Medicamenteuze behandeling van aspecifieke mictieklachten bij mannen

Pathofysiologie. Verondersteld werd dat mictieklachten worden veroorzaakt door een vergroting van de prostaat (BPH), zodat de urethra (deels) wordt dichtgedrukt en de uitstroom van urine wordt belemmerd (Gebu 1995; 29:57-62). Inmiddels is in diverse onderzoeken, zowel in de algemene populatie als bij patiënten met mictieklachten, gebleken dat er geen relatie is tussen mictieklachten en prostaatvergroting of dat deze relatie hooguit zwak is. Veel patiënten met mictieklachten hebben geen prostaatvergroting en veel mannen met een prostaatvergroting hebben geen mictieklachten.4-8 Vergelijkbaar zwak is de relatie tussen mictieklachten en urine-uitstroombelemmering.9 In de NGH-Standaard ’Mictieklachten bij mannen’2 is de term BPH dan ook grotendeels verlaten. In de richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van LUTS/BPH’ van de Nederlandse Vereniging voor Urologie wordt gesteld dat er geen eenduidige relatie bestaat tussen de ernst van de klachten, de prostaatgrootte en de mate van (urodynamisch) vastgestelde blaasuitgangobstructie.10

Wat nu precies de klachten veroorzaakt, is onduidelijk. Ook andere factoren spelen waarschijnlijk een rol, zoals een afname of toename van de elasticiteit van de gladde spierlaag van de blaaswand of veranderingen in de bekkenbodemspieren.2 11 Omdat de klachten niet door een specifieke aandoening zijn te verklaren, wordt gesproken van aspecifieke mictieklachten. Urineweginfecties of seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s) die ook mictieklachten kunnen veroorzaken, blijven in dit artikel verder buiten beschouwing.
Ofschoon mictieklachten door patiënten nogal eens worden beschouwd als een symptoom van of een risicofactor voor prostaatcarcinoom, is dit zelden het geval.2
Symptomen en klachten. Onder aspecifieke mictieklachten worden verstaan klachten bij het plassen, waaronder het moeilijker kunnen uitplassen (moeilijk op gang komen van de mictie, een zwakkere straal of nadruppelen), of het moeilijker kunnen ophouden van de urine (moeilijk te bedwingen aandrang, toegenomen mictiefrequentie).2 11 Incontinentie (onwillekeurig urineverlies) en nycturie kunnen ook onderdeel zijn van de klachten. Bij het overactieve blaassyndroom komen een frequente mictie,incontinentie en nycturie vaak samen voor.2 11
Beloop. In Nederlandse onderzoeken is gevonden dat mannen (40-79 jr.) met mictieklachten meestal slechts lichte klachten hebben (Internationale Prostaat Symptoom Score (IPSS) <8 pt., zie kader hieronder).5 12 Het beloop van mictieklachten is vrij gunstig: bij een derde verminderen klachten spontaan, bij een derde blijven ze gelijk en bij een derde nemen ze toe in de tijd.13

Meetinstrumenten, uitkomstmaten en klinische relevantie. In onderzoeken naar de werkzaamheid van geneesmiddelen bij de behandeling van aspecifieke mictieklachten worden verschillende meetinstrumenten gebruikt om de ernst van de klachten vast te stellen. Veelal wordt de Internationale Prostaat Symptoom Score (IPSS) gebruikt en deze wordt internationaal beschouwd als de standaard vragenlijst voor mictieklachten bij mannen in de praktijk.10 Deze vragenlijst is in 1992 door de ’American Urological Association’ ontwikkeld. Het instrument is destijds vergeleken met een andere algemene vragenlijst over klachten. Beide lijsten bleken ongeveer hetzelfde te meten en zijn onderzocht bij patiënten in de tweede en derde lijn. Mictieklachten bij mannen kunnen niet worden gevalideerd op een gouden standaard, aangezien deze ontbreekt. De IPSS werd destijds de AUA-7 genoemd.14 Het instrument bestaat uit de volgende zeven vragen:

1. Hoe vaak had u in de afgelopen maand het gevoel dat uw blaas niet helemaal leeg was nadat u had geplast?
2. Hoe vaak moest u de afgelopen maand binnen twee uur nadat u had geplast weer plassen?
3. Hoe vaak merkte u de afgelopen maand dat tijdens het plassen de straal enkele keren stopte en weer begon?
4. Hoe vaak had u de afgelopen maand moeite om het plassen uit te stellen?
5. Hoe vaak had u de afgelopen maand een zwakkere straal?
6. Hoe vaak moest u zich de afgelopen maand inspannen om de urinestraal op gang te brengen?
7. Hoe vaak moest u de afgelopen maand ’s nachts opstaan om te plassen?

De zeven vragen worden beantwoord op een schaal van 0 (helemaal niet) tot en met 5 (bijna altijd). Daarmee wordt een score tussen 0 en 35 punten berekend en kunnen klachten worden onderverdeeld in licht (score 1-7 pt.), matig (8-19 pt.) en ernstig (20-35 pt.). In gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid wordt het behandeleffect doorgaans weergegeven als een gemiddelde afname van het aantal IPSS-punten ten opzichte van een vergelijkende behandeling, vaak placebo. Hoe deze uitkomsten kunnen worden geïnterpreteerd, is onderzocht bij ruim 1.200 patiënten met BPH (gem. 65 jr., med. IPSS 16 pt.).15 De resultaten van dit onderzoek toonden dat een verandering van drie punten of meer voor patiënten een ’enig merkbaar’ verschil is, vijf punten of meer een ’matig merkbaar’ verschil en acht punten of meer een ’duidelijk merkbaar’ verschil is.15 Opmerkelijk is dat in dat onderzoek een vijfde deel van de patiënten met een score van ruim 12 punten aangaf geen last te hebben van de klachten.15 Voorts kan men zich afvragen welk verschil in afname van het aantal IPSSpunten klinisch relevant is. Hierover wordt in diverse richtlijnen ook geen uitspraak gedaan.2 10 16 Het is aannemelijk dat kleine verschillen niet-klinisch relevant zijn. In een meta-analyse uit de Cochranebibliotheek wordt aangegeven dat een verschil van vier punten of meer klinisch relevant is17 en daarbij baseren de auteurs zich op een eerder genoemd onderzoek 15.
Andere meetinstrumenten, die bijvoorbeeld worden gebruikt bij patiënten met het overactieve blaassyndroom, zijn de ’Overactive Bladder Symptom Score’ (OABSS) en de ’Overactive Bladder questionnaire’ (OAB-q).18
In dit artikel wordt voornamelijk het effect op symptoomscores, meestal de IPSS, besproken. Veranderingen in urodynamische uitkomstmaten, zoals de urine-uitstroomsnelheid, het prostaatvolume en het residu na mictie, blijven buiten beschouwing, omdat er een zwakke relatie bestaat tussen deze parameters en mictieklachten.4-9 De klinische relevantie van deze uitkomstmaten is derhalve onduidelijk.

Farmacologie. De α-blokkers (alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine en terazosine) zorgen voor relaxatie van het gladde spierweefsel in de urethra en de prostaat. 19 Deze middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van BPH.20
Werkzaamheid. α-blokkers versus placebo. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit 2010, uitgevoerd door ’National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE), werden gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van α-blokkers ingesloten.16 In 12 onderzoeken met in totaal 9.335 tweede- of derdelijnspatiënten, werd de verandering in de symptoomscore geëvalueerd. Eén onderzoek was gepubliceerd in een supplement van een tijdschrift en één onderzoek betrof een vergelijking tussen twee doseringen. De gegevens werden met een ’random effects’-model (zie begrippenlijst) geanalyseerd. De gemiddelde afname van het aantal IPSS-punten bij α-blokkers was 2,55 (95%BI=1,92-3,17) punten groter dan bij placebo.15 Voor de patiënt betekent dit dat hij geen verschil zal merken tussen het effect van een α-blokker en een placebo. Na dit literatuuroverzicht zijn geen nieuwe gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met α-blokkers gepubliceerd.

Bijwerkingen. In het literatuuroverzicht van NICE kwamen de volgende bijwerkingen significant vaker voor bij mannen die een α-blokker kregen dan bij mannen in de placebogroep: duizeligheid (8,1 vs. 4,5%, 28 ond. met 13.804 pat.), moeheid (5,4 vs. 3,0%, 23 ond. met 11.933 pat.), en orthostatische hypotensie (2,5 vs. 0,8%, 15 ond.met 9.256 pat.).16 Van silodosine zijn daarnaast casuïstische mededelingen verschenen waarin het middel werd geassocieerd met erectie- en ejaculatiestoornissen.21 Van de α-blokkers als groep is waargenomen dat zij het ’Intra-operative Floppy Iris Syndrome’ (IFIS) kunnen veroorzaken tijdens cataractchirurgie (Gebu 2006; 40:105-106) en is vastgesteld dat ze zijn geassocieerd met ernstige postoperatieve oogheelkundige bijwerkingen of complicaties (Gebu 2009; 43: 88). Voorts is in casuïstische mededelingen beschreven dat tamsulosine visusstoornissen kan veroorzaken (Gebu 2012; 46: 131-132).
Contra-indicaties en interacties. α-blokkers zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met orthostatische hypotensie. Bij patiënten met hartfalen is dit risico hoger. Tevens zijn α-blokkers gecontraïndiceerd bij ernstige leverinsufficiëntie.20 Voorts is voorzichtigheid geboden bij cataractchirurgie (zie bijwerkingen). Nogal eens wordt geadviseerd om een α-blokker voor cataractchirurgie te staken, maar de zinvolheid hiervan is niet vastgesteld.20 De dosering van silodosine dient te worden verlaagd bij een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml>22
Gewaarschuwd wordt voor het gelijktijdig gebruik van α-blokkers en antihypertensiva vanwege de kans op bloeddrukverlaging.20 Bij de combinatie van alfuzosine, doxazosine of terazosine met fosfodiësteraseremmers bestaat eveneens een risico op bloeddrukverlaging. Alfuzosine(CYP3A4) en tamsulosine (CYP2D6 en CYP3A4) worden door CYP-enzymen afgebroken. Remmers en induceerders van deze enzymen kunnen de plasmaconcentratie van de α-blokker respectievelijk verhogen of verlagen met bijwerkingen of een verminderde werkzaamheid tot gevolg.20

Begrippenlijst

Fixed effects- en random effects-model: een fixed effects-model gaat er van uit dat alle onderzoeken in een meta-analyse in werkelijkheid hetzelfde effect schatten en dat de verschillen in effect tussen onderzoeken alleen op het toeval berusten. Het random effects-model gaat niet uit van de aanname dat alle onderzoeken in werkelijkheid hetzelfde effect schatten. Dit statistische model houdt rekening met het feit dat het ware effect van de individuele onderzoeken kan verschillen. In de praktijk betekent dit dat het betrouwbaarheidsinterval van het gemiddelde effect in een random effects-model iets breder is dan bij een fixed effects-model. Een random effects-model schat door het iets bredere betrouwbaarheidsinterval iets conservatiever en zal minder snel een significant resultaat geven dan een analyse volgens een fixed effects-model. De schatting van het effect zal overigens meestal weinig verschillen (Gebu 2012; 46: 85-92).
Relatieve risicoreductie (RRR): dit is het percentage risicovermindering in de behandelde groep vergeleken met dat in de controlegroep, als volgt te berekenen: (1 - RR) x 100%. Hierin is RR het relatieve risico, ofwel het risico in de behandelde groep (R_y) gedeeld door het risico in de controlegroep (R_x).
Risicoverschil: het risicoverschil of de absolute risicoreductie is het risico in de actief behandelde groep (R_x) verminderd met het risico in de controleroep (R_y.) en wordt als volgt berekend: R_x - R_y.
Gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde (SMD): deze maat wordt toegepast om resultaten van verschillende onderzoeken met verschillende uitkomstmaten vergelijkbaar te maken als ze statistisch worden samengevat. Het geeft de grootte van het bereikte effect weer (effect size). Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect en 0,8 of groter op een groot effect.

Farmacologie. Farmacologie. De 5-α-reductaseremmers remmen het enzym 5-α-reductase, waardoor minder testosteron wordt omgezet in het perifeer werkzame dihydrotestosteron, dat van belang is voor de groei en instandhouding van de prostaat.19 Finasteride was in 1992 het eerste middel uit deze groep dat beschikbaar kwam in Nederland. Dutasteride volgde in 2003.20 Ze zijn geregistreerd voor de behandeling van BPH en de preventie van urologische complicaties, zoals acute urineretentie en prostaatchirurgie.20
Werkzaamheid. 5-α-reductaseremmers versus placebo. In het eerder genoemde systematische literatuuroverzicht van NICE werd het effect van 5-α-reductaseremmers vergeleken met placebo na verschillende behandelperioden (0,5-4 jr.).16 De ingesloten acht gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken waren uitgevoerd met finasteride en bevatten alleen gegevens van patiënten in de tweede en derde lijn. Als de resultaten van zes gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 6.319 patiënten en een onderzoeksduur van één jaar statistisch werden samengevat, bleek dat 5-α-reductaseremmers een significant grotere afname van het aantal IPSS-punten gaf vergeleken met placebo en dit verschil bedroeg 0,84 punten.15 Voor de patiënt betekent dit dat hij geen verschil zal merken tussen het effect van een 5-α-reductaseremmer en een placebo. Het grootste verschil vergeleken met placebo, namelijk van 1,8 IPSS-punten, werd gevonden in één onderzoek (2.008 pat., onderzoeksduur 3 jr.), voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect.16
In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werd de werkzaamheid van finasteride onderzocht.17 Als twee gerandomiseerde onderzoeken met 1.089 patiënten statistisch werden samengevat, bleek dat na één jaar behandeling de symptoomverbetering significant groter was bij finasteride vergeleken met placebo. De werkzaamheid werd uitgedrukt als het gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde(SMD, zie begrippenlijst) ofwel ’effect size’: -0,19 [-0,31– -0,07], een klein effect.17 Het risico op progressie van klachten (toename =4 IPSS-pt.) na vier jaar behandeling, gebaseerd op één onderzoek,23 was significant groter in de placebogroep: 8,5% in de finasteridegroep versus 13,2% in de placebogroep (risicoverschil 5% [2-8]).17 Het risico op een acute urineretentie na twee jaar behandeling was 1,9% in de finasteridegroep en 4,6% in de placebogroep(2 ond. met 5.918 pat.), een niet-significant verschil.17
Met dutasteride is één placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd met 4.325 mannen met matig-ernstige mictieklachten (IPSS >12 pt.) waarin de werkzaamheid primair werd onderzocht aan de hand van de IPSS.24 Na twee jaar verlichtte dutasteride de klachten significant meer dan placebo. De afname van het aantal IPSS-punten bedroeg 4,5 en 2,3 in respectievelijk de dutasterideen placebogroep. Het verschil bedroeg 2,2 punten, maar de patiënt zal geen verschil in effect merken.24
5-α-reductaseremmers onderling. Er is één direct vergelijkend gerandomiseerd onderzoek tussen dutasteride en finasteride gepubliceerd met 1.630 mannen ouder dan 50 jaar met matig-ernstige mictieklachten (IPSS =12 pt.).25 Na één jaar bleek dat bij beide middelen de klachten in gelijke mate waren afgenomen, namelijk een afname van 5,8 en 5,5 IPSS-punten. De IPSS was een secundair eindpunt.25
Bijwerkingen. In het systematische literatuuroverzicht van NICE kwamen de volgende bijwerkingen significant vaker voor bij een 5-α-reductaseremmer dan bij placebo: verminderde libido (4,6 vs. 2,6%, 9 ond. met 17.248 pat.),ejaculatiestoornis (2,4 vs. 0,7%, 8 ond. met 17.066 pat.), gynaecomastie (1,6 vs. 0,5%, 2 ond. met 7.341 pat.)en impotentie (7,1 vs. 3,8%, 11 ond. met 17.875 pat.).16 Urineretentie kwam significant minder vaak voor bij een 5-α-reductaseremmer vergeleken met placebo (1,6 vs.3,6%, 5 ond. met 11.420 pat.), maar de kwaliteit van dit bewijs is matig.16
Voorts meldde de Britse registratieautoriteit ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency’ (MHRA) dat tot november 2009 wereldwijd 50 gevallen van borstkanker bij mannen waren gerapporteerd bij gebruik van finasteride 5 mg (de geregistreerde dosering voor BPH)(Gebu 2011;45: 8).26
Contra-indicaties en interacties. De in de productinformatie vermelde contra-indicaties voor dutasteride zijn overgevoeligheid voor 5-α-reductaseremmers, soja of pinda, en een ernstig verminderde leverfunctie.27 Daarnaast wordt genoemd dat CYP3A4-remmers, zoals indinavir, itraconazol, ketoconazol en ritonavir, de afbraak van dutasteride vertragen en de serumconcentratie verhogen met een verhoogd bijwerkingenrisico als gevolg.27 Van finasteride zijn bij mannen geen contra-indicaties of interacties bekend.28

Farmacologie. De urologische spasmolytica beïnvloeden de contractiliteit van de blaas door muscarinereceptoren in de blaas te blokkeren, waardoor het gladde spierweefsel in de blaas ontspant.19 Darifenacine, fesoterodine, oxybutynine, solifenacine en tolterodine zijn geregistreerd voor de symptomatische behandeling van aandrang (urge)-incontinentie en/of een verhoogde mictiefrequentie en verhoogde aandrang, zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaassyndroom.20
Werkzaamheid. Urologische spasmolytica versus placebo. In een meta-analyse uit de Cochranebibliotheek naar de werkzaamheid van urologische spasmolytica zijn voornamelijk onderzoeken ingesloten met mictieklachten bij vrouwen en deze blijft daarom buiten beschouwing.29 In het systematische literatuuroverzicht van NICE 16 werd één gerandomiseerd onderzoek met 879 mannen ingesloten (IPSS gem. 20 pt.,=8 micties/dg.,=3 urge-episoden/dg.).30 Hierin werd het effect van tolterodine vergeleken met placebo, tamsulosine of de combinatie van beide middelen.30 Na 12 weken was er geen verschil in werkzaamheid tussen tolterodine en placebo. In beide groepen rapporteerden patiënten verbetering van klachten: 62,7% in de tolterodinegroep en 59,5% in de placebogroep, een niet-significant verschil.30 De afname van de IPSS was een secundaire uitkomstmaat.30
Bijwerkingen.Uit een analyse van 69 onderzoeken met ruim 26.000 patiënten (76% vrouw) bleek dat de bijwerkingen van urologische spasmolytica vooral gastrointestinaal van aard zijn, zoals een droge mond, buikpijn en obstipatie. Deze bijwerkingen verschillen niet bij de urologische spasmolytica onderling, behoudens oxybutynine dat in een dosering van meer dan 10 mg per dag meer bijwerkingen geeft.31
Het gebruik van urologische spasmolytica leidt in onderzoek tot een vrij grote uitval: in een recent gepubliceerd overzichtsartikel met 77 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (vnl. bij vrouwen) staakte 4 tot 31% in de groep die een urologische spasmolyticum kreeg en 5 tot 21% van de placebogebruikers de behandeling.32 In 0 tot 21% van de gevallen werd het middel gestaakt vanwege bijwerkingen vergeleken met 0 tot 12% in de placebogroepen.29 In datzelfde overzichtsartikel werd tevens aangegeven dat retrospectieve verzekeringsgegevens aanwijzingen geven dat in de praktijk 43 tot 83% van de patiënten binnen 30 dagen de behandeling staakte.32
Contra-indicaties en interacties. Voor urologische spasmolytica zijn contra-indicaties ernstige gastro-intestinale aandoeningen, zoals colitis ulcerosa en toxisch megacolon, myasthenia gravis, onvoldoende gereguleerd geslotenkamerhoekglaucoom of onbehandeld openkamerhoekglaucoom, urineretentie, het syndroom van Sjögren, hemodialyse en ernstige leverinsufficiëntie.20
Darifenacine, fesoterodine en tolterodine zijn substraat voor CYP2D6 en CYP3A4, solifenacine en oxybutynine alleen voor CYP3A4.20 Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die deze CYP-enzymen beïnvloeden,kan de plasmaconcentratie van de urologische spasmolytica verhogen (bv. door ritonavir) of verlagen (bv. door rifampicine), leidend tot meer bijwerkingen of een verminderde werkzaamheid. Darifenacine remt het metabolisme van imipramine, mogelijk leidend tot meer bijwerkingen van imipramine. Oxybutynine remt daarnaast CYP2D6 en CYP3A4.20

Farmacologie. Tadalafil, dat eerder al was geregistreerd voor onder meer de behandeling van erectiele dysfunctie (Gebu 2003; 37: 58-59), is een fosfodiësteraseremmer waarvan in 2012 in de Europese Unie de indicatie werd uitgebreid met de behandeling van mictieklachten ten gevolge van BPH. Tadalafil remt het enzym fosfodiësterase type 5, leidend tot relaxatie van glad spierweefsel.19
Werkzaamheid. De indicatie-uitbreiding is gebaseerd op drie in opzet gelijksoortige gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken.33-35 Buiten beschouwing blijven ’dose finding’- en open vervolgonderzoeken, onderzoeken waarin de werkzaamheid niet primair werd getoetst aan de hand van de IPSS, of waarin met een inadequate dosering van een vergelijkend middel werd vergeleken.
Tadalafil versus placebo of tamsulosine. In twee onderzoeken werd tadalafil vergeleken met placebo.33 34 Patiënten kwamen voor deelname in aanmerking als zij ouder waren dan 45 jaar en een IPSS van ten minste 13 punten hadden. In het eerste onderzoek (442 pat., gem. 65 jr.) was de IPSS na 12 weken significant sterker afgenomen bij gebruikers van tadalafil dan bij placebo (verschil 1,9 IPSS-pt., voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect).33 In het tweede onderzoek was een aanvullend insluitcriterium erectiele dysfunctie.34 Ook nu was tadalafil na 12 weken significant werkzamer dan placebo, maar alleen in de groep die tadalafil 5 mg kreeg (verschil 2,3 IPSS-pt., voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect), niet in de groep die 2,5 mg kreeg.34 In een derde onderzoek werden 510 mannen (gem. 64 jr.) gerandomiseerd naar een behandeling met tadalafil, tamsulosine of placebo.35 Na 12 weken bleek dat zowel tadalafil als tamsulosine significant werkzamer was dan placebo (verschil resp. 2,1 en 1,5 IPSS-pt., voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect). Het onderzoek had onvoldoende statistische zeggingskracht (power) om betrouwbaar de werkzaamheid van tadalafil en tamsulosine te kunnen vergelijken.35
Bijwerkingen. De bijwerkingen werden in bovenstaande onderzoeken onvolledig beschreven. Over het algemeen wordt tadalafil vaak (1-10%) geassocieerd met hoofdpijn, blozen, verstopte neus, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, pijn in de ledematen, rugpijn en spierpijn.20
Contra-indicaties en interacties.Bij diverse cardiovasculaire aandoeningen, zoals een recent doorgemaakt myocardinfarct, angina pectoris en hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger), is tadalafil gecontraïndiceerd. Daarnaast is het gebruik gecontraïndiceerd bij patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch ooglijden.20
Tadalafil wordt voornamelijk afgebroken door CYP3A4 en diverse middelen kunnen het metabolisme van tadalafil via dit enzym vertragen of versnellen.20 Tadalafil kan het hypotensieve effect van nitraten (alle toedieningsvormen) versterken en de combinatie is daarom gecontraïndiceerd. 20 De combinatie met α-blokkers (zie pag. 41) kan een tijdelijke bloeddrukverlaging veroorzaken.20

Farmacologie. Desmopressine is een synthetische analoog van het antidiuretische hormoon vasopressine. Het middel vermindert de urineproductie.19 Desmopressine is onder meer geregistreerd voor de behandeling van nycturie ten gevolge van nachtelijke polyurie en enuresis nocturna als niet-medicamenteuze therapieën onvoldoende werkzaam zijn.20

Werkzaamheid. In een meta-analyse naar de werkzaamheid van desmopressine bij nycturie zijn vijf placebogecontroleerde onderzoeken (3 wk., 619 pat.) samengevat. 36 Eén onderzoek (115 pat., =65 jr., IPSS >14 pt.) richtte zich specifiek op mannen met BPH.37 Het percentage patiënten met een afname van twee of meer micties per nacht was significant groter in de groep die desmopressine kreeg vergeleken met placebo (61 vs. 14%). De rapportage door de auteurs laat nogal te wensen over. Zo is het niet duidelijk na welke periode dit verschil in werkzaamheid wordt gemeten. Voorts wordt het gemiddeld aantal nachtelijke micties in beide groepen niet genoemd.37 Nadien zijn twee gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van desmopressine gepubliceerd, maar deze worden niet besproken vanwege het insluiten van een aanzienlijk aantal vrouwen38 of vanwege andere grote methodologische tekortkomingen (bv. geen berekening van de statistische zeggingskracht, analysevolgens per-protolcoprincipe).39
Bijwerkingen. Hyponatriëmie, waarvan de symptomen onder meer zijn misselijkheid, braken, hoofdpijn en in ernstiger gevallen convulsies, is de klinisch meest relevante bijwerking.20
Contra-indicaties en interacties. Vanwege het risico op (verergering van) hyponatriëmie is desmopressine gecontraïndiceerd bij polydipsie, hyponatriëmie en syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH).20 Voorts is voorzichtigheid geboden bij een verstoorde elektrolytenbalans, zoals bij systemische infecties en koorts, vanwege het risico op hyponatriëmie. Op basis van enkele casuïstische mededelingen is desmopressine gecontraïndiceerd bij patiënten met een instabiele coronaire aandoening vanwege het risico op acuut myocardinfarct.20

Werkzaamheid α-blokkers en 5-α-reductaseremmers. Onderzoekduur tot één jaar. In een onderzoek bij 1.051 patiënten (IPSS 15,3-15,6 pt.) is gedurende zes maanden de werkzaamheid vergeleken van alfuzosine, finasteride en de combinatie van beide middelen.40 De gemiddelde afname van het aantal IPSSpunten was respectievelijk 6,3, 5,2 en 6,1. Geconcludeerd werd dat de combinatie niet werkzamer was dan alfuzosine, maar dat alfuzosine wel statistisch significant werkzamer was dan finasteride (verschil 1,1 pt., voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect).40

In een ander onderzoek is bij 1.095 patiënten gedurende 52 weken de werkzaamheid van doxazosine, finasteride,de combinatie van beide middelen, en placebo vergeleken.41 De respectievelijke afname van het aantal IPSSpunten bedroeg 8,3, 6,6, 8,5 en 5,7. Doxazosine en de combinatie doxazosine/finasteride waren significant werkzamer dan finasteride of placebo, maar deze verschillen waren alle kleiner dan drie punten en dus zal de patiënt geen verschil in effect merken. Finasteride was niet werkzamer dan placebo. De combinatie doxazosine/ finasteride was niet werkzamer dan doxazosine.41
In een ander placebogecontroleerd onderzoek is bij 1.229 patiënten gedurende één jaar de werkzaamheid van terazosine, finasteride en de combinatie van beide middelen vergeleken.42 De afname van de IPSS was respectievelijk 3,2, 2,6, 6,1 en 6,2 punten voor finasteride, placebo, terazosine en terazosine/finasteride. Terazosine en de combinatie terazosine/finasteride waren statistisch significant werkzamer dan finasteride of placebo. Het grootste verschil bedroeg 3,6 punten (combinatie vs. placebo), een enig merkbaar verschil waarvan men zich kan afvragen of het klinisch relevant is. Finasteride was niet werkzamer dan placebo. De combinatie terazosine/finasteride was niet-significant werkzamer dan terazosine.42
Onderzoekduur tot maximaal 4,5 jaar. In een onderzoek is bij 4.844 patiënten (>50 jr., IPSS 16,4-16,6 pt.) gedurende twee jaar de werkzaamheid vergeleken van dutasteride, tamsulosine en de combinatie van beide middelen.43 Na twee jaar behandeling bedroeg de afname van de IPSS respectievelijk 4,9, 4,3 en 6,2 punten in de dutasteride-,tamsulosine- en de combinatiegroep. De combinatiebehandeling was significant werkzamer dan elk van de afzonderlijke middelen, maar de patiënt zal geen verschil in effect merken omdat het verschil kleiner was dan drie IPSS-punten.43 Na vier jaar (3.195 pat.) bedroeg de afname van de IPSS 5,3 punten voor dutasteride, 3,8 voor tamsulosine en 6,3 voor de combinatie. Het verschil tussen tamsulosine en de combinatie was statistisch significant, maar de patiënt zal geen verschil in effect merken(verschil 2,5 pt.).44 Het risico op acute urineretentie en de noodzaak voor invasieve behandeling was bij een combinatiebehandeling significant meer verminderd ten opzichte van tamsulosine (relatieve risicoreductie RRR 65,8%), maar niet in vergelijking met dutasteride (RRR 19,6%).44
In een tweede onderzoek is de werkzaamheid van doxazosine, finasteride, de combinatie van beide middelen en placebo gedurende gemiddeld 4,5 jaar bij 3.047 patiënten vergeleken op het primaire eindpunt klinische progressie.23 Klinische progressie werd gedefinieerd als een toename van ten minste vier IPSS-punten ten opzichte van de uitgangswaarde. Het risico op klinische progressie werd significant verminderd met respectievelijk 39%, 34% en 66% ten opzichte van placebo. Het effect van de combinatie was significant groter dan dat van de afzonderlijke middelen. Uitgedrukt als IPSS-punten was de klachtenvermindering respectievelijk 4,9, 6,6, 5,6 en 7,4 punten in de placebo-, doxazosine-, finasteride en combinatiegroep. Het effect was statistisch significant groter in de combinatiegroep dan met de afzonderlijke middelen, maar het verschil bedroeg maximaal 2,5 punten en dus zal de patiënt geen verschil in effect merken. Het effect van doxazosine was significant groter dan dat van finasteride (verschil 1,1 pt., voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect).20 Het risico op acute urineretentie werd significant verminderd door de combinatie en finasteride, maar niet door doxazosine.23
Werkzaamheid α-blokkers en urologische spasmolytica. Er zijn zes onderzoeken gepubliceerd waarin bij mannen met klachten van de lagere urinewegen en een overactieve blaas een α-blokker werd gecombineerd met een urologisch spasmolyticum of placebo.30 45-49 In totaal namen 3.216 mannen, geselecteerd in de tweede en derde lijn, deel aan deze onderzoeken. De onderzochte middelen en combinaties betroffen: (tamsulosine, tolterodine, de combinatie en placebo),30 (tamsulosine/placebo en tamsulosine/solifenacine),45 (tolterodine of placebo toegevoegd aan een α-blokker),46 (oxybutynine, tamsulosine, de combinatie en placebo),47 (fesoterodine of placebo toegevoegd aan een α-blokker)48 en (tolterodine of placebo toegevoegd aan doxazosine)49. In geen van de onderzoeken was combinatiebehandeling van twee middelen na 12 weken behandeling significant werkzamer dan monotherapie op de primaire uitkomstmaat: oordeel patiënt over therapievoordeel,30 verandering in aantal urge-episoden per 24 uur,45 48 oordeel patiënt over toestand blaas,46 en verandering in IPSS47 49. In drie onderzoeken was het verschil in afname van de IPSS statistisch niet-significant.30 45 48 In de drie andere onderzoeken was het verschil in afname van de IPSS wel statistisch significant, maar met een maximale verbetering in één onderzoek van 1,7 punten ten opzichte van placebo, voor de patiënt een niet-merkbaar verschil in effect.44 Deze combinatiebehandeling van een α-blokker en een urologisch spasmolyticum is weliswaar significant werkzamer dan placebo, maar niet werkzamer dan monotherapie met een α-blokker. Geconcludeerd kan worden dat het toevoegen van een urologisch spasmolyticum aan een α-blokker niet leidt tot een merkbare verbetering.
Bijwerkingen In bovenstaande gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van combinatiebehandelingen kwamen bijwerkingen doorgaans significant vaker voor in de combinatiegroep dan bij de afzonderlijke middelen.

Plaatsbepaling

Mictieklachten zonder duidelijk aanwijsbare oorzaak(aspecifieke mictieklachten), zoals het moeilijker kunnen uitplassen of het moeilijker kunnen ophouden van de urine, komen frequent voor bij mannen op hogere leeftijd. Waar voorheen benigne prostaathyperplasie (BPH) als voornaamste oorzaak van de klachten werd gezien (Gebu 1995; 29;57-62), moet nu worden geconstateerd dat de relatie tussen zowel prostaatvergroting als uitstroombelemmering en mictieklachten zwak is. Vastgesteld moet worden dat het werkingsmechanisme van een aantal geneesmiddelengroepen die zijn geregistreerd voor de behandeling van BPH, in een tijd dat dit als voornaamste oorzaak werd gezien, niet meer rijmt met de huidige pathofysiologische inzichten. Als is aangetoond dat bovengenoemde relaties zwak zijn of zelfs niet bestaan, dan kan men zich afvragen wat het effect zal zijn van een geneesmiddel dat in theorie het prostaatvolume kan verkleinen of de urine-uitstroomweerstand kan verminderen. Inmiddels gebruiken bijna een half miljoen mannen een geneesmiddel voor aspecifieke mictieklachten, in de meeste gevallen een α-blokker. Verder zijn geregistreerd de 5-α-reductaseremmers, urologische spasmolytica, de fosfodiësteraseremmer tadalafil en desmopressine.
Om het behandeleffect van deze middelen te kwantificeren, is in gerandomiseerd onderzoek vaak gebruik gemaakt van de Internationale Prostaat Symptoom Score (IPSS). Ofschoon door wetenschappers wel is aangegeven hoe de verschillen in IPSS-punten moeten worden geïnterpreteerd (≥3 pt.= enig merkbaar, ≥5 pt.= matig merkbaar, ≥8 pt. = duidelijk merkbaar), verbinden zij hieraan geen conclusies ten aanzien van klinische relevantie. De resultaten van gerandomiseerd onderzoek tonen dat α-blokkers en 5-α-reductaseremmers vergeleken met placebo statistisch significant werkzamer zijn, maar de patiënt zal geen verschil in effect merken tussen deze middelen en placebo. Het verschil in afname van het aantal IPSS-punten bedroeg in deze onderzoeken namelijk niet meer dan drie punten. Eenzelfde conclusie moet worden getrokken voor tadalafil. Onderzoeken met urologische spasmolytica zijn vooral verricht bij vrouwen. De resultaten van één onderzoek met tolterodine bij mannen toonden dat dit middel niet werkzamer was dan placebo. De werkzaamheid van desmopressine dat is geregistreerd voor de behandeling van nycturie, is bij aspecifieke mictieklachten onvoldoende aangetoond.
Voorts is de werkzaamheid van combinatiebehandelingen onderzocht. Een combinatie van α-blokkers en 5-α-reductaseremmers of α-blokkers en urologische spasmolytica gaf nogal eens een statistisch significante afname van de klachten vergeleken met placebo en/of de afzonderlijke middelen gemeten met de IPSS. Ook nu waren de verschillen in IPSS-punten dusdanig dat de patiënt geen verschil in effect zal merken.
Het bovenstaande maant tot terughoudendheid met het beginnen van een medicamenteuze behandeling van aspecifieke mictieklachten en ondersteunt een afwachtend beleid. Het beloop van mictieklachten is immers vrij gunstig en bij het merendeel van de patiënten zullen de klachten in de loop der tijd niet in ernst toenemen. Vrijwel al het geneesmiddelenonderzoek is verricht in de tweede en derde lijn. De resultaten hiervan zijn niet zonder meer te extrapoleren naar de eerste lijn, omdat het onaannemelijk is dat deze patiënten dezelfde kenmerken hebben. Het voorschrijven van geneesmiddelen die in vergelijking met placebo een voor patiënten niet of gering merkbaar effect hebben op de klachten, is niet rationeel. In het geval van aspecifieke mictieklachten bij mannen dient medicamenteuze behandeling in de eerste lijn over het algemeen te worden ontmoedigd en te worden beschouwd als placebotherapie met een risico op bijwerkingen. Voorlichting en geruststelling van de patiënt moet vooropstaan.
Als in de praktijk toch wordt besloten om een medicamenteuze behandeling te beginnen, dan is er alleen een plaats voor de α-blokkers op basis van gegevens over de werkzaamheid (in geringe mate werkzamer dan 5-α-reductaseremmers in onderzoeken naar combinatiebehandelingen). Daarbij dient rekening te worden gehouden met de bijwerkingen, voornamelijk orthostatische hypotensie leidend tot bijvoorbeeld hoofdpijn en duizeligheid. 5-α-reductaseremmers behoren niet als een alternatief te worden beschouwd, vanwege hun geringe werkzaamheid en bijwerkingen, zoals erectie- en ejaculatiestoornissen en een verminderde libido. In de Standaard ’Mictieklachten bij mannen’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap wordt gesteld dat er geen plaats is voor 5-α-reductaseremmers in de huisartsenpraktijk. De urologische spasmolytica hebben geen positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen: onvoldoende werkzaamheid maar wel een risico op anticholinerge bijwerkingen. Van tadalafil kan geen plaatsbepaling worden gegeven vanwege onvoldoende beschikbaar vergelijkend onderzoek. Een combinatiebehandeling moet niet worden gegeven, omdat ze geen klinisch relevante toegevoegde waarde heeft, maar wel meer aanleiding geeft tot bijwerkingen.
Geconcludeerd wordt dat het natuurlijk beloop van aspecifieke mictieklachten bij mannen over het algemeen gunstig is, de pathofysiologie onduidelijk is, de relatie tussen prostaatvolume en mictieklachten zwak is, de werkingsmechanismen van de gebruikte geneesmiddelen onzeker zijn, en dat in placebogecontroleerd onderzoek het effect van geneesmiddelen gering is. Derhalve zijn primair voorlichting en niet-medicamenteuze behandeling aangewezen en moet een medicamenteuze behandeling over het algemeen worden ontmoedigd. Zo nodig komt alleen een α-blokker in aanmerking, maar dit kan als een (in sommige gevallen dure) placebotherapie worden beschouwd.

Trefwoorden: aspecifieke mictieklachten, prostaat, benigne prostaathyperplasie, α-blokkers, 5-α-reductaseremmers, urologische spasmolytica, tadalafil, desmopressine

Tabel 1. Stof- en merknamen

a. ’Defined Daily Dose’ (DDD). b. De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online). c. Er is ook een tablet met gereguleerde afgifte van 10 mg, de kosten daarvan bedragen € 1,99-4,72. d. Er is ook een tablet met gereguleerde afgifte van 10 mg, de kosten daarvan bedragen € 12,99. e. Geregistreerde dosering is 1 dd 5 mg bij BPH. f. Siroop. g. Pleister.

Tabel 2. Overige stof- en merknamen

Literatuurreferenties

1. Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH) [internet]. Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL). Via: https://www.nivel.nl/nl/project/landelijk-informatie-netwerk-huisartsenzorg-linh.
2. Blanker MH, Breed SA, Heide WK van der, Norg RJC, Vries A de, Wolters RJ, et al. NHG-Standaard ’Mictieklachten bij mannen’. Huisarts Wet 2013: 56: 114-122.
3. GIPdatabank [internet]. College voor zorgverzekeringen (CVZ). Via: http://www.gipdatabank.nl.
4. Blanker MH, Groeneveld FP, Bohnen AM, Bernsen RM, Prins A, Thomas S, et al. Voided volumes: normal values and relation to lower urinary tract symptoms in elderly men, a community-based study. Urology 2001; 57: 1093-1098.
5. Bosch JL, Hop WC, Kirkels WJ, Schröder FH. The International Prostate Symptom Score in a community-based sample of men between 55 and 74 years of age: prevalence and correlation of symptoms with age, prostate volume, flow rate and residual urine volume. Br J Urol 1995;75: 622-630.
6. Eckhardt MD, Venrooij GE van, Boon TA. Symptoms and quality of life versus age, prostate volume, and urodynamic parameters in 565 strictly selected men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001; 57: 695-700.
7. Witjes WP, Aarnink RG, Ezz El Din K, Wijkstra H, Debruyne EM, Rosette JJ de la. The correlation between prostate volume, transition zone volume, transition zone index and clinical and urodynamic investigations in patients with lower urinary tract symptoms. Br J Urol 1997; 80: 84-90.
8. Ezz El Din K, Kiemeney LA, de Wildt MJ, Debruyne FM, Rosette JJ de la. Correlation between uroflowmetry, prostate volume, postvoid residue, and lower urinary tract symptoms as measured by the International Prostate Symptom Score. Urology 1996; 48: 393-397.
9. Rosette JJ de la, Witjes WP, Schäfer W, Abrams P, Donovan JL, Peters TJ, et al. Relationships between lower urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction: results from the ICS-’BPH’ study. Neurourol Urodyn 1998; 17: 99-108.
10. Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU). Richtlijn ’Diagnostiek en behandeling van LUTS/BPH’. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden, 2006.
11. Bosch JLHR, Prins A (red.). Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.
12. Sonke GS, Kolman D, Rosette JJ de la, Donkers LHC, Boyle P, Kiemeney LA. Prevalentie van lagere-urinewegsymptomen bij mannen en de invloed op hun kwaliteit van leven: het Boxmeer-onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: 2558-2563.
13. Kok ET, Bohnen AM, Groeneveld FP, Busschbach JJ, Blanker MH, Bosch JL. Changes in disease specific and generic quality of life related to changes in lower urinary tract symptoms: the Krimpen study. J Urol 2005; 174: 1055-1058.
14. Barry MJ, Fowler FJ jr, O’Leary MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL, Mebust WK, et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association. J Urol 1992; 148: 1549-1557.
15. Barry MJ, Williford WO, Chang Y, Machi M, Jones KM, Walker-Corkery E, et al. Benign prostatic hyperplasia specific health status measures in clinical research: how much change in the American Urological Association symptom index and the benign prostatic hyperplasia impact index is perceptible to patients? J Urol 1995; 154: 1770-1774.
16. The management of lower urinary tract symptoms in men [document op het internet]. National Clinical Guideline Centre (NICE). Via: http://www.nice.org.uk.
17. Tacklind J, Fink HA, Macdonald R, Rutks I, Wilt TJ. Finasteride for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD006015.
18. Matza LS, Thompson CL, Krasnow J, Brewster-Jordan J, Zyczynski T, Coyne KS. Test-retest reliability of four questionnaires for patients with overactive bladder: the overactive bladder questionnaire (OAB-q), patient perception of bladder condition (PPBC), urgency questionnaire (UQ), and the primary OAB symptom questionnaire (POSQ). Neurourol Urodyn 2005; 24: 215-225.
19. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.) Farmacologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2009.
20. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
21. Anoniem. Silodosine: troubles de l’érection et de l’éjaculation. Rev Prescr 2012; 32: 25.
22. Productinformatie silodosine (Silodyx®), via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
23. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM, Kusek JW, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387-2398. 24. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study Investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-441.
25. Nickel JC, Gilling P, Tammela TL, Morrill B, Wilson TH, Rittmaster RS. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the enlarged prostate international comparator study (EPICS). BJU Int 2011; 108: 388-394.
26. Anoniem. Finastéride: cancer du sein chez des hommes. Rev Prescr 2010; 30: 187.
27. Productinformatie dutasteride (Avodart), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
28. Productinformatie finasteride (Proscar), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
29. Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G, Herbison GP, Hay-Smith EJ. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012: CD005429.
30. Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, Carlsson M, Bavendam T, Guan Z. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 2319-2328.
31. Kessler TM, Bachmann LM, Minder C, Löhrer D, Umbehr M, Schünemann HJ, et al. Adverse event assessment of antimuscarinics for treating overactive bladder: a network meta-analytic approach. PLoS One 2011; 6: e16718.
32. Sexton CC, Notte SM, Maroulis C, Dmochowski RR, Cardozo L, Subramanian D, et al. Persistence and adherence in the treatment of overactive bladder syndrome with anticholinergic therapy: a systematic review of the literature. Int J Clin Pract 2011; 65: 567-585.
33. Porst H, Kim ED, Casabé AR, Mirone V, Secrest RJ, Xu L, et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily in the treatment of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: results of an international randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011; 60: 1105-1113.
34. Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG, Costa P, Garza MS, Esler AL, et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg administered once daily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Sex Med 2012; 9: 271-281.
35. Oelke M, Giuliano F, Mirone V, Xu L, Cox D, Viktrup L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. Eur Urol 2012; 61: 917-925.
36. Zong H, Yang C, Peng X, Zhang Y. Efficacy and safety of desmopressin for treatment of nocturia: a systematic review and meta-analysis of double-blinded trials. Int Urol Nephrol 2012; 44: 377-384.
37. Wang CJ, Lin YN, Huang SW, Chang CH. Low dose oral desmopressin for nocturnal polyuria in patients with benign prostatic hyperplasia: a double-blind, placebo controlled, randomized study. J Urol 2011; 185: 219-223.
38. Weiss JP, Zinner NR, Klein BM, Nørgaard JP. Desmopressin orally disintegrating tablet effectively reduces nocturia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurourol Urodyn 2012; 31: 441-447.
39. Yamaguchi O, Nishizawa O, Juul KV, Nørgaard JP. Gender difference in efficacy and dose response in japanese patients with nocturia treated with four different doses of desmopressin orally disintegrating tablet in a randomized, placebo-controlled trial. BJU Int 2013; 111: 474-484.
40. Debruyne FM, Jardin A, Colloi D, Resel L, Witjes WP, Delauche-Cavallier MC, et al. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European ALFIN study group. Eur Urol 1998; 34: 169-175.
41. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the prospective european doxazosin and combination therapy (PREDICT) trial. Urology 2003; 61: 119-126.
42. Lepor H, Williford WO, Barry MJ, Brawer MK, Dixon CM, Gormley G, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans affairs cooperative studies benign prostatic hyperplasia study group. N Engl J Med 1996; 335: 533-539.
43. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Morrill B, et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol 2008; 179: 616-621.
44. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, Damião R, Major-Walker K, Nandy I, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol 2010; 57: 123-131.
45. Yamaguchi O, Kakizaki H, Homma Y, Takeda M, Nishizawa O, Gotoh M, et al. Solifenacin as add-on therapy for overactive bladder symptoms in men treated for lower urinary tract symptoms-ASSIST, randomized controlled study. Urology 2011; 78: 126-133.
46. Chapple C, Herschorn S, Abrams P, Sun F, Brodsky M, Guan Z. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men treated with alpha-blockers. Eur Urol 2009; 56: 534-541
47. MacDiarmid SA, Peters KM, Chen A, Armstrong RB, Orman C, Aquilina JW, et al. Efficacy and safety of extended-release oxybutynin in combination with tamsulosin for treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2008; 83: 1002-1010.
48. Kaplan SA, Roehrborn CG, Gong J, Sun F, Guan Z. Add-on fesoterodine for residual storage symptoms suggestive of overactive bladder in men receiving α-blocker treatment for lower urinary tract symptoms. BJU Int 2012; 109: 1831-1840.
49. Lee SH, Chung BH, Kim SJ, Kim JH, Kim JC, Lee JY. Initial combined treatment with anticholinergics and alpha-blockers for men with lower urinary tract symptoms related to BPH and overactive bladder: a prospective, randomized, multi-center, double-blind, placebo-controlled study. Prostate Cancer Prostatic Dis 2011; 14: 320-325.

Is een link niet langer toegankelijk (inactief) en wilt u deze informatie, neem dan contact op via: info@ge-bu.nl