gedurende 12 weken bij 105 patiënten met een matige tot ernstige acne. Hierbij werden statistisch significant betere resultaten in de benzoylperoxide/miconazolgroep gevonden, met betrekking tot het aantal comedones. Naar het oordeel van patiënt en arts, volgens een acnegradatieschaal, was het resultaat van de combinatie eveneens beter. Ook werd minder huidirritatie ondervonden in de benzoylperoxide/miconazolgroep.15 Kritiek op dit onderzoek is dat de toepassing van benzoylperoxide in een crème leidt tot een verminderde werkzaamheid ervan, omdat benzoylperoxide een chemische reactie aangaat met bestanddelen van een crème.

De combinatie benzoylperoxide/miconazol is gedurende 12 weken vergeleken met benzoylperoxide lokaal/tetracycline oraal bij 60 patiënten met matige tot ernstige papulopustulaire acne. Bij de meerderheid van de patiënten die na 12 weken werden beoordeeld, en dat waren er nog maar 29, waren de laesies in beide behandelingsgroepen met 50 tot 80% verminderd. Er werd geen significant verschil tussen beide behandelingen gevonden.16

Samengevat is de meerwaarde van de combinatie benzoylperoxide/miconazol boven andere lokale middelen niet aangetoond.

Bijwerkingen van de combinatie benzoylperoxide/miconazol zijn dezelfde als die bij benzoylperoxide optreden.

Lokale antibiotica
Deze middelen werken bacteriostatisch ten opzichte van P. acnes. De betekenis van resistentie bij acne is onduidelijk. In de praktijk zijn er vooralsnog geen aanwijzingen dat dit fenomeen van belang is. Toch wordt geadviseerd het gebruik van lokale antibiotica niet langer dan zes maanden achtereen te laten plaatsvinden.17

Om de kans op resistentie bij toepassing van lokale antibiotica zo gering mogelijk te maken, is een combinatietherapie met benzoylperoxide of tretinoïne zinvol. Bovendien is dan het irriterende effect van beide laatstgenoemde stoffen ook geringer. Verkleining van de kans op resistentie door een combinatie van voornoemde middelen is overigens alleen aangetoond voor Staphylococcus epidermidis.18  Op theoretische gronden verdient het aanbeveling benzoylperoxide en tretinoïne niet tegelijk maar verspreid over de dag toe te passen. Een dergelijk doseringsregime kan men ook toepassen bij combinatie met antibiotica. In de loop der jaren zijn met de lokale antibiotische lotions, gels of crèmes diverse vergelijkende onderzoeken verricht.

Bijwerkingen van lokaal toegepaste antibiotica betreffen vooral een droge huid, branderig gevoel, roodheid, schilfering en jeuk.

Clindamycine
Bij vergelijking van clindamycine 1%-lotion versus placebolotion gedurende 12 weken bij matige tot ernstige acne werd een significante reductie in het aantal pustels gezien in de clindamycinegroep. Overigens werd na 12 weken bij 90% van de evalueerbare patiënten naar het oordeel van de behandelaars een verbetering gezien van de acne, ongeacht de behandelgroep.19  Clindamycine kan door de apotheek worden bereid in een hydrochloride 1%-oplossing.

Bijwerkingen
Clindamycine wordt in geringe mate geresorbeerd door de huid en kan aanleiding geven tot diarree. Er zijn twee gevallen beschreven van pseudomembraneuze colitis na lokaal gebruik van clindamycine.5

Erytromycine
Een onderzoek waarin een erytromycine 2%-oplossing werd vergeleken met een placebovehiculum gedurende 12 weken bij matig ernstige acne van het gelaat, liet een significante verbetering zien van het aantal ontstoken papels in de erytromycinegroep (56% vs. 33%).20

Onderlinge vergelijking tussen erytromycine en clindamycine liet in het algemeen een even goede respons zien bij een behandelingsduur van 12 weken, zowel bij matige acne vulgaris21 22 als bij lichte tot matige acne vulgaris.23  Ook het eigen oordeel ten aanzien van verbetering was gelijk bij patiënten met lichte tot matige acne.23

Erytromycine/zink
De toevoeging van zink (1,2%) aan een erytromycine 4%-oplossing wordt verondersteld een beter effect te bewerkstelligen bij acne vulgaris met erytromycineresistente Propioni-bacteriën.

Een dubbelblind onderzoek bij 52 patiënten dat erytromycine 4% met en zonder 1,2% zink vergeleek met het oog op het klinisch effect en het ontstaan van erytromycineresistente P. acnes-stammen, liet geen statistisch significante verschillen zien.26

In een 10 weken durend onderzoek bij 72 patiënten met acne vulgaris werd een, overigens niet in Nederland verkrijgbare, combinatie van erytromycine 3%-gel/benzoylperoxide 5% vergeleken met de erytromycine/zinkcombinatie. Dit liet significant betere resultaten zien voor de eerstgenoemde met betrekking tot reductie van papels, pustels en comedones. Daarnaast was de waardering van de patiënten voor deze combinatie significant gunstiger.25

De erytromycine/zinkcombinatie werd wel beter bevonden in onderzoeken waarin een vergelijking wordt gemaakt met ofwel erytromycine 2%-lotion ofwel clindamycine 1%-oplossing.24 27 Het aantal acnelaesies (comedones, papels, pustels en noduli) en de ernst van de acne als geheel waren significant verminderd in de erytromycine/zinkgroep. Het is evenwel de vraag of dit resultaat werd bereikt door de hogere concentratie erytromycine dan wel door de toegevoegde zink.

Samengevat is de werkzaamheid van lokaal toegepast clindamycine en erytromycine aangetoond bij patiënten met licht tot matige acne. De toevoeging van zink aan erytromycine geeft geen toename van de effectiviteit.

 


Azelaïnezuur (Gebu 1998; 32: 103) wordt in Nederland zelden gebruikt. Het heeft een keratolytische, antibacteriële en anti-inflammatoire werking. In het algemeen wordt het toegepast bij lichte tot matige acne vulgaris. Het effect zou zijn te vergelijken met dat van tretinoïne 0,05%, benzoylperoxide 5%, erytromycine 2% en tetracycline oraal 0,5 tot 1 g/dag.28-31 Azelaïnezuur geeft minder irritatie dan tretinoïne en benzoylperoxide. Het kan door de apotheek worden bereid (20% in Lanettecrème I FNA).

 


Antibiotica
Diverse antibiotica worden bij de behandeling van acne vulgaris gebruikt. In het algemeen zullen deze worden toegepast bij de ernstiger inflammatoire vormen van acne. De gemiddelde duur van het antibioticagebruik is 4 tot 6 maanden. In de loop van deze periode neemt het responspercentage toe.

De meest gebruikte antibiotica zijn tetracycline, doxycycline, minocycline en erytromycine. Minocycline, een semi-synthetisch tetracycline, en doxycycline zijn beter in vet oplosbaar en worden geabsorbeerd in de darm. Minocycline heeft een zeer goede penetratie in de talgklier. Doxycycline heeft het voordeel van eenmaal daags doseren. Resistentie tegen minocycline bij P. acnes is nog niet zo frequent als van de andere genoemde antibiotica.17 32 In een gespecialiseerde buitenlandse kliniek was de meest voorkomende resistentie van P. acnes die voor erytromycine en clindamycine (73%), en voor tetracycline en doxycycline (36%).17 Deze resistentie blijkt echter niet uit de resultaten van klinische onderzoeken, zodat het de vraag is wat de betekenis is van deze getallen. Voor Nederland zijn geen gegevens bekend.

Bij vergelijking van doxycycline eenmaal daags 50 mg en minocycline tweemaal daags 50 mg gedurende 12 weken bij patiënten met acne werden geen significante verschillen gevonden.33 Doxycycline 50 mg is overigens niet in Nederland beschikbaar.

Klinisch gezien is de effectiviteit van erytromycine en tetracycline ongeveer gelijk.34 Ten opzichte van tetracycline wordt er met minocycline een snellere respons ten aanzien van de inflammatoire laesies bij acne vulgaris bereikt. Microbiologisch gezien heeft minocycline ook een betere antibacteriële werking tegen P. acnes.35-37

Samengevat blijkt de effectiviteit van tetracycline, doxycycline, erytromycine en minocycline bij acne niet te verschillen.

Bijwerkingen van oraal gebruik van antibiotica zijn maag-darmklachten (m.n. bij erytromycine). Bij doxycycline zijn slokdarmulceraties beschreven. Daarnaast komt een versterkte reactie op zonlicht bij doxycycline en tetracycline voor. Bij tetracycline dient rekening te worden gehouden met interacties met voeding (melkproducten). Antacida of ijzerpreparaten kunnen de werkzaamheid van tetracycline, doxycycline en minocycline teniet doen.

Bij minocyclinegebruik is een aantal zeldzame ernstige bijwerkingen beschreven (Gebu 1996; 30: 60), waaronder een auto-immuun hepatitis en een systemisch lupus erythematosus (SLE)-achtig syndroom. In een recent patiënt-controle-onderzoek werd het risico van het ontwikkelen van een SLE-achtig syndroom bij patiënten met acne bepaald.38 Gebruikers van minocycline hadden een 8,5 maal hoger risico van het ontwikkelen van deze bijwerking in vergelijking met niet-gebruikers. Bij gebruikers van doxycycline en tetracycline was het risico 1,7 maal verhoogd.38 De meest voorkomende bijwerkingen van minocycline zijn echter duizeligheid en soms gelokaliseerde of diffuse hyperpigmentatie.39-41

Ernstige interacties zijn beschreven bij het gelijktijdig gebruik van erytromycine en astemizol, ergotamine, terfenadine of cisapride. Deze combinaties dienen te worden vermeden. Voorts verhoogt erytromycine de plasmaconcentratie van carbamazepine, orale anticoagulantia, corticosteroïden en theofylline. Aan de relevantie van de interactie tussen orale anticonceptiva en antibiotica42 43 wordt sterk getwijfeld (Gebu 1997; 31: 87-94). Bij zwangere vrouwen of vrouwen zonder betrouwbare anticonceptie is erytromycine het enige veilige antibioticum bij de behandeling van acne vulgaris.

Hormonen
Hoewel veel vrouwen met acne normale androgeenconcentraties hebben, is een anticonceptiepil met 2 mg cyproteronacetaat en 0,035 mg ethinylestradiol een mogelijkheid tot behandeling. Cyproteronacetaat heeft een anti-androgene werking. Het effect van een dergelijke pil is pas na 6 tot 9 maanden optimaal. Indien het effect niet afdoende is, bestaat de mogelijkheid om op de dagen 1 t/m 10 of 15 van de pilcyclus nog 10 tot 25 mg/dag cyproteronacetaat extra toe te voegen.44 Aan het gebruik van cyproteronacetaat in dergelijke doseringen kunnen bijwerkingen verbonden zijn, zoals vermoeidheid in het begin van de behandeling en gewichtsveranderingen.

Andere orale anticonceptiva hebben eveneens een gunstig, maar beperkter, effect op acne.45 46

Isotretinoïne veroorzaakt een snelle reductie in de grootte en de activiteit van de talgklier door remming van de differentiatie van zogenoemde sebocyten met als gevolg een duidelijke suppressie van de sebumproductie en een secundaire suppressie van P. acnes. Isotretinoïne heeft daarnaast anti-inflammatoire eigenschappen en het remt de comedogenese.47 Dit vitamine A-zuurderivaat, bleek in een gerandomiseerd, dubbelblind en gecontroleerd onderzoek bij 33 patiënten met acne conglobata, acne cystica en acne met sterke littekenvorming significant betere resultaten te geven dan placebo.48 Isotretinoïne wordt thans vaker dan vroeger ook gebruikt bij therapieresistente acne vulgaris (<50% respons na 6 maanden therapie met lokale therapie en orale antibiotica). Gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek ontbreekt echter voor deze indicatie. Isotretinoïne bleek in een gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek bij 30 patiënten met ernstige acne nodulocystica significant betere resultaten te geven dan tetracycline.49

De dosering ligt in het algemeen tussen 0,5 en 1,0 mg/kg lichaamsgewicht/dag, waarbij men veelal de eerste maand 0,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag geeft en daarna 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag, als de patiënt het verdraagt. Met een hogere dosering wordt sneller een effect bereikt, maar is het risico van bijwerkingen groter, bijvoorbeeld in de vorm van droge slijmvliezen (lippen, ogen, neus). Bij een lagere dosis moet de kuur langer worden voortgezet. Men streeft naar een cumulatieve dosis tussen de 100 en 150 mg/kg lichaamsgewicht.50 Het effect kan lang aanhouden. De patiënt moet worden geïnformeerd dat de acne de eerste maand kan verergeren. De behandelingsduur ligt meestal tussen de 4 en 8 maanden (afhankelijk van de gemiddelde dosering). Een andere orale behandeling voor acne dient bij de aanvang met isotretinoïne te worden gestopt, met uitzondering van cyproteronacetaat/ethinylestradiol, dat dan vooral als anticonceptivum dient.

Indien na het stoppen van de behandeling na verloop van tijd toch weer een recidief optreedt, kan men, indien lokale therapie niet voldoende resultaat oplevert, weer een behandeling met dezelfde dosering instellen. De meeste patiënten die een tweede behandeling/kuur nodig hebben, reageren daar in het algemeen beter dan op de eerste kuur. Een derde of vierde kuur blijkt zelden nodig te zijn. Een recidief zou vaker voorkomen bij jongeren (< 20 jaar) dan bij oudere personen met acne.

Bijwerkingen
Voordat er wordt begonnen met isotretinoïne dienen enkele voorzorgsmaatregelen te worden genomen. Bij vrouwen in de vruchtbare levensfase dient zwangerschap te worden uitgesloten, omdat isotretinoïne ernstige foetale afwijkingen kan geven. De malformaties betreffen meestal het craniofaciale systeem, het cardiovasculaire systeem, de thymus en het centrale zenuwstelsel. Goede anticonceptie dient te zijn gegarandeerd tenminste een maand voor, tijdens en na behandeling met isotretinoïne. Bij elke patiënt moet vooraf een uitgangswaarde met betrekking tot leverenzymen, cholesterol en (nuchtere) triglyceriden zijn bepaald, omdat deze waarden sterk kunnen stijgen tijdens het gebruik. Irritatie en droogheid van de huid en slijmvliezen komt bij meer dan 90% van de patiënten voor die isotretinoïne gebruiken. Pijn of stijfheid van botten, gewrichten of spieren wordt door 16% gerapporteerd.

 


Adapalenegel (een waterige oplossing met 0,1% adapalene) is een lokaal retinoïde dat wordt toegepast bij de behandeling van acne. Het middel is in Nederland niet geregistreerd. De stof bindt zich aan de retinoïnezuurreceptor in de celkern, waardoor de celproliferatie en de differentiatie worden beïnvloed. Bovendien zou er een anti-inflammatoir effect zijn. Er zijn enkele dubbelblinde links-rechtsvergelijkende onderzoeken verricht waarbij adapalene waterige en alcoholische 0,03%- en 0,1%-gels werden vergeleken met tretinoïne 0,025%-gel bij patiënten met acne in het gelaat. Het irritatieve effect van zowel de waterige als de alcoholische adapalenegels was significant geringer dan van de tretinoïnegel.51 52 Ook in combinatie met andere lokale acnetherapieën (benzoylperoxide, clindamycine en erytromycine) werden bij gezonde vrijwilligers geen irritatieve effecten gevonden.53 Over mogelijk schadelijke effecten op de ongeboren vrucht zijn geen gegevens bekend.

Adapalenegel is tot nu toe niet onderzocht in dubbelblind, gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek.

Samenvatting en conclusie
Acne is een aandoening met vooral cosmetische aspecten, waarvan de expressie zeer gevarieerd kan zijn. Aangezien de psychische belasting het grootste probleem kan vormen voor de patiënt met acne moet hier bij de behandeling expliciet aandacht aan worden gegeven. Vraagverheldering en begeleiding bij de therapie is daarom ook belangrijk.

Met medicamenteuze behandeling van acne beoogt men de symptomen van de aandoening te onderdrukken. Het is niet aangetoond dat men hiermee de duur van de aandoening kan bekorten. Het is niet duidelijk hoe lang men de medicamenteuze behandeling moet voortzetten. De gepubliceerde onderzoeken duurden in het algemeen maximaal 12 weken.

Bij een lichte tot matige acne vulgaris zal men in eerste instantie met lokale therapie trachten tot een verbetering van de huidaandoening te komen. Het is hierbij niet duidelijk hoe lang de therapie moet worden voortgezet. Men begint met keratolytica. Eerste keuze is benzoylperoxide, dat tevens anti-inflammatoir werkt. Salicylzuur is een alternatief. Vanwege de bijwerkingen is tretinoïne tweede keuze. Het kan in combinatie met benzoylperoxide worden voorgeschreven bij acne comedonica. Van de combinatie benzoylperoxide met miconazol is de meerwaarde boven monotherapie met benzoylperoxide niet aangetoond. Van resorcinol en de combinatie salicylzuur/resorcinol zijn onvoldoende onderzoeksgegevens maar wel soms ernstige bijwerkingen bekend, zodat deze niet worden aanbevolen. Als therapie met benzoylperoxide onvoldoende effect heeft of irriteert, komen lokale antibiotica, zoals clindamycine en erytromycine, in aanmerking. De effectiviteit van de combinatie erytromycine en zink is niet beter dan die van erytromycine alleen. Een alternatief is azelaïnezuur.

Indien lokale therapie niet effectief blijkt of er sprake is van een matig tot ernstige inflammatoire acne, komen naast lokale therapie systemische antibiotica in aanmerking: erytromycine, tetracycline, doxycycline of minocycline. Klinisch effectiviteitsonderzoek heeft niet duidelijk kunnen maken dat er een voorkeur bestaat voor een van deze middelen. Wel is duidelijk dat minocycline ernstige, hoewel zeldzame, bijwerkingen kan veroorzaken. Vanwege deze bijwerkingen is minocycline geen eerste keuzemiddel. De maximale duur van het gebruik van orale antibiotica is ongeveer zes maanden. Hierbij dient de lokale therapie, bij voorkeur met benzoylperoxide, te worden voortgezet. Bij het niet verbeteren van de acne onder systemische antibiotica, of bij de ernstige, cysteuze vorm van acne is het gebruik van isotretinoïne te overwegen. Het middel is voor deze indicatie echter nauwelijks onderzocht ten opzichte van placebo. Als men het middel voorschrijft dan is het bepalen van de uitgangswaarden en regelmatige controle van serumlipiden en leverfuncties noodzakelijk. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen strikte anticonceptieve maatregelen in acht te nemen.

Voor deze laatste groep levert het gebruik van een anticonceptiepil met cyproteronacetaat en ethinylestradiol voordelen op, daar dit als anticonceptie en eveneens als anti-acnetherapie kan worden gezien.  

Stofnaam Merknaam® reken-
voorbeeld
gem. dagdosis
prijs 30 dagen bijbetaling
Lokaal
benzoylperoxide  merkloos, div. fabr. 5%-10%  1 g  5,30-6,25*  5,30-6,25 
diverse specialités 5%-10%  5,80-9,15*  5,80-9,15 
benzoylperoxide/  Acnecure  1 g  26,25*  26,25 
miconazol  Acnidazil  26,25*  26,25 
clindamycine  Clindamycine lotion FNA  1 ml  3,25 
Dalacin T  12,45 
erytromycine  diverse specialités  1 ml  8,35-15,05  Zineryt: 4,20 
resorcinol  Resorcinol hydrogel FNA 5%  1 g  1,30 
salicylzuur  Salicylzuur crème/hydrogel FNA 6%  1 g  0,75 
tetracycline  merkloos, div. fabr.  1 g  6,60 
Tetracycline crème FNA  3,05 
tretinoïne  Acid A vit  1 ml  14,80 
Tretinoïne crème/lotion FNA  1,55-1,40 
Oraal
cyproteronacetaat/ ethinylestradiol  Diane-35  21 tabl./28 dagen  12,60 
doxycycline  merkloos, div. fabr.  100 mg  35,85 
diverse specialités  26,05-52,85 
erytromycine  merkloos, div. fabr  1500 mg  80,60 
Eryc  186,05 
Erythrocine  62,55**-64,45 
isotretinoïne  Roaccutane  30 mg  149,60**-157,85 
minocycline  diverse specialités  100 mg  32,15-37,85 
tetracycline  merkloos, div. fabr.  1000 mg  8,60 
Tetracycline capsules FNA  21,85 

Bron KNMP-taxe april 1999 / Vergoedingsprijzen excl. BTW, tenzij anders vermeld
* Verkoopprijzen incl. BTW
** Parallel geïmporteerd

Overige stofnamen Merknamen®
astemizol  Hismanal 
carbamazepine  merkloos, div. fabr., Carbymal, Tegretol 
cisapride  Prepulsid 
cyproteronacetaat  Androcur 
terfenadine  merkloos, div. fabr., Triludan 
theofylline  merkloos, div. fabr., Euphyllin, Euphylong, Theofylline drank FNA, Theolair, Theolin, Unilair 


  1. Velden J van der, Bakker DH de, Claessens AAMC, Schellevis FG. Een nationale studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Basisrapport: Morbiditeit in de huisartpraktijk. Utrecht: NIVEL, 1991. 
  2. Blom JJ, Brouwer A, Bruinsma M, Dewachter J, Klaassen EJ, Mesker PJR. NHG-Standaard Acne vulgaris. Huisarts Wet 1991; 34: 183-188. 
  3. Brown SK, Shalita AR. Acne vulgaris. Lancet 1998; 351: 1871-1876. 
  4. Leyden JJ. Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med 1997; 336: 1156-1162. 
  5. Acne en psoriasis, richtlijnen voor de behandeling. Amsterdam: Excerpta Medica, 1996. 
  6. Dukes MNG (ed.). Meyler’s side effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 1996. 
  7. Westrenen R van, Tjiong YW, Everdingen JJE van. Over acne en voeding: een historische beschouwing. Ned Tijdsch Derm Vener 1998; 8: 281-283. 
  8. Mills OH, Kligman AM, Pochi P, Comite H. Comparing 2.5%, 5%, and 10% benzoyl peroxide on inflammatory acne vulgaris. Int J Dermatol 1986; 10: 664-667. 
  9. Hughes BR, Norris JF, Cunliffe WJ. A double-blind evaluation of topical isotretinoin 0.05%, benzoyl peroxide gel 5% and placebo in patients with acne. Clin Exp Dermatol 1992; 17: 165-168. 
  10. Swinyer LJ, Baker MD, Swinyer TA, Mills OH Jr. A comparative study of benzoyl peroxide and clindamycin phosphate for treating acne vulgaris. Br J Dermatol 1988; 119: 615-622. 
  11. Burke B, Eady EA, Cuncliffe WJ. Benzoylperoxide versus topical erythromycin in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 1983; 108: 199-204. 
  12. Krishnan G. Comparison of two concentrations of tretinoin solution in the topical treatment of acne vulgaris. Practitioner 1976; 216: 106-109. 
  13. Shalita AR. Treatment of mild and moderate acne vulgaris with salicylic acid in an alcohol-detergent vehicle. Cutis 1981; 28: 556-561. 
  14. Mesquita-Guimaraes J, Ramos S, Tavares MR, Carvalho MR. A double-blind clinical trial with a lotion containing 5% benzoyl peroxide and 2% miconazole in patients with acne vulgaris. Clin Exp Dermatol 1989; 14: 357-360. 
  15. Degreef H, Vanden Bussche G. Double-blind evaluation of a miconazole - benzoyl peroxide combination for the topical treatment of acne vulgaris. Dermatologica 1982; 164: 201-208. 
  16. Fanta D, Scholz N. Miconazol-Benzoylperoxyd: eine neue Kombination zur Erweiterung der lokalen Aknetherapie. Z Hautkr 1984; 59: 873-881. 
  17. Cunliffe WJ. Propionibacterium acnes resistance and its clinical relevance. J Dermatol Treatment 1995; 6 (suppl 1): 3-4. 
  18. Harkaway KS, McGinley KJ, Foglia AN, Lee WL, Fried F, Shalita AR et al. Antibiotic resistance patterns in coagulase-negative staphylococci after treatment with topical erythromycin, benzoyl peroxide, and combination therapy. Br J Dermatol 1992; 126: 586-590. 
  19. Kuhlman DS, Callen JP. A comparison of clindamycin phosphate 1 percent topical lotion and placebo in the treatment of acne vulgaris. Cutis 1986; 38: 203-206. 
  20. Jones EL, Crumley AF. Topical erythromycin vs blank vehicle in a multiclinic acne study. Arch Dermatol 1981; 117: 551-553. 
  21. Thomas DR, Raimer S, Smith EB. Comparison of topical erythromycin 1.5 percent solution versus topical clindamycin phosphate 1.0 percent solution in the treatment of acne vulgaris. Cutis 1982; 29: 624-625. 
  22. Shalita AR, Smith EB, Bauer E. Topical erythromycin v clindamycin therapy for acne. A multicenter, double-blind comparison. Arch Dermatol 1984; 120: 351-355. 
  23. Leyden JJ, Shalita AR, Saatjian GD, Sefton J. Erythromycin 2% gel in comparison with clindamycin phosphate 1% solution in acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 1987; 16: 822-827. 
  24. Habbema L, Koopmans B, Menke HE, Doornweerd S, Boulle K de. A 4% erythromycin and zinc combination (Zineryt) versus 2% erythromycin (Eryderm) in acne vulgaris: a randomized, double-blind comparative study. Br J Dermatol 1989; 121: 497-502. 
  25. Chu A, Huber FJ, Plott RT. The comparative efficacy of benzoyl peroxide 5%/erythromycin 3% gel and erythromycin 4%/zinc 1.2% solution in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 1997; 136: 235-238. 
  26. Bojar RA, Eady EA, Jones CE, Cunliffe WJ, Holland KT. Inhibition of erythromycin-resistant propionibacteria on the skin of acne patients by topical erythromycin with and without zinc. Br J Dermatol 1994; 130: 329-336. 
  27. Schachner L, Pestana A, Kittles C. A clinical trial comparing the safety and efficacy of a topical erythromycin-zinc formulation with a topical clindamycin formulation. J Am Acad Dermatol 1990; 22: 489-495. 
  28. Katsambas A, Graupe K, Stratigos J. Clinical studies of 20% azelaic acid cream in the treatment of acne vulgaris. Comparison with vehicle and topical tretinoin. Acta Derm Venereol 1989; 143 (suppl): 35-39. 
  29. Cavicchini S, Caputo R. Long-term treatment of acne with 20% azelaic acid cream. Acta Derm Venereol 1989; 143 (suppl): 40-44. 
  30. Hjorth N, Graupe K. Azelaic acid for the treatment of acne. A clinical comparison with oral tetracycline. Acta Derm Venereol 1989; 143 (suppl): 45-48. 
  31. Bladon PT, Burke BM, Cunliffe WJ, Forster RA, Holland KT, King K. Topical azelaic acid and the treatment of acne: a clinical and laboratory comparison with oral tetracycline. Br J Dermatol 1986; 114: 493-499. 
  32. Eady EA, Jones CE, Tipper JL, Cove JH, Cunliffe WJ, Layton AM. Antibiotic resistant propionibacteria in acne: need for policies to modify antibiotic usage. BMJ 1993; 306: 555-556. 
  33. Laux B. Behandlung der Acne vulgaris. Ein Vergleich von Doxycyclin versus Minocyclin. Hautarzt 1989; 40: 577-581. 
  34. Gammon WR, Meyer C, Lantis S, Shenefelt P, Reizner G, Cripps DJ. Comparative efficacy of oral erythromycin versus oral tetracycline in the treatment of acne vulgaris. A double-blind study. J Am Acad Dermatol 1986; 14: 183-186. 
  35. Hubbell CG, Hobbs ER, Rist MT, White JW. Efficacy of minocycline compared with tetracycline in treatment of acne vulgaris. Arch Dermatol 1982; 118: 989-992. 
  36. Samuelson JS. An accurate photographic method for grading acne: initial use in a double-blind clinical comparison of minocycline and tetracycline. J Am Acad Dermatol 1985; 12: 461-467. 
  37. Eady EA, Cove JH, Holland KT, Cunliffe WJ. Superior antibacterial action and reduced incidence of bacterial resistance in minocycline compared to tetracycline-treated patients. Br J Dermatol 1990; 122: 233-244. 
  38. Sturkenboom MCJM, Meier CR, Jick H, Stricker BHC. Minocycline and lupuslike syndrome in acne patients. Arch Intern Med 1999; 159: 493-497. 
  39. Goulden V, Glass D, Cunliffe WJ. Safety of long-term high-dose minocycline in the treatment of acne. Br J Dermatol 1996; 134: 693-695. 
  40. Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome. BMJ 1996; 312: 169-172. 
  41. Hoefnagel JJ, Leeuwen RL van, Mattie H, Bastiaens MT. Bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1424-1427. 
  42. Morgan JM, Carmichael AJ. Long-term antibiotic treatment for acne: interaction with oral contraceptives. J Dermatol Treatm 1995; 6: 250. 
  43. Orme ML'E, Back DJ. Interactions between oral contraceptive steroids and broad-spectrum antibiotics. Clin Exp Dermatol 1986; 11: 327-331. 
  44. Miller JA, Wojnarowska FT, Dowd PM, Ashton RE, O'Brien TJ, Griffiths WA et al. Anti-androgen treatment in women with acne: a controlled trial. Br J Dermatol 1986; 114: 705-716. 
  45. Erkkola R, Hirvonen E, Luikku J, Lumme R, Mannikko H, Aydinlik S. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms. Acta Obstet Gynecol Scand 1990; 69: 61-65. 
  46. Carlborg L. Cyproterone acetate versus levonorgestrel combined with ethinyl estradiol in the treatment of acne. Results of a multicenter study. Acta Obstet Gynecol Scand 1986; 134 (suppl): 29-32. 
  47. Hughes BR, Cunliffe WJ. A prospective study of the effect of isotretinoin on the follicular reservoir and sustainable sebum excretion rate in patients with acne. Arch Dermatol 1994; 130: 315-318. 
  48. Peck GL, Olsen TG, Butkus D, Pandya M, Arnaud-Battandier J, Gross EG, et al. Isotretinoin versus placebo in the treatment of cystic acne. A randomized double-blind study. J Am Acad Dermatol 1982; 6: 735-745. 
  49. Lester RS, Schachter GD, Light MJ. Isotretinoin and tetracycline in the management of severe nodulocystic acne. Int J Dermatol 1985; 24: 252-257. 
  50. Lehucher-Ceyrac D, Weber-Buisset MJ. Isotretinoin and acne in practice: a prospective analysis of 188 cases over 9 years. Dermatology 1993; 186: 123-128. 
  51. Verschoore M, Poncet M, Czernielewski J, Sorba V, Clucas A. Adapalene 0.1% gel has low skin-irritation potential. J Am Acad Dermatol 1997; 36 (suppl): 104-109. 
  52. Caron D, Sorba V, Kerrouche N, Clucas A. Split-face comparison of adapalene 0.1% gel and tretinoin 0.025% gel in acne patients. J Am Acad Dermatol 1997; 36 (suppl): 110-112. 
  53. Caron D, Sorba V, Clucas A, Verschoore M. Skin tolerance of adapalene 0.1% gel in combination with other topical antiacne treatments. J Am Acad Dermatol 1997; 36 (suppl): 113-115.

Auteurs

  • prof. dr W.A. van Vloten, dr P. Steegmans