Laagmoleculaire heparinen

Terug naar boven

In principe zijn diepveneuze trombose en longembolie manifestaties van één en dezelfde ziekte.6 De zogenoemde 'trias van Virchow' beschrijft drie belangrijke oorzaken die kunnen bijdragen aan het ontstaan van een diepveneuze trombose. Dit zijn stasis van de bloedstroom, beschadiging van de bloedvaatwand en veranderingen van de bloedsamenstelling. In figuur 1 wordt een vereenvoudigd model van het stollingsmechanisme weergegeven en in tabel 1 worden risicofactoren genoemd voor het krijgen van een diepveneuze trombose. Het merendeel van de aandoeningen die invloed hebben op de bloedstroom en de vaatwand, is verworven. Anders is dit met de aandoeningen die de bloedsamenstelling beïnvloeden. Deze kunnen verworven zijn, zoals bij maligniteiten, pilgebruik en een lupus anticoagulans (een niet-fysiologische remmer van de stolling die voor het eerst bij patiënten met systemische lupus erythematodes werd beschreven), maar meestal zal het om genetisch bepaalde aandoeningen gaan.

De klassieke erfelijke risicofactoren die predisponeren voor het krijgen van een trombose zijn deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S. Dit zijn natuurlijk aanwezige remmers van het stollingssysteem die de stolling, indien geactiveerd, in toom houden. Bij deficiënties van deze stollingsremmers kan er een verhoogde stollingsneiging optreden, uiteindelijk leidend tot een diepveneuze trombose. Het relatieve risico van veneuze trombo-embolie bij deficiënties van deze stollingsremmers bedraagt voor antitrombine (vermoedelijk) 10 of hoger, voor proteïne C 8-10 en voor proteïne S (vermoedelijk) 8-10.7

Recent zijn nieuwe risicofactoren voor het krijgen van een trombose ontdekt, die veel vaker voorkomen dan de bovengenoemde deficiënties. Een belangrijke genetisch bepaalde oorzaak bij trombosepatiënten blijkt een resistentie tegen geactiveerd proteïne C (APC-resistentie) te zijn. Deze APC-resistentie wordt voornamelijk veroorzaakt door een puntmutatie in stollingsfactor V-Leiden, ook wel de FV-Leiden genoemd. Door deze mutatie kan stollingsfactor V minder goed worden geïnactiveerd door geactiveerd proteïne C. Het relatieve risico van veneuze trombo-embolie bij APC-resistentie bedraagt 2-3.7 Een andere veel voorkomende risicofactor van diepveneuze trombose die met name erfelijk, maar deels ook verworven voorkomt, is hyperhomocystinemie. Het relatieve risico van veneuze trombo-embolie bij hyperhomocystinemie is 2,5.8 Voorts wordt een mutatie in het protrombinegen (factor II) geassocieerd met een verhoogd risico van diepveneuze trombose.9 Recent is bekend geworden dat een hoog niveau van factor XI eveneens een risicofactor is voor diepveneuze trombose.10 Hetzelfde is recent aangetoond voor factor VIII.11

Tabel 1. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een diepveneuze trombose

Terug naar boven

Heparine wordt uit dierlijk weefsel geïsoleerd en als natrium- en calciumzouten in de handel gebracht. Laagmoleculaire heparinen bevatten fragmenten van heparine met een laag molecuulgewicht. Zij ontstaan door depolymerisatie van het ongefractioneerde heparinemolecuul.
De laagmoleculaire heparinen kenmerken zich door een grotere remmende activiteit tegen geactiveerde stollingsfactor X (FXa) ten opzichte van FIIa (trombine). In vergelijking met ongefractioneerde heparine dat FXa en FIIa in gelijke mate remt, zou er theoretisch een gelijk antitrombotisch effect zijn (FXa-remming), maar een kleiner risico van bloedingen ten voordele van de laagmoleculaire heparinen (minder FIIa-remming). Een groter voordeel echter is de veel stabielere farmacokinetiek van de laagmoleculaire heparinen. Zij binden minder aan plasma-eiwitten, bloedplaatjes en endotheel, en hebben daardoor vrijwel alle een biologische beschikbaarheid van 90% of meer, een langere uitscheidingshalveringstijd en een beter voorspelbare anticoagulerende werking.12 13

Dit betekent dat de laagmoleculaire heparinen een- of tweemaal daags subcutaan kunnen worden toegediend in een vaste dosis op geleide van het lichaamsgewicht, zonder dat laboratoriumcontrole noodzakelijk is. Dit laatste geldt overigens niet voor kinderen of patiënten met een nierfunctiestoornis.
Bovendien lijkt trombocytopenie tijdens het gebruik van laagmoleculaire heparinen minder ernstig en minder frequent op te treden in vergelijking met ongefractioneerde heparine.14  De geclaimde geringere invloed op de botontkalking, is alleen in proefdieronderzoek vastgesteld.12

Laagmoleculaire heparinen kunnen worden toegediend in een vaste dosis op geleide van het lichaamsgewicht, zonder laboratoriumcontrole.

De belangrijkste indicaties voor laagmoleculaire heparinen zijn profylaxe en behandeling van diepveneuze trombose. In Nederland zijn hiervoor dalteparine, enoxaparine, nadroparine en tinzaparine geregistreerd. Reviparine is in Nederland geregistreerd voor profylaxe van veneuze trombo-embolie bij een operatie; het middel is (nog) niet in de handel. Voorts zijn dalteparine, nadroparine en tinzaparine geregistreerd voor profylaxe van trombotische complicaties in de extracorporale circulatie tijdens hemodialyse en hemofiltratie. Voor de behandeling van diepveneuze trombose worden nadroparine en enoxaparine een- of tweemaal daags gedoseerd, terwijl reviparine tweemaal daags wordt gedoseerd. Inmiddels is voor nadroparine aangetoond dat eenmaal daagse toediening even veilig en effectief is als de tweemaal daagse.15 Dalteparine en tinzaparine worden eenmaal daags gedoseerd.
Het is onduidelijk in hoeverre er klinisch relevante verschillen tussen de middelen bestaan, dat wil zeggen of er sprake is van een klasse-effect.
Danaparoïde is een directwerkend anticoagulans dat geen heparine(fragmenten) bevat. Het is een mengsel dat voornamelijk bestaat uit laagmoleculaire heparan- en dermatansulfaat (Gebu 1993; 27: 5). De belangrijkste registratie is profylaxe van diepveneuze trombose in situaties waarbij heparine beter niet kan worden gebruikt.16 Dit middel blijft verder buiten beschouwing.

Terug naar boven

In ten minste 14 onderzoeken werd een behandeling met intraveneuze ongefractioneerde heparine, gedoseerd op geleide van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), vergeleken met subcutane laagmoleculaire heparine, in een vaste dosering zonder laboratoriumcontrole, in de initiële fase van diepveneuze trombose. In deze onderzoeken werden in totaal 4.754 patiënten met een geobjectiveerde diepveneuze trombose geïncludeerd. De effectiviteit van de behandeling werd gemeten aan de hand van het aantal recidieven van veneuze trombo-embolieën, en de veiligheid aan de hand van het percentage grote bloedingen gedurende een vervolgperiode van 3-6 maanden. Opgemerkt kan worden dat behandeling niet zozeer de genezing van de trombose betreft als wel de preventie van het optreden van trombo-embolieën. Er is dus sprake van een voorwaardescheppende behandeling.

Behandeling van diepveneuze trombose met laagmoleculaire heparinen is even effectief als met ongefractioneerde heparine, is veiliger ten aanzien van het optreden van grote bloedingen en geeft een significante reductie van mortaliteit.

Een recente meta-analyse van de 14 onderzoeken heeft laten zien dat zich bij 4,3% van de patiënten die met laagmoleculaire heparinen werden behandeld, aan het einde van de vervolgperiode, een recidief van veneuze trombo-embolie had ontwikkeld. Patiënten die ongefractioneerde heparine ontvingen, kregen in 5,6% van de gevallen een recidief van veneuze trombo-embolie. Deze verschillen waren niet significant (odds ratio: OR 0,76 [95%BI=0,57-1,01]).17 Grote bloedingen traden bij 1,3% in de laagmoleculaire heparinegroep op, en bij 2,1% in de ongefractioneerde heparinegroep (OR 0,60 [95%BI=0,39-0,93]). De ARR bedroeg hiermee 0,8% en het 'number needed to harm' (NNH) (Gebu 1999; 33: 75) 112. Aan het einde van de vervolgperiode was in de groep behandeld met laagmoleculaire heparinen 6,4% van de patiënten overleden en in de groep behandeld met ongefractioneerde heparine 8,0% (OR 0,78 [95%BI=0,62-0,99]).17 De ARR bedroeg 1,6% en het NNT 62.

Conclusie
Dit betekent dat behandeling van diepveneuze trombose met laagmoleculaire heparinen, subcutaan toegediend en gedoseerd op geleide van het gewicht even effectief is als behandeling met ongefractioneerde APTT-gedoseerde heparine. Bovendien is deze behandeling veiliger ten aanzien van het optreden van grote bloedingen en geeft een significante reductie van mortaliteit.

Terug naar boven

De gegevens over de effectiviteit en veiligheid van de behandeling met laagmoleculaire heparinen bij patiënten met longembolie zijn veel minder uitgebreid dan die van patiënten met een diepveneuze trombose. De gebruikte doseringen komen overeen met die bij de behandeling van diepveneuze trombose.17

De plaatsbepaling van laagmoleculaire heparinen bij de behandeling van longembolie is nog niet geheel duidelijk.

In twee grote onderzoeken, waarin 1.633 patiënten werden geïncludeerd, werden de effectiviteit en veiligheid van laagmoleculaire heparinen, respectievelijk reviparine18 en tinzaparine19, in de initiële behandelingsfase van een longembolie vergeleken met ongefractioneerde heparine gedurende 12 weken. Er waren geen significante verschillen in recidief van veneuze trombo-embolie: deze traden op bij 3,9% respectievelijk 3,8% van de patiënten behandeld met laagmoleculaire heparine en ongefractioneerde heparine. Grote bloedingen deden zich voor bij 2,7% van de patiënten in de laagmoleculaire heparinegroep en bij 2,4% in de ongefractioneerde heparinegroep, hetgeen niet significant verschilde.18 19

Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat in de initiële fase van longembolie de behandeling met laagmoleculaire heparinen even effectief en even veilig is als met ongefractioneerde heparine. Voor een definitieve plaatsbepaling zijn meer onderzoeken nodig.

Terug naar boven

Diepveneuze trombose.
De een- of tweemaal daagse subcutane toediening van laagmoleculaire heparinen in een vaste dosering zonder de noodzaak van laboratoriumcontroles, heeft de initiële behandeling van diepveneuze trombose sterk vereenvoudigd. Dit heeft de gedachte opgeworpen dat de behandeling van een trombosebeen wellicht net zo veilig en effectief thuis kan gebeuren.

In twee grote onderzoeken werd de behandeling van een diepveneuze trombose met laagmoleculaire heparinen (resp. nadroparine20 en enoxaparine21) thuis, vergeleken met de behandeling met ongefractioneerde heparine in het ziekenhuis.20 21 Patiënten met een symptomatische en bewezen proximale diepveneuze trombose werden geïncludeerd. De effectiviteit werd afgemeten aan het percentage recidieven van veneuze trombo-embolieën en de veiligheid aan het percentage grote bloedingen gedurende een vervolgperiode van respectievelijk zes maanden20 en drie maanden.21

In het eerste onderzoek bij 400 patiënten ontwikkelden patiënten in de laagmoleculaire heparinegroep die thuis werden behandeld in 6,9% van de gevallen een recidief van veneuze trombo-embolie en in de ongefractioneerde heparinegroep die in het ziekenhuis werden behandeld, was dit 8,6% (verschil 1,7%[95%BI=-3,6-6,9]).20 In het andere onderzoek bij 500 patiënten bedroegen deze percentages 5,3% en 6,7% (verschil 1,4%[95%BI=-3,0-5,7]).21 Al deze verschillen waren dus niet statistisch significant. De kans op belangrijke bloedingen verschilde in beide onderzoeken niet significant tussen beide groepen en bedroeg 0,5% voor ongefractioneerde heparine en 2,0% voor laagmoleculaire heparinen in het ene onderzoek20 en respectievelijk 1,2% en 2,0% in het andere onderzoek21.

Ongeveer 30-50% van de patiënten in de laagmoleculaire heparinegroep werd volledig thuis behandeld, 10-25% werd volledig in het ziekenhuis behandeld. De overige patiënten werden gedurende een korte periode opgenomen in het ziekenhuis waarna de rest van de behandeling thuis plaatsvond. Aangezien het grootste gedeelte van de patiënten geheel of gedeeltelijk thuis werd behandeld, leverde dat een enorme reductie van ziekenhuisligdagen op (in het ene onderzoek ongeveer 60%).20 Deze reductie in opnamedagen gaat niet ten koste van een stijging van poliklinische kosten en maakt de thuisbehandeling daarom kosteneffectief.22

Het is veilig en effectief om patiënten met een diepveneuze trombose thuis te behandelen met laagmoleculaire heparinen. Voor longembolie is dit nog onvoldoende aangetoond.

Voorts heeft een meting naar de kwaliteit van leven laten zien dat patiënten die thuis werden behandeld het na een week significant beter maakten in fysiek en in sociaal opzicht vergeleken met patiënten die in het ziekenhuis werden behandeld.20

Longembolie
Over de veiligheid en effectiviteit van thuisbehandeling van patiënten met een longembolie zijn nauwelijks gegevens bekend. In een recent niet-gerandomiseerd en niet-geblindeerd onderzoek werden 158 patiënten met longembolie op grond van in- en exclusiecriteria ingedeeld in een groep die thuis werd behandeld met dalteparine (en een cumarinederivaat) en een groep die in het ziekenhuis werd behandeld.23 Na drie maanden bleek dat van de 108 patiënten die thuis werden behandeld 5,6% een recidief van veneuze trombo-embolie had ontwikkeld. De mortaliteit, niet toegeschreven aan longembolie of bloeding, bedroeg 3,7%. De auteurs concluderen dat er aanwijzingen zijn dat het veilig en effectief is om patiënten met een longembolie thuis te behandelen met laagmoleculaire heparinen.23

Een belangrijke voorwaarde voor thuisbehandeling is wel dat een klinische verdenking op diepveneuze trombose of longembolie wordt bevestigd door middel van adequate diagnostiek.24 Lichamelijk onderzoek heeft bij een vermoeden hiervan namelijk een lage positief en negatief voorspellende waarde.

Concluderend kan dan ook worden gesteld dat het veilig en effectief is om patiënten met een diepveneuze trombose thuis te behandelen, dat het merendeel van de patiënten daadwerkelijk thuis kan worden behandeld, dat thuisbehandeling kosteneffectief is, en dat de patiënten het fysiek en sociaal beter maken. Of hetzelfde ook geldt voor patiënten met een longembolie is vooralsnog in gerandomiseerd dubbelblind en gecontroleerd onderzoek niet aangetoond. Er mag evenwel worden verwacht dat, gezien de overeenkomsten in de pathogenese van diepveneuze trombose en longembolie, en gezien de in de vorige paragraaf beschreven onderzoeken bij patiënten met longembolie, thuisbehandeling in de nabije toekomst zal gaan plaatsvinden.

Terug naar boven

Postoperatieve tromboseprofylaxe
De belangrijkste andere indicatie voor het gebruik van laagmoleculaire heparinen is die van de postoperatieve tromboseprofylaxe. Een meta-analyse van 36 gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 16.583 patiënten vergeleek de effectiviteit en veiligheid van laagmoleculaire heparinen en ongefractioneerde heparine voor tromboseprofylaxe na chirurgische ingrepen.25 Het resultaat van alle onderzoeken tezamen toonde dat er geen verschil is in effectiviteit tussen laagmoleculaire heparinen en ongefractioneerde heparine bij postoperatieve tromboseprofylaxe (OR 0,92 [95%BI=0,80-1,05]). Voorts werd een aantal subgroepanalysen verricht met betrekking tot effectiviteit en veiligheid bij algemene en orthopedische chirurgie. Daaruit bleek dat er geen verschil bestaat in effectiviteit tussen (laaggedoseerde) laagmoleculaire heparinen en ongefractioneerde heparine bij algemene grote chirurgische ingrepen (OR 1,03 [95%BI=0,85-1,26]) en orthopedische ingrepen (OR 0,83 [95%BI=0,68-1,02]). De analyse van het veiligheidsprofiel ten aanzien van bloedingen toonde, in alle onderzoeken tezamen, eveneens geen verschil tussen beide groepen middelen (OR 0,88 [95%BI=0,76-1,03]). Uit subgroepanalysen bleek verder dat (laaggedoseerde) laagmoleculaire heparinen significant veiliger zijn dan ongefractioneerde heparine bij algemene grote chirurgische ingrepen (OR 0,68 [95%BI=0,56-0,82]). De ARR bedroeg 1,6%. Bij orthopedische ingrepen is er geen verschil in bloedingsrisico (OR 0,96 [95%BI=0,68-1,36]).25

Perioperatieve tromboseprofylaxe met laagmoleculaire heparinen is even effectief als met ongefractioneerde heparine, maar heeft een beter veiligheidsprofiel.

In een meta-analyse van vier onderzoeken bij patiënten die een neurochirurgische ingreep ondergingen, werd de balans van effectiviteit en bijwerkingen cq. veiligheid van heparinen, zowel laagmoleculaire als ongefractioneerde, bepaald.26  Het resultaat liet een beschermend effect van de behandeling met heparine zien wat de veneuze trombo-embolieën betrof (OR 0,48 [95%BI=0,35-0,66]). Behandeling resulteerde niet in een toename van het risico van grote bloedingen (OR 1,72 [95%BI=0,69-4,27]). De ARR voor veneuze trombo-embolie was 13% en de ARR voor diepveneuze trombose bedroeg 6,3%.

De effectiviteit van tromboseprofylaxe is bij bedlegerige patiënten met een acute inwendige aandoening onderzocht bij 1.102 opgenomen patiënten.27 Vergeleken werd een behandeling met enoxaparine 20 mg en 40 mg en placebo, toegediend gedurende 6 tot 14 dagen. Na 2 weken waren in de groep die werd behandeld met enoxaparine 40 mg significant minder veneuze trombo-embolieën opgetreden dan in de andere twee groepen (5,5% vs. 15,0% en 14,9%). Er waren geen significante verschillen in bijwerkingen tussen de drie behandelingsgroepen. Overigens bleek er na drie maanden geen significant verschil in overlijden te bestaan tussen de drie medicaties.

Hemodialyse vormt een andere indicatie waarbij ongefractioneerde heparine langzaam maar zeker wordt verdrongen door laagmoleculaire heparine. Als men alle onderzoeken tezamen neemt, lijken laagmoleculaire heparinen even effectief te zijn als heparine in het voorkomen van stolling in het extracorporale circuit, zonder een toename van de bloedingsneiging.28 Het grote voordeel van de laagmoleculaire heparinen is, dat een eenmalige dosis vaak voldoende is om een dialyse zonder stolselvorming te kunnen voltooien en dat er bovendien geen laboratoriumcontroles nodig zijn.

Voor hemodialyse zijn er sterke aanwijzingen dat laagmoleculaire heparinen definitief de rol van ongefractioneerde heparine over zullen nemen. Dit geldt niet voor de behandeling van acute coronaire syndromen.

Een recente nieuwe indicatie van de laagmoleculaire heparinen is het gebruik bij acute coronaire syndromen. Een meta-analyse zette de korte- en langetermijneffecten en bijwerkingen op een rij. De behandeling met laagmoleculaire heparinen of ongefractioneerde heparine werd vergeleken met placebo of met elkaar, van patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie op het elektrocardiogram.29 Alle patiënten kregen tevens acetylsalicylzuur. Het risico van overlijden of myocardinfarct op korte termijn (tot 7 dagen) was met laagmoleculaire of ongefractioneerde heparinen verlaagd in vergelijking met placebo of geen behandeling (OR 0,53 [95%BI=0,38-0,73]). Er bleken op deze uitkomstmaat geen significante verschillen te bestaan tussen laagmoleculaire en ongefractioneerde heparinen voor zowel de korte termijn als de lange termijn (tot 3 maanden). Langetermijnbehandeling met laagmoleculaire heparinen gaf een significante toename van het risico van grote bloedingen (OR 2,26 [95%BI=1,63-3,14]) in vergelijking met placebo. De auteurs concluderen dat langetermijnbehandeling met laagmoleculaire heparinen geen extra voordeel boven acetylsalicylzuur oplevert en het derhalve niet zinvol is deze middelen langer dan 7 dagen te gebruiken.

Terug naar boven

Bijwerkingen
Hierboven is het bloedingsrisico bij gebruik van laagmoleculaire heparinen aan de orde gekomen. Andere bijwerkingen die kunnen voorkomen, ofschoon zelden, betreffen huidnecrose, allergische reacties, zoals erytheem, astma bronchiale, koorts, collaps en vaatkrampen. Voorts kan een lichte tot matige verhoging van de levertransaminasen optreden. Incidenteel is anafylactische shock gemeld.

Bij langdurige toediening van ongefractioneerde heparine kan soms osteoporose optreden. Van laagmoleculaire heparinen is hierover weinig bekend. Uit een onderzoek bij ouderen is gebleken dat er geen statistisch significant verschil was in het optreden van wervelfracturen bij het gebruik van dalteparine vergeleken met heparine.30

Contra-indicaties
Door ongefractioneerde heparine geïnduceerde immunotrombocytopenie vormt een belangrijke contra-indicatie. Voorts dient bij de volgende aandoeningen het gebruik van laagmoleculaire heparinen te worden vermeden: ernstige bloedstollingsstoornissen, bloedverlies uit de tractus digestivus, zoals door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose, ernstige hypertensie en acute bacteriële endocarditis. Retinopathie door hypertensie of diabetes mellitus geldt als een relatieve contra-indicatie. Voorts vormen cerebrovasculair accident, operaties aan de hersenen en ruggenmerg, en lumbaalpunctie contra-indicaties. Bij therapeutische toepassing vormen regionale en spinale anesthesie contra-indicaties voor dalteparine en enoxaparine.

Interacties
Bij gelijktijdige toediening van stoffen die ook de bloedstolling beïnvloeden, zoals orale anticoagulantia, prostaglandinesynthetaseremmers, of stoffen met een ulcusinducerende werking, zoals corticosteroïden, bestaat er een risico van bloedingen.

Gebruik tijdens de zwangerschap
Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat de laagmoleculaire heparinen de placenta kunnen passeren. Een recent systematisch literatuuroverzicht heeft laten zien dat zwangeren zonder comorbiditeit die werden behandeld met laagmoleculaire heparinen, in 3,1% van de gevallen een slechte foetale uitkomst hadden.31 Dit is vergelijkbaar met de gezonde bevolking. Het is thans dan ook gangbaar de voorkeur te geven aan laagmoleculaire heparinen boven ongefractioneerde heparine, met uitzondering van patiënten met een hartklepprothese.