Inhalatie-anticholinergica en acute urineretentie

Achtergrond. Inhalatie-anticholinergica worden frequent voorgeschreven voor onder meer chronisch obstructieve longziekte (COPD). Zij blokkeren lokale muscarinereceptoren hetgeen leidt tot relaxatie van de gladde spieren in de luchtwegen en tot verminderde luchtwegobstructie. De systemische effecten van deze middelen zijn nooit uitgebreid in kaart gebracht. Met name bestaat er twijfel over wat de systemische anticholinerge effecten op de urinewegen zijn bij oudere mannen met prostaathypertrofie, bij wie acute urineretentie nogal eens voorkomt. Onderzoekers gingen het risico op acute urineretentie na bij oudere mannen met COPD die inhalatie-anticholinergica gebruikten.

Methode. In Canada werd een onafhankelijk patiëntcontrole-onderzoek verricht dat was gebaseerd op de algemene populatie.1 In een geautomatiseerd gegevensbestand werden als patiënten geïdentificeerd mannen van 66 jaar en ouder met COPD die in het ziekenhuis waren opgenomen, een chirurgische ingreep op dezelfde dag hadden ondergaan of een spoedeisende hulp (SEH)-afdeling hadden bezocht vanwege een eerste episode van acute urineretentie. Hieraan werden vijf controlepersonen gekoppeld die geen inhalatie-anticholinergica gebruikten, maar wel een risico op acute urineretentie hadden. Een risico hierop bleek uit het feit dat zij geen radicale cystectomie hadden ondergaan, nog in het onderzoeksgebied woonden en geen urineretentie hadden gehad. Blootstelling aan inhalatie-anticholinergica werd vastgesteld op basis van een uitgebreid elektronisch medicatiebestand waaraan aflevergegevens werden ontleend. Er werden onder meer analysen gemaakt met nieuwe gebruikers (<30 dg.) en huidige gebruikers. Ook werd het Number Needed to Harm (NNH) berekend, waaronder wordt verstaan het aantal patiënten dat met een geneesmiddel moeten worden behandeld om bij één extra patiënt een bijwerking te geven.

Resultaat. In het gegevensbestand werden 565.073 patiënten van 66 jaar en ouder met COPD geïdentificeerd. Van hen hadden 9.432 mannen een eerste episode van acute urineretentie ontwikkeld. Nieuwe gebruikers van inhalatie-anticholinergica hadden een significant verhoogd risico op acute urineretentie in vergelijking met niet-gebruikers (odds ratio OR 1,42 [95%BI=1,20-1,68]). Ook huidige gebruikers hadden een significant verhoogd risico (OR 1,36 [1,26-1,46]).
Voorts werden aparte analysen, zogenoemde sensitiviteitsanalysen, gedaan bij mannen met een verhoogd risico. Mannen met benigne prostaathyperplasie die recent waren begonnen met inhalatie-anticholinergica hadden een significant hoger risico (OR 1,81 [1,46-2,24]) in vergelijking met controlepersonen. Voor deze mannen gold een NNH van 514. Voor huidige gebruikers was het risico eveneens significant verhoogd (OR 1,48 [1,35-1,63]) en voor hen gold een NNH van 263. Bij mannen die zowel kortwerkende als langwerkende inhalatie-anticholinergica gebruikten, was het risico het hoogst, zowel in vergelijking met gebruikers van dezelfde middelen in monotherapie (OR 1,84 [1,25-2,71]) als bij niet-gebruikers (OR 2,69 [1,93-3,76]). Er waren onvoldoende gegevens om een dosis-responsrelatie te kunnen onderzoeken.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van kortwerkende en langwerkende inhalatie-anticholinergica door mannen met COPD is geassocieerd met een verhoogd risico op acute urineretentie. Het risico is het hoogst bij mannen die zowel kortwerkende als langwerkende middelen gebruiken, en bij mannen met benigne prostaathyperplasie.

Plaatsbepaling

Het kortwerkende anticholinergicum ipratropium (merkloos, Atrovent®, Ipraxa®) is werkzaam bij het verbeteren van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) en het langwerkende anticholinergicum tiotropium (Spiriva®) is werkzaam bij het verbeteren van symptomen, exacerbaties en het inspanningsvermogen (Gebu 2008; 42: 111-119). Geen van beide middelen heeft een effect op het verminderen van de continue afname van het FEV1 of op het verbeteren van de overleving. Dit is van belang als nieuwe gegevens over ernstige bijwerkingen van inhalatie-anticholinergica mogelijk de balans van werkzaamheid en bijwerkingen zouden wijzigen, zoals in een begeleidend commentaar wordt gesteld.2
In een meta-analyse van 19 placebogecontroleerde onderzoeken, uitgevoerd door de fabrikant van tiotropium, werd vastgesteld dat het gebruik van tiotropium was geassocieerd met een meer dan tienvoudig verhoogd risico op acute urineretentie (relatief risico RR 10,93 [1,26-94,88]).3 In een door de fabrikant gesponsord onderzoek (Gebu 2008; 42: 114-115),4 waarin de werkzaamheid van tiotropium werd vergeleken met placebo, werden patiënten met symptomen van prostaathypertrofie of blaashalsobstructie uitgesloten, evenals patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie en werden vooral patiënten ingesloten die kortwerkende anticholinergica gebruikten. In dat onderzoek werd geen significant verhoogd risico op acute urinewegretentie gevonden.
De schrijvers van het commentaar bij het besproken onderzoek stellen vast dat de schatting van het risico op acute urineretentie in het patiëntcontrole-onderzoek vermoedelijk aan de lage kant is. Naast het hier besproken risico op acute urineretentie, geven zij aan dat bij de afweging ook dient te worden betrokken het mogelijk verhoogde risico op cardiovasculaire bijwerkingen en mortaliteit bij tiotropium.2 Hierover is echter een controverse gaande (Gebu 2008; 22: 111-119). Benadrukt wordt dat voorschrijvers betrouwbare gegevens nodig hebben om te bepalen of een verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij COPD is toe te schrijven aan de aandoening zelf of aan de daarbij gebruikte geneesmiddelen.
Voor voorschrijvers en afleveraars is van belang dat als inhalatie-anticholinergica worden voorgeschreven aan oudere mannen met bestaande dysurieklachten, men dient te vertellen dat er acute urineretentie kan optreden.



1. Stephenson A, et al. Inhaled anticholinergic drug therapy and the risk of acute urinary retention in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2011; 171: 914-920.
2. Singh S, et al. Inhaled anticholinergics for chronic obstructive pulmonary disease [Invited commentary]. Arch Intern Med 2011; 171: 920-922.
3. Kersten S, et al. Pooled clinical trial analysis of tiotropium safety. Chest 2006; 130: 1695-1703.
4. Tashkin DP, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.

Auteurs

  • dr D. Bijl