Immunomodulantia en risico op lymfomen

Achtergrond. Immunomodulantia van de groep thiopurinen, zoals azathioprine (merkloos, Azafalk®, Imuran®), en de oncolytica thioguanine (Lanvis®) en mercaptopurine (Puri-Nethol®, Xaluprine®), worden onder meer toegepast bij de behandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) (Gebu 2006; 40: 21-22). Het is onduidelijk of deze behandeling is geassocieerd met een verhoogd risico op lymfomen. In twee meta-analysen, op basis van zes cohortonderzoeken uit respectievelijk 2005 (1) met 2.272 patiënten met inflammatoire darmziekten en uit 2007 (2) op basis van negen cohortonderzoeken met 4.039 patiënten met inflammatoire darmziekten werden tegenstrijdige uitkomsten gevonden over dit risico. In nadien gepubliceerde observationele onderzoeken met in totaal meer dan 40.000 patiënten met inflammatoire darmziekten en een gemiddelde vervolgduur uiteenlopend van vier tot 13 jaren, werden eveneens tegenstrijdige uitkomsten gevonden over het risico op lymfomen.3-5 Onderzoekers wilden bijdragen aan het verhelderen van deze onduidelijkheid bij patiënten met colitis ulcerosa.

Methode. In een Amerikaans retrospectief cohortonderzoek is bij patiënten met colitis ulcerosa deze associatie in de periode 2001 tot 2011 onderzocht.6 De patiënten waren oud-militairen en van hen werden gegevens over medicatie en medische diagnosen geanalyseerd in geautomatiseerde gegevensbestanden.

Resultaat. Het cohort omvatte 46.287 patiënten met colitis ulcerosa en hiervan hadden 36.891 patiënten geen thiopurinen gebruikt, 4.734 hadden deze gedurende één jaar gebruikt en 4.662 patiënten hadden deze middelen in het verleden gebruikt. Er werden 142 patiënten met lymfomen gevonden waarvan de diagnose was bevestigd door middel van een biopsie of als deze bleek uit een brief van een hematoloog. Hiervan kwamen 119 gevallen voor bij patiënten die nooit thiopurinen hadden gebruikt en 23 bij patiënten die werden of waren behandeld met deze middelen. De incidentie van lymfomen bedroeg respectievelijk 0,60, 2,31 en 0,28 per 1.000 persoonsjaren. De incidentie nam toe met de gebruiksduur. Het benaderde relatieve risico (RR) voor het ontwikkelen van een lymfoom tijdens het gebruik van thiopurinen was significant verhoogd (RR 4,2 [95%BI=2,5-6,8]) en na het staken van het gebruik was deze niet-significant, beide in vergelijking met geen gebruik. Een dosis-effectrelatie is niet onderzocht.

Conclusie onderzoekers. Op basis van een retrospectief cohortonderzoek blijkt dat patiënten met colitis ulcerosa die thiopurinen gebruiken een vier maal zo hoog risico hebben op het ontwikkelen van een lymfoom dan patiënten met colitis ulcerosa die deze middelen niet hebben gebruikt. Het risico neemt toe met de duur van het gebruik. Staken van de behandeling doet het risico afnemen.

 

Plaatsbepaling

Dit onderzoek is het grootste tot nu toe uitgevoerde onderzoek waarin de relatie tussen het gebruik van immunomodulantia en het risico op lymfomen is onderzocht. Het geeft aanwijzingen dat het gebruik van deze middelen door patiënten met colitis ulcerosa bijdraagt aan het verhogen van het risico op het ontstaan van lymfomen. Of hiermee het risico ook daadwerkelijk is verhoogd, is niet duidelijk, aangezien de onderzoekers hun resultaten niet hebben opgenomen in een nieuwe kwantitatieve analyse. Het onderzoek draagt wel bij aan de aanwijzingen dat het gebruik van immunomodulantia voor de behandeling van colitis ulcerosa is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van lymfomen. Ook sluit het onderzoek aan bij het standpunt van de ’European Crohn’s and Colitis Organisation’ (ECCO).7 De auteurs geven aan dat het verhoogde risico op lymfomen moet worden afgewogen tegen het risico van het verergeren van de aandoening als men de behandeling staakt. Ook is van belang dat weliswaar het relatieve risico op het ontwikkelen van een lymfoom is verhoogd, maar dat het absolute risico laag is.

 


Literatuurreferenties
1.
Kandiel A, et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2005; 54: 1121-1125.
2. Masunaga Y, et al. Meta-analysis of risk of malignancy with immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease. Ann Pharmacother 2007; 41: 21-28.
3. Herrinton LJ, et al. Role of thiopurine and anti-TNF therapy in lymphoma in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2011; 106: 2146-2153.
4. Beaugerie L, et al, for the CESAME Study Group. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for infl ammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617-1625.
5. Lakatos PL, et al. The risk of lymphoma and ommunomodulators in patients with inflammatory bowel diseases: results from a population-based cohort in Eastern Europe. J Crohns Colitis 2013; 7: 385-391.
6. Khan N, et al. Risk of lymphoma in patients with ulcerative colitis treated with thiopurines: a nationwide retrospective cohort study. Gastroenterology 2013; 145: 1007-1015. 7. Inflammatory Bowel Diseases [internet]. European Crohn’s and Colitis Organisation. Via:? www.ecco-ibd.eu.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl