Linagliptine

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index van februari 2012, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.

Pilwaarderingen


Linagliptine
Trajenta® (Boehringer Ingelheim)
tablet 5 mg
behandeling van diabetes mellitus type 2

Linagliptine (Trajenta®) is geregistreerd voor de ’behandeling van diabetes mellitus type 2 om de bloedglucoseregulatie te verbeteren bij volwassenen: als monotherapie bij wie dieet en lichaamsbeweging alleen geen adequate verbetering geeft en voor wie metformine ongeschikt is als middel wegens onverdraagbaarheid of is gecontraïndiceerd wegens nierinsufficiëntie, of als combinatietherapie in combinatie met metformine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus metformine alleen geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft, of in combinatie met een sulfonylureumderivaat en metformine wanneer dieet en lichaamsbeweging plus duale behandeling met deze geneesmiddelen geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geeft’.1 Bij de registratie heeft de European Medicines Agency (EMA) de registratie geweigerd voor de indicatie linagliptine én een sulfonylureumderivaat en linagliptine én pioglitazon (Actos ®), omdat de behandeleffecten te klein waren en het onderzoek niet voldeed aan de richtlijnen van het ’Committee for Medicinal products for Human use’ (CHMP) van de EMA voor dergelijk onderzoek.2

Werkingsmechanisme. Linagliptine is een selectieve dipeptidylpeptidase (DPP)-4-remmer. Het middel voorkomt hydrolyse van incretinehormonen door het enzym DPP-4 te remmen. Hierdoor stijgen de plasmaconcentraties van de actieve vorm van ’glucagon-like-peptide’ (GLP)-1 en glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP). Door deze toename van GLP-1 en GIP wordt de insulineafgifte verhoogd en de glucagonconcentratie verlaagd. Dit leidt bij diabetes mellitus type 2 tot een lager HbA1c-gehalte en lagere nuchtere en postprandiale glucosewaarden.2

Klinisch onderzoek. Hier wordt het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek van linagliptine besproken dat ten tijde van de registratie was gepubliceerd. Daarvan zijn er drie gepubliceerd.3-5 Ten behoeve van de indicatie monotherapie is één placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd waarin gedurende 24 weken bij 496 patiënten de werkzaamheid van linagliptine op het verminderen van het HbA1c-gehalte is vergeleken met placebo.3 Ten opzichte van de uitgangswaarde van het HbA1c van 8,0% gaf linagliptine een daling van 0,44% tegenover een stijging van 0,25% bij placebo, een significant verschil van 0,69%.3 Ten behoeve van de indicatie combinatietherapie met metformine is één onderzoek gepubliceerd waarin gedurende 24 weken bij 700 patiënten de werkzaamheid van linagliptine toegevoegd aan metformine is vergeleken met placebo toegevoegd aan metformine.4 Ten opzichte van de uitgangswaarde van het HbA1c van 8,08% gaf linagliptine/metformine een daling van 0,49%, terwijl met placebo/metformine het HbA1c steeg met 0,15%, beide significante verschillen.4 Ten slotte is er voor de indicatie combinatietherapie met metformine/sulfonylureumderivaat ook één onderzoek gepubliceerd, waarin gedurende 24 weken bij 1.058 patiënten de werkzaamheid is vergeleken van linagliptine of placebo toegevoegd aan metformine/sulfonylureumderivaat.5 De resultaten toonden dat de combinatie linagliptine/metformine/sulfonylureumderivaat ten opzichte van de uitgangswaarde van het HbA1c van 8,15% een daling van 0,72% gaf, terwijl met placebo/metformine/sulfonylureumderivaat de daling 0,10% was, beide significante verschillen.5

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie zijn de meest voorkomende bijwerkingen nasofaryngitis, overgevoeligheid en hoesten.1 Hypoglykemie is gemeld in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. Bij twee van de 2.566 patiënten die in klinisch onderzoek met linagliptine waren behandeld, kwam pancreatitis voor.1

Contra-indicaties en interacties. Behoudens overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel zijn er geen contra-indicaties.1 
Linagliptine is een zwakke tot matige remmer van CYP3A4, maar remt of induceert geen andere CYP-enzymen, waardoor weinig geneesmiddeleninteracties zijn te verwachten.2 Op basis van een open farmacokinetisch onderzoek is in de productinformatie opgenomen dat de dosering van linagliptine niet hoeft te worden aangepast bij patiënten met een verminderde nierfunctie.1

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het gebruik van linagliptine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen en daarom heeft het de voorkeur dit middel niet tijdens de zwangerschap te gebruiken. Linagliptine wordt in de moedermelk uitgescheiden. Derhalve dient in voorkomende gevallen ofwel de borstvoeding ofwel het gebruik van linagliptine te worden gestaakt.1

Plaatsbepaling

Na sitagliptine (Januvia®) (Gebu 2007; 41: 117-119), vildagliptine (Galvus®) (Gebu 2009; 43: 59-61) en saxagliptine (Onglyza®) (Gebu 2010; 44: 63-64) is linagliptine de vierde DPP-4-remmer. In Gebu 2010; 44: 49-55 is aangegeven dat deze middelen geen eerstekeuzemiddelen zijn en dat ze geen meerwaarde hebben ten opzichte van de gevestigde middelen. De werkzaamheid van linagliptine in het verlagen van de surrogaatparameter, het HbA1c-gehalte, lijkt zich niet te onderscheiden van de andere drie middelen. Onderzoeken op harde eindpunten ontbreken ook bij dit middel. Of linagliptine een ’me too’ is of mogelijk een zeer beperkte plaats heeft bij de behandeling van patiënten met een nierfunctiestoornis, is onduidelijk omdat patiënten met een nierfunctiestoornis niet waren opgenomen in de fase III-onderzoeken. Acute pancreatitis als bijwerking is kennelijk een groepseffect van deze middelen.
Voor alle DPP-4-remmers geldt dat er geen bewijzen zijn voor werkzaamheid op de lange termijn en op harde eindpunten en dat onvoldoende duidelijk is wat de bijwerkingen op de lange termijn zijn. Evenals ons Duitse zusterblad Arznei-Telegramm (Arznei-Telegramm 2012; 43: 38) raadt het Geneesmiddelenbulletin om deze redenen het gebruik van DPP-4-remmers af.

</i></left><div style="font-size:10px">* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Berekend aan de hand van tabletten van 1.000 mg.</div>

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Berekend aan de hand van tabletten van 1.000 mg.



1. Productinformatie linagliptine (Trajenta®), via: www.ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
2. CFH-rapport linagliptine (Trajenta®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
3. Prato S del, et al. Effect of linagliptin monotherapie on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with adequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 258-267.
4. Taskinen MR, et al. Safety and efficacy of linagliptine as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 65-74.
5. Owens DR, et al. Efficacy and safety of linagliptine in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011; 28: 1352-1361.

Auteurs

  • dr D. Bijl