Houdbaarheid van geneesmiddelen*


* Dit artikel is een bewerking van: Bouwman-Boer Y, Woerdenbag H. Stabiliteit. In: Bouwman-Boer Y, Le Brun P, Oussoren C, Tel H, Woerdenbag H (red.). Recepteerkunde: productzorg en bereiding van geneesmiddelen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2009: 483-512.

onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Tijdens het bewaren ondergaan geneesmiddelen fysische en chemische veranderingen die er toe kunnen leiden dat het gehalte van de werkzame stof afneemt, er toxische ontledingsproducten worden gevormd of het uiterlijk van het geneesmiddel verandert. Daarnaast wordt de houdbaarheid bepaald door microbiologische aspecten. De houdbaarheidstermijn van geneesmiddelen wordt vastgesteld door middel van houdbaarheidsonderzoek (Gebu 2011; 45: 133-139).


Terug naar boven

Geneesmiddelen zijn bij het bewaren aan veranderingen onderhevig. Er kan sprake zijn van een teruglopend gehalte van de werkzame stof, de vorming van al of niet toxische ontledingsproducten, verandering van het uiterlijk, verlies van steriliteit en andere vormen van bederf. In het hoofdartikel over de pandemische influenzavaccinaties en neuraminidaseremmers (Gebu 2010; 44: 121-124) werd gemeld dat de ’European Medicines Agency’ (EMA) tijdens de uitbraak van de Nieuwe Influenza A (H1N1) in 2009 de houdbaarheidsduur van oseltamivir verlengde van vijf naar zeven jaar. Nog steeds is niet bekend gemaakt op basis waarvan deze houdbaarheid is verlengd, maar de EMA gaf aan dat daar gegevens ten aanzien van de aanwezigheid van ontledingsproducten en de uiteenvaltijd van de capsules na zeven jaar aan ten grondslag lagen. Dit voorval vormde voor het Geneesmiddelenbulletin de aanleiding om aandacht te besteden aan de houdbaarheid van geneesmiddelen. 

Bij het bewaren van een geneesmiddel wordt onderscheid gemaakt tussen de fysische ontleding en chemische ontleding. Deze worden allereerst in dit artikel besproken, gevolgd door de microbiologische houdbaarheid. Het houdbaarheidsonderzoek, gehaltegrenzen en de bewaarinstructies, en bijzondere omstandigheden komen daarna aan de orde. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.

Begrippenlijst.
Geneesmiddel. In de Geneesmiddelenwet wordt een geneesmiddel omschreven als een substantie of een combinatie van substanties die is bedoeld om, of wordt gepresenteerd alsof het geschikt is om: (1) een aandoening, gebrek, wond of pijn te genezen of te voorkomen, (2) een diagnose te stellen, of (3) fysiologische functies te herstellen of te verbeteren.1
Werkzame stof. Met de werkzame stof wordt de farmacologisch actieve stof bedoeld. Behalve de werkzame stof bevat een geneesmiddel hulpstoffen, zoals een vulstof in capsules of conserveermiddelen in dranken. 


Algemeen. Onder fysische ontleding worden veranderingen in de eigenschappen van het geneesmiddel verstaan zonder dat het molecuul zelf verandert. Meestal betreffen deze veranderingen de toedieningsvorm: de opschudbaarheid van een suspensie, de viscositeit van een vloeistof, een emulsie die niet meer homogeen is (fasescheiding), een capsule die plakkerig wordt, of veranderingen in de uiteenvaltijd, de breukvastheid of de oplossnelheid van een tablet. Het kan tevens gaan om troebelingen in oplossingen, kristalgroei, agglomeratie ofwel samenklontering van deeltjes (bv. in een droogpoederinhalator) of om pH-veranderingen. Fysische ontleding kan ook betrekking hebben op de smaak, de kleur of de geur van een geneesmiddel. Deze veranderingen kunnen van invloed zijn op de werkzaamheid, de bruikbaarheid en de veiligheid van het geneesmiddel.
Oorzaken. De oorzaken van fysische ontleding kunnen te maken hebben met het ontwerp en de samenstelling, de verpakking en/of de opslag van een geneesmiddel. Problemen hiermee kunnen zich bijvoorbeeld voordoen wanneer een geneesmiddel met een bijzondere verpakking wordt omverpakt in zakjes voor een geautomatiseerd distributiesysteem (GDS) (zie paragraaf ’Bijzondere omstandigheden’). Uitkristallisatie in een drank kan bijvoorbeeld plaatsvinden bij een drank die ten onrechte in de koelkast wordt bewaard. 
Dermatica. Voor dermatica zijn bij de basiscrèmes en -zalven van het Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA) gegevens over toevoegingen opgenomen die tot fysisch-chemisch stabiele preparaten leiden. Als een combinatie leidt tot een instabiel preparaat, wordt gesproken van een onverenigbaarheid. Wanneer het gaat om een combinatie van een geneesmiddel en een basis die niet in het FNA of ’Dermatica op Recept’ (Gebu 2011; 45: 96) staat, kan de apotheker een gedeelte van het preparaat in de apotheek bewaren om op een later tijdstip de fysische stabiliteit ervan visueel te beoordelen. Zo nodig haalt de apotheker het preparaat bij de patiënt terug als het monster in de apotheek veranderingen vertoont. 


Algemeen. Bij het bewaren van geneesmiddelen vinden altijd chemische (ontledings)reacties plaats waardoor het gehalte van bijvoorbeeld de werkzame stof afneemt. Ontledingsproducten zijn vaak onwerkzaam en soms zelfs toxisch, zoals het ontledingsproduct anhydrotetracycline van tetracycline (zie kader hieronder). De houdbaarheid ten gevolge van ontleding wordt enerzijds bepaald door wettelijke eisen aan het gehalte van de werkzame stof ten opzichte van de vermelde sterkte (meestal 90-110%), maar anderzijds ook door de toxiciteit van eventuele ontledingsproducten. Bovendien dient men rekening te houden met de uiterlijke verandering van een geneesmiddel door ontledingsreacties die geen consequenties hebben voor het gehalte, de werkzaamheid of de veiligheid van het preparaat, maar waardoor de patiënt het vertrouwen in de werkzaamheid ervan kan verliezen (zie voorbeeld apomorfine hieronder). Achtereenvolgens worden besproken hydrolyse, oxidatie, isomerisatie en fotolyse, de frequentst optredende chemische ontledingsreacties.

Na ontleding van tetracycline ontstaat het toxische anhydrotetracycline. Deze ontleding wordt bevorderd door warmte, vochtigheid en een lage pH. Van oraal tetracycline zijn enkele casuïstische mededelingen gepubliceerd waarin wordt beschreven dat gebruik ervan leidde tot het fanconisyndroom, een syndroom dat wordt gekenmerkt door misselijkheid, braken, acidose en dehydratie.2

Apomorfine-injecties worden toegepast bij fluctuaties in de mobiliteit van patiënten met de ziekte van Parkinson.3 Apomorfine ontleedt onder invloed van licht en zuurstof in een groen product. Deze ontleding heeft geen consequenties voor het gehalte, echter de groene kleur kan de patiënt ervan weerhouden de injectie te gebruiken.

Hydrolyse. Onder hydrolyse wordt verstaan de ontleding van een chemische verbinding door water. Behalve vloeibare preparaten kunnen ook geneesmiddelen in vaste vorm (bv. tablet) bij een voldoende hoge luchtvochtigheid worden gehydrolyseerd. Met name de pH en de temperatuur zijn van invloed op de hydrolysesnelheid. Geneesmiddelen die door hydrolyse ontleden, hebben een pH-stabiliteitsoptimum (zie voorbeeld isoniazide hieronder) en daarbij verloopt hydrolyse twee tot drie keer zo snel bij een temperatuurverhoging van tien graden. Bovendien kan de pH van een oplossing verschuiven als de temperatuur verandert, waardoor de hydrolysesnelheid nog verder kan worden beïnvloed. 
De hydrolyse van een chemische verbinding kan een product opleveren met een slechtere wateroplosbaarheid. Hierdoor kan een neerslag ontstaan in een aanvankelijk heldere oplossing. Een voorbeeld hiervan is de hydrolyse van prednisolondinatriumfosfaat waarbij het slecht oplosbare prednisolon ontstaat (zie kader hieronder). Andere voorbeelden van hydrolysegevoelige verbindingen zijn chlooramfenicol en eiwitgeneesmiddelen (bv. insuline). Ook hulpstoffen kunnen worden gehydrolyseerd (bv. methylhydroxybenzoaat).

De hydrolysesnelheid van isoniazide is het laagst bij pH 6 en neemt toe als de pH stijgt of daalt ten opzichte van dit optimum. Isoniazide ontleedt onder meer in hydrazine dat kankerverwekkende eigenschappen heeft.

De pH van Prednisolondrank FNA is 7 à 7,5 om de hydrolyse van prednisolondinatriumfosfaat te beperken. Na 12 maanden is nog geen ontleding meetbaar. Door de hydrolyse van het conserveermiddel methylhydroxybenzoaat is de houdbaarheid van de drank slechts 12 maanden. Na 12 maanden is het gehalte van methylhydroxybenzoaat met 25% gedaald, maar nog voldoende om de drank te conserveren.

Oxidatie. Oxidatie is een reactie waarbij een stof elektronen verliest. De snelheid waarmee oxidatie plaatsvindt, is niet concentratieafhankelijk maar wel temperatuurafhankelijk. Zoals bij alle chemische reacties neemt de oxidatiesnelheid toe bij verhoging van de temperatuur. Verder worden veel oxidatiereacties gekatalyseerd door sporen van zware metalen. Voorbeelden van geneesmiddelen die door oxidatie ontleden zijn eiwitgeneesmiddelen en epinefrine (zie kader hieronder). Ook hulpstoffen van geneesmiddelen, zoals onverzadigde vetten (bv. in zetpilbasis) en smaak- en geurstoffen kunnen oxideren.

Epinefrine is onder meer geregistreerd voor de behandeling van anafylaxie.4 Het middel is gevoelig voor oxidatie en verkleurt bij ontleding achtereenvolgens van kleurloos naar geel, donkergeel (amber) tot bruin. De oxidatie gaat sneller naarmate de pH hoger is. Bij een pH van 3,2 tot 3,6 is epinefrine het stabielst. De fabrikant van de injectievloeistof adviseert om de pen te bewaren in de kartonnen doos buiten invloed van licht en deze te vervangen als er sprake is van verkleuring of neerslag in de oplossing.4

Oxidatie kan op twee manieren worden voorkomen. De eerste en effectiefste manier is om het contact met zuurstof te beperken. Dit kan zowel tijdens als na de bereiding. Het volledig verwijderen van zuurstof uit bestanddelen, zoals water of vet, is vrijwel onmogelijk. Het verhinderen van contact met zuurstof is alleen mogelijk als het geneesmiddel wordt verpakt als eenmalige dosis. Bij toedieningsvormen in een verpakking voor meermalig gebruik is toetreden van zuurstof moeilijk te verhinderen. Het oprollen van een aluminiumtube beperkt het contact met zuurstof. Ook het beperken van de hoeveelheid bovenstaande lucht in flessen kan gunstig zijn voor de bewaarperiode van een onaangebroken fles. 
Een tweede manier om oxidatie te voorkomen, is het toevoegen van antioxidantia. Oxidatiereacties kunnen op drie manieren worden geremd met antioxidantia. In de eerste plaats kan dit door een stof toe te voegen die het oxidatieproces stopt (bv. dl-alfa-tocoferol). In de tweede plaats kan dit door een stof toe te voegen die eerder oxideert dan het geneesmiddel (bv. ascorbinezuur), waardoor de toegevoegde stof de aanwezige zuurstof als eerste verbruikt. Ten slotte kan een stof worden toegevoegd die de metaalionen bindt die de oxidatie katalyseren (bv. citroenzuur of dinatriumedetaat). Sommige geneesmiddelen worden zo gemakkelijk geoxideerd dat antioxidantia onvoldoende bescherming bieden. In dat geval is uitsluiting van zuurstof de enige manier om oxidatie tegen te gaan, bijvoorbeeld door zuurstof te verdrijven met behulp van stikstof tijdens het uitvullen van een verpakking.
Isomerisatie. Isomeren hebben dezelfde chemische structuur, maar een verschillende ruimtelijke ordening. Bij isomerisatie ondergaat één isomeer van een molecuul de reversibele transformatie naar een andere isomeer. Doordat de ruimtelijke ordening verandert, krijgt het molecuul ook een andere biologische activiteit. In veel gevallen is de pH van invloed op de snelheid waarmee isomerisatie plaatsvindt. Geneesmiddelen die ontleden door isomerisatie zijn bijvoorbeeld colecalciferol en epinefrine (zie kader hieronder).

De isomerisatie van epinefrine wordt bevorderd door warmte, licht en is afhankelijk van de pH. Bij een pH van 4 tot 5 is de isomerisatie minimaal. De linksdraaiende vorm van epinefrine (L-epinefrine) is 15 tot 20 maal actiever dan de rechtsdraaiende (R-epinefrine). Isomerisatie van de links- naar de rechtsdraaiende isomeer leidt bij epinefrine dus tot verlies van werkzaamheid.

Fotolyse. Fotolyse is een ontledingsreactie onder invloed van licht. Allerlei ontledingsreacties kunnen hierop volgen, maar oxidatie komt het meest voor (foto-oxidatie). Ultraviolet (UV)-licht leidt tot de meeste directe fotochemische ontledingen. Als een geneesmiddel achter het raam op een vensterbank ligt of als een infuusvloeistof naast het bed van een patiënt hangt, is het UV-licht sterk genoeg om fotolyse te veroorzaken. Chlooramfenicol is een geneesmiddel dat gevoelig is voor fotolyse (zie voorbeeld hieronder). De oxidatie van bijvoorbeeld ditranol en tretinoïne wordt versneld door licht. Dit uit zich in verkleuringen van de preparaten.

Chlooramfenicol ontleedt onder lichtinvloed in nitrosoverbindingen en paranitrobenzaldehyde, zowel in een oogdruppelflacon als in het oog.5 Ontleding onder invloed van licht kan worden vermeden als de patiënt alleen ’s nachts chlooramfenicol gebruikt.

Fotolyse kan worden beperkt of voorkomen door te zorgen dat licht het geneesmiddel niet kan bereiken tijdens en na de bereiding. Het geneesmiddel kan worden verpakt in een lichtwerende verpakking, zoals een aluminium tube of een kartonnen doos. Een flacon van bruin glas beschermt niet altijd voldoende tegen licht en een beginnende verkleuring van het geneesmiddel is hierin bovendien moeilijk te beoordelen. Bij het verpakken in een GDS is het geneesmiddel onbeschermd (zie paragraaf ’Bijzondere omstandigheden’). 
Zuurstof is bij veel fotochemische reacties betrokken, daarom is het uitsluiten daarvan vaak effectief om deze reacties te voorkomen. Hulpstoffen, zoals lactose of mannitol, kunnen de reactiviteit van zuurstof verminderen. Soms worden UV-absorberende stoffen (bv. p-aminobenzoëzuur) aan een lichtgevoelig geneesmiddel toegevoegd.

Ontleding van eiwitten.
Veel nieuwe geneesmiddelen zijn ’biologicals’, zoals de tumornecrosefactor (TNF)-α-antagonisten die onder meer worden toegepast bij de behandeling van psoriasis (Gebu 2011; 45: 121-128) en reumatoïde artritis (Gebu 2006; 40: 95-103). Chemisch gezien zijn deze geneesmiddelen eiwitten of bevatten ze eiwitgroepen. Bij eiwitten onderscheiden we vier verschillende structuren. Ontleding van eiwitten kan al deze structuren betreffen. De chemische bindingen in eiwitten (primaire en secundaire structuur) kunnen bijvoorbeeld worden verbroken door hydrolyse. De ruimtelijke (tertiaire en quaternaire) structuur van een eiwit, die van belang is voor de biologische activiteit, kan bijvoorbeeld kapot gaan door aggregatie of denaturatie (ontvouwen van eiwitten). Afwijkingen in de temperatuur en de pH kunnen aggregatie veroorzaken. Tevens zijn de handelingen die met deze geneesmiddelen worden uitgevoerd van invloed op de stabiliteit ervan. Schudden kan bijvoorbeeld schuimvorming en denaturatie veroorzaken. Voor de praktijk verdient het aanbeveling om de bewaar- en toedieningsinstructies uit de productinformatie nauwgezet op te volgen.
Insuline is eveneens een eiwit. Het moet bij voorkeur bij 2 tot 8°C worden bewaard. Op vakantie naar warme bestemmingen kunnen insulinen bijvoorbeeld in een koeltas worden bewaard als er geen koelkast is. De meeste insulinen zijn bij kamertemperatuur (15-25°C) vier weken houdbaar. Onder invloed van hogere temperaturen neemt de houdbaarheid af. Ook door bevriezing (bv. in de bagageruimte van een vliegtuig) ontstaan veranderingen in de ruimtelijke structuur waardoor insuline werkzaamheid verliest. Door hitte of zonlicht kan heldere insuline troebel worden of kan de insulinesuspensie aggregaten gaan bevatten. Als het uiterlijk is veranderd, is de insuline onbruikbaar geworden. Andersom betekent een onveranderd uiterlijk niet dat de werking onverminderd is. Wanneer insuline op reis wordt meegenomen, kunnen zich problemen met het bewaren voordoen. 


Geneesmiddelen behoren arm aan en voor sommige toedieningsroutes (parenteraal, oculair) zelfs vrij van micro-organismen (steriel) te zijn. De microbiologische kwaliteit van een preparaat kan na de bereiding achteruitgaan door vermeerdering van aanwezige micro-organismen of als micro-organismen van buitenaf het preparaat besmetten, tijdens opslag (in de apotheek, bij de patiënt) en tijdens het gebruik. De microbiologische houdbaarheid hangt af van de mate en de aard van de initiële besmetting, de kans op besmetting van het preparaat in de verpakking en de geschiktheid van het preparaat voor vermeerdering van micro-organismen.
Een goede microbiologische kwaliteit is bij de bereiding te bereiken door uit te gaan van grondstoffen van een goede kwaliteit, hygiënisch te werken, zo nodig een kiemreducerende behandeling (bv. steriliseren) toe te passen en te zorgen dat de verpakking schoon of steriel is. De constructie en de grootte van de verpakking, en de hygiëne bij gebruik door de patiënt of zorgverlener bepalen de besmettingskans. De samenstelling van het preparaat en de omstandigheden waaronder het preparaat wordt bewaard, bepalen de geschiktheid voor vermeerdering van micro-organismen (microbiologische kwetsbaarheid). De factoren verpakking, hygiënisch handelen en de microbiologische kwetsbaarheid worden hieronder afzonderlijk besproken. Bij het vaststellen van een bewaartermijn moeten deze factoren echter in onderlinge samenhang worden beschouwd.
Verpakking. Een verpakking voor eenmalig gebruik geeft het minste risico op besmetting met micro-organismen en is de regel bij steriele preparaten. De constructie van een verpakking voor meermalig gebruik moet de kans op besmetting van het preparaat door de patiënt zoveel mogelijk beperken. Dit luistert nauwer bij microbiologisch kwetsbare preparaten en bij preparaten die aan hoge microbiologische eisen moeten voldoen, zoals oogdruppels, dan bij preparaten die in dit opzicht weinig kwetsbaar zijn, zoals dermatica die geen water bevatten.
Hygiënisch handelen. Hygiënisch handelen betekent dat het contact van het geneesmiddel met bronnen van micro-organismen zoveel mogelijk moet worden voorkomen. Een hygiënische handelwijze door de patiënt of zorgverlener kan worden bevorderd met een goed geconstrueerde verpakking. Voorbeelden daarvan zijn de tube voor crèmes of een pompverstuiver voor neussprays waarbij de lucht van buiten de neus wordt aangezogen. Bij het afleveren moet de patiënt door de apotheker worden geïnformeerd over hygiënisch handelen.
Microbiologische kwetsbaarheid. Een preparaat is microbiologisch kwetsbaar als micro-organismen zich er relatief gemakkelijk in kunnen vermenigvuldigen. Wat betreft de samenstelling van het preparaat geldt dat de aanwezigheid van water een voorwaarde is voor de groei van micro-organismen. In droge farmaceutische vormen zal doorgaans geen vermeerdering plaatsvinden. Een kleine hoeveelheid water kan voldoende zijn om groei mogelijk te maken. Temperatuurswisselingen en condensvorming spelen hierbij ook een rol. Door verlaging van de temperatuur kan vocht uit de lucht boven een preparaat condenseren en kan er een laagje condenswater ontstaan, zowel op vaste als op vloeibare preparaten. Micro-organismen kunnen zich daarin vermeerderen.
De microbiologische houdbaarheid verbetert vaak bij een lage temperatuur. Onder het vriespunt groeien micro-organismen niet en een conserveermiddel werkt alleen tegen groeiende micro-organismen. Geconserveerde oogdruppels worden daarom, als de chemische houdbaarheid het toelaat, bij kamertemperatuur bewaard.
Verder kan bij de samenstelling van een geneesmiddel en het gebruik van hulpstoffen rekening worden gehouden met de pH. Micro-organismen groeien alleen bij een pH van 3 tot 9. Slechts bij uitzondering heeft een farmaceutisch preparaat een pH buiten dit gebied, zoals ijzerchloridedruppels (pH 1,5) en een theofyllinedrank voor kinderen (pH ca. 9,5). Deze preparaten behoeven geen conservering. Daarnaast is de pH eveneens van belang voor de werkzaamheid van bepaalde conserveermiddelen. Zo ontleedt het conserveermiddel sorbinezuur bij een pH lager dan 5 en is het niet bruikbaar bij een pH boven de 5,5 tot 6. 
Ten slotte kunnen ook hulpstoffen met een antimicrobieel effect, zoals ethanol of propyleenglycol, aan een geneesmiddel worden toegevoegd.

Antibioticumdranken zijn beperkt houdbaar nadat ze voor toediening gereed zijn gemaakt. Volgens de productinformatie van antibioticumdranken moet na afloop van de kuur het restant worden weggegooid. Als bacteriën groeien in de drank dan zijn dit resistente bacteriën. De patiënt die een antibioticum krijgt, is doorgaans verzwakt en besmetting met (resistente) bacteriën is ongewenst.

Het kan voorkomen dat na de bereiding een crème wordt uitgevuld in een pot terwijl de crème nog te warm is. Er kan dan condensvorming optreden onder het deksel, waarin micro-organismen kunnen groeien. 


Houdbaarheidsonderzoek. De houdbaarheidstermijn van geneesmiddelen wordt vastgesteld door middel van houdbaarheidsonderzoek. Binnen de farmaceutische industrie bestaan regels voor dit onderzoek en de resultaten hiervan zijn onderdeel van het registratiedossier. Geneesmiddelen worden onder geconditioneerde omstandigheden (temperatuur, vocht) bewaard die afhankelijk zijn van de klimaatregio waar het geneesmiddel wordt gebruikt. Monsters worden periodiek geanalyseerd tot een maximum van meestal drie tot vijf jaar. De wettelijk toegestane afwijking van het gedeclareerde gehalte ofwel het gehalte dat op de verpakking wordt genoemd, bedraagt 10% gedurende de gehele bewaartermijn. Soms is niet de verandering van het gehalte van de werkzame stof bepalend voor de houdbaarheid, maar de vorming van een (toxisch) ontledingsproduct. 
Bij niet-geregistreerde preparaten, zoals apotheekbereidingen, moet de houdbaarheid ook worden onderbouwd. De Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) verplicht gespecialiseerde bereidingsapotheken (grootbereiders, bijvoorbeeld enkele ziekenhuisapotheken) tot het opstellen van een productdossier voor een bereiding waarin het houdbaarheidsonderzoek moet zijn vastgelegd.6 Apotheken beschikken meestal niet over klimaatkasten om de bewaaromstandigheden te beheersen. Veelal wordt het geneesmiddel hiertoe ’op de plank’ bewaard en wordt de houdbaarheidstermijn aan de veilige kant gehouden. De houdbaarheid van veel FNA-preparaten is wel onderzocht in klimaatkasten.

Voor sommige geneesmiddelen geldt dat ze niet continu worden gebruikt, omdat ze bijvoorbeeld voor aanvalsbehandeling worden gebruikt. Een voorbeeld hiervan is isosorbidedinitraat als sublinguaaltablet bij de behandeling van angina pectoris. Het kan voorkomen dat de patiënt niet heeft gemerkt dat de houdbaarheidstermijn is verstreken, omdat hij de tabletten maar af en toe gebruikt.

Ofschoon een geneesmiddel niet van de ene op de andere dag verloopt, neemt een apotheker de juridische verantwoordelijkheid op zich als deze besluit een (duur) geneesmiddel te verstrekken dat al is verlopen of binnen de gebruiksperiode van de afleveringshoeveelheid zal verlopen (bv. verstrekking van een geneesmiddel voor een periode van drie maanden, terwijl dit geneesmiddel binnen drie maanden verloopt). De apotheker moet de risico’s hiervan afwegen.

Gehaltegrenzen. Het is gebruikelijk om een gehalteafwijking van 5 tot 10% te accepteren. Bij aanvang van de bewaartermijn ligt het gehalte tussen 95 en 105% van het gedeclareerde gehalte. Aan het einde van de bewaartermijn dient het te liggen tussen 90 en 110%. Het hogere gehalte kan bijvoorbeeld worden veroorzaakt door verdamping van water door de verpakking heen. Als er al eerder sprake is van teveel toxische ontledingsproducten of van een onacceptabele verandering in het uiterlijk of in de microbiologische kwaliteit, dan is de bewaartermijn korter. Voor apotheekbereidingen gelden gehaltegrenzen van 90-110% voor de hele bewaartermijn. De aangegeven houdbaarheidstermijnen van FNA-preparaten berusten daarom meestal op een achteruitgang in gehalte van niet meer dan ongeveer 5%.
Toxische ontledingsproducten. In een richtlijn van de EMA wordt gesteld dat als de maximale dagdosis van een stof <1 g is, onzuiverheden van meer dan 0,1% toxicologisch moeten worden onderbouwd.7 Bij een dosering van >1 g moet dat bij meer dan 0,05%. Zekerheidshalve zouden voor genotoxische ofwel mutagene onzuiverheden strengere richtlijnen moeten gelden.8 


Op het etiket moet een aanduiding van de uiterste gebruiksdatum aanwezig zijn. Ook de bewaarconditie moet worden vermeld. Dit geldt zowel voor handelspreparaten als voor apotheekbereidingen.
Bewaar- en gebruikstermijnen. Als bekend is dat een preparaat chemisch relatief instabiel is en bijvoorbeeld binnen enkele maanden 10% in gehalte kan afnemen, worden de bewaar- en gebruikstermijn gebaseerd op dit gegeven. Bij de vaststelling van de houdbaarheidstermijn van veel preparaten gaat het niet om een voorspelbare chemische instabiliteit, maar om niet meetbare kansen op gebeurtenissen waardoor het geneesmiddel minder bruikbaar wordt. Wel is te beredeneren welk geneesmiddel een grote kans heeft op kwaliteitsverlies tijdens bewaren, afhankelijk van de factoren die eerder in dit artikel zijn besproken. Bij de vaststelling van de houdbaarheidstermijn moet ook rekening worden gehouden met het verschil in kwaliteitseisen aan verschillende toedieningsvormen. Een geneesmiddel voor intraveneus gebruik moet bijvoorbeeld steriel zijn, maar er worden minder strenge microbiologische eisen gesteld aan een dermaticum. 
De bewaartermijn van handelspreparaten is vaak drie tot vijf jaar. De ontwerp- en productiekwaliteit van apotheekbereidingen is minder goed gewaarborgd dan die van industriële bereidingen. De maximale bewaartermijn voor apotheekbereidingen is daarom gesteld op drie jaar. Door mogelijke instabiliteit zijn de bewaartermijnen van veel preparaten korter dan drie jaar. Bij industrieel bereide preparaten leidt de houdbaarheid van een onaangebroken verpakking tot een datum (’exp.’) waarna het ’niet te gebruiken’ is. In de productinformatie wordt niet altijd vermeld of deze datum ook van toepassing is zodra de verpakking is aangebroken (zie kader hieronder). Bij apotheekbereidingen is het eerder regel dan uitzondering dat een preparaat na aanbreken beperkt houdbaar is. Dit heeft te maken met het het feit dat in de apotheek relatief meer microbiologisch kwetsbare preparaten worden bereid, dat basiscrèmes en -zalven worden gebruikt voor verdere bereidingen en dat men, vanwege beperkt onderzoek op dit punt, aan de voorzichtige kant wil blijven. Voor een aantal verpakkingstypen, zoals ampullen of infuuszakken, geldt dat ze na aanbreken niet kunnen worden bewaard. Ook zijn sommige producten nadat ze voor toediening gereed zijn gemaakt, beperkt houdbaar (zie voorbeeld gelekoortsvaccin hieronder).

Geneesmiddelen kunnen na het openen een beperkte houdbaarheid hebben en patiënten dienen hierover te worden geïnformeerd. Vaak wordt verzuimd de houdbaarheid na aanbreken op de verpakking of in de productinformatie te vermelden. Xylometazoline wordt gebruikt bij neusverkoudheid ter decongestie van het neusslijmvlies. Na aanbreken is de houdbaarheid van de spray of de neusdruppels beperkt tot één maand.9 Ook enkele neussprays die worden gebruikt bij de behandeling van seizoensgebonden rinitis zijn na het eerste gebruik beperkt houdbaar. Dit kan van belang zijn wanneer een patiënt denkt een reeds aangebroken verpakking later nog te kunnen gebruiken.

Het gelekoortsvaccin wordt geleverd als een poeder in een flacon met daarbij een oplosmiddel in een injectiespuit. De houdbaarheid van het vaccin is drie jaar. Het product dient te worden bewaard in de koelkast in de verpakking, zodat het wordt beschermd tegen licht.10 Nadat het poeder is opgelost en voor toediening gereed is, moet de oplossing direct worden toegediend en kan deze niet meer worden bewaard.

Bewaartermijnen bij afwijkende temperatuur. In de praktijk bestaat er nogal eens de behoefte de bewaartijd te schatten bij een andere temperatuur dan die waarbij het houdbaarheidsonderzoek is uitgevoerd. Een situatie waarbij dit aan de orde is, is wanneer een patiënt geneesmiddelen meeneemt op vakantie (zie kader hieronder) of bij het bewaren van geneesmiddelen in de artsentas (zie paragraaf ’Bijzondere omstandigheden’). Berekeningen door apothekers om een houdbaarheidstermijn te voorspellen, mogen alleen worden toegepast als het geneesmiddel bij de andere bewaartemperatuur geen fysisch-chemische of microbiologische veranderingen ondergaat. Schattingen kunnen alleen worden gedaan als het gaat om kleine temperatuurverschillen. Gegevens uit onderzoek dat is uitgevoerd bij de werkelijke temperatuur hebben de voorkeur.

Patiënt op vakantie.
Een patiënt gaat met rugzak (zonder koelelementen) op vakantie naar een land waar de gemiddelde temperatuur rond 30°C ligt. Het geneesmiddel dat hij gebruikt, heeft vanwege een chemische ontleding een totale houdbaarheid van drie maanden in de koelkast. Hoe lang kan de patiënt het geneesmiddel op vakantie gebruiken?
Stel: de koelkasttemperatuur is 5°C en de maximale bewaartermijn komt overeen met een gehalteachteruitgang van 10%. Als vuistregel geldt dat per tien graden temperatuursverhoging de ontleding vier maal zo snel verloopt. Bij een temperatuur van 30°C is de houdbaarheid 425/10 = 32 maal zo kort. Het middel kan dus circa drie dagen in de rugzak worden bewaard. 


Er zijn situaties denkbaar waarbij niet of moeilijk kan worden voldaan aan de gestelde bewaarcondities, bijvoorbeeld wanneer geneesmiddelen op vakantie worden meegenomen (zie hierboven), wanneer geneesmiddelen worden verpakt in een GDS of bij bewaring van geneesmiddelen in de artsentas.
Geautomatiseerd distributiesysteem. Bij het verpakken van geneesmiddelen in een GDS moet de nieuwe verpakking licht- en vochtgevoelige geneesmiddelen net zo goed beschermen als de oorspronkelijke verpakking. Doorgaans laat de nieuwe verpakking meer licht door dan de oorspronkelijke, maar meestal is de houdbaarheid lang genoeg voor de bewaarperiode van de GDS-zakjes die niet langer is dan een ruime week. Soms worden geneesmiddelen in dit distributiesysteem zelfs verstrekt voor een maand of bij uitzondering, als een patiënt op vakantie gaat, voor een nog langere periode. In de richtlijn ’Norm voor geautomatiseerd geneesmiddeldistributiesysteem’ van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) staat dat de GDS-apotheek moet vaststellen welke geneesmiddelen vanuit fysisch-chemisch oogpunt in het GDS mogen worden verpakt.11 De houdbaarheid van het ontstripte geneesmiddel moet daarbij als overweging zijn meegenomen en kan eventueel worden onderbouwd met stabiliteitsonderzoek. De maximale houdbaarheid in het GDS is 12 maanden en mag nooit de houdbaarheidstermijn van de oorspronkelijke verpakking overschrijden.12 In een in 2002 verschenen rapport van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) werd gemeld dat er met een drietal geneesmiddelen met een beperkte houdbaarheid en/of licht- of vochtgevoeligheid (isosorbidedinitraat, nifedipine, ramipril) geen problemen waren bij opslag in een GDS-machine.13 In dit onderzoek werden onder meer het gehalte van de werkzame stof en het uiterlijk van de drie geneesmiddelen beoordeeld.12
De artsentas.
Door temperatuurschommelingen in de auto van de arts is het vaak niet goed mogelijk om aan de vereiste bewaarcondities van geneesmiddelen te voldoen. Als gevolg daarvan is de werkzaamheid van het geneesmiddel tot de vermelde vervaldatum niet gegarandeerd. In de richtlijn ’Geneesmiddelen voor de visitetas’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt een overzicht gegeven van de geneesmiddelen waarover de huisarts tijdens spoedeisende situaties in ieder geval moet beschikken. Er worden praktische adviezen gegeven ten aanzien van de houdbaarheid van deze geneesmiddelen.13 De adviezen in deze richtlijn zijn zoveel mogelijk gebaseerd op literatuurgegevens. Een praktisch en veilig advies uit de richtlijn is om de visitetas niet in de auto te laten staan (vanwege hoge temperaturen), de geneesmiddelen eenmaal per jaar te vernieuwen, bij voorkeur na de zomer, en de inhoud van het ampullenetui twee maal per jaar te controleren. Voor dit laatste advies is het handig om de houdbaarheidsdatum op een geneesmiddelenoverzicht te noteren.13 In hoeverre deze problematiek een rol speelt bij het bewaren van geneesmiddelen in de ambulance is niet bekend. Het is opmerkelijk dat het ’Landelijk Protocol Ambulancezorg’ geen adviezen geeft over de houdbaarheid van geneesmiddelen in de ambulance.14 
Enkele geneesmiddelen die in de visitetas worden bewaard zijn atropine en glucagon. Atropine kan worden toegepast bij bradycardie of hypotensie bij acuut coronair syndroom.14 Atropine kan op verschillende manieren ontleden, maar bij een juiste pH is de houdbaarheid bij kamertemperatuur meer dan drie jaar.15 Hydrolyse verloopt sneller bij een hogere temperatuur, zoals in de visitetas kan ontstaan, en de houdbaarheid kan daardoor zijn verkort.
Glucagon is een eiwit. Het wordt gevriesdroogd geleverd in een flacon. In deze staat is dit eiwit relatief goed houdbaar. De productinformatie geeft een bewaartermijn aan van drie jaar in de koelkast of (bij de gebruiker) 18 maanden bij 25°C. Glucagon is niet bestand tegen bewaring onder 0°C. Het poeder moet voor gebruik worden opgelost (gereconstitueerd). Dit moet voorzichtig gebeuren, omdat eiwitten niet tegen fysische stress kunnen (zie kader, pag. 134). Mocht er een oplossing ontstaan die niet helder is of draadjes of onoplosbare deeltjes bevat, dan is vermoedelijk bij bewaren of oplossen toch denaturatie opgetreden en kan het preparaat niet worden gebruikt. Na reconstitutie moet de oplossing volgens de productinformatie ’direct’ worden toegediend. Hieronder mag worden verstaan enkele uren, mits onder hygiënische omstandigheden is gewerkt. Al met al lijkt het verstandig glucagon bij de halfjaarlijkse controle te vervangen als de ouderdom langer is dan één jaar. 

Plaatsbepaling

Geneesmiddelen zijn onderhevig aan fysische en chemische ontledingsprocessen. Fysische ontledingsreacties betreffen meestal de toedieningsvorm, bijvoorbeeld een verandering van de viscositeit van een vloeistof of de uiteenvaltijd van een tablet. Fysische ontledingsreacties kunnen tevens de kleur, de smaak of de geur betreffen en bij eiwitgeneesmiddelen de ruimtelijke structuur. Bij het bewaren van geneesmiddelen vinden altijd chemische ontledingsreacties plaats waardoor het gehalte van bijvoorbeeld de werkzame stof afneemt. Ontledingsproducten zijn vaak onwerkzaam, maar kunnen ook toxisch zijn. Voorts kan een verandering in het uiterlijk van het geneesmiddel, hoewel dit geen therapeutische consequenties heeft, het vertrouwen van de patiënt aantasten. De meest voorkomende chemische ontledingsreacties zijn hydrolyse, oxidatie, isomerisatie en fotolyse. Doorgaans verlopen deze reacties sneller bij een hogere temperatuur. Andere factoren die van invloed kunnen zijn, zijn de pH of de luchtvochtigheid.
Daarnaast spelen microbiologische aspecten een rol bij de houdbaarheid van geneesmiddelen. Geneesmiddelen dienen arm aan, en soms zelfs vrij van micro-organismen te zijn. De microbiologische houdbaarheid is afhankelijk van de soort verpakking, het hygiënisch handelen door de zorgverlener en/of de patiënt en van de microbiologische kwetsbaarheid ofwel de geschiktheid voor vermeerdering van micro-organismen.
Hoe lang een geneesmiddel houdbaar is, wordt onderbouwd met de resultaten van houdbaarheidsonderzoek. Voor zowel handelspreparaten als niet-geregistreerde apotheekbereidingen is houdbaarheidsonderzoek een eis. Bij de vaststelling van de houdbaarheidstermijn wordt rekening gehouden met de gehalteafname, de mogelijke vorming van (toxische) ontledingsproducten en met microbiologische eisen. Op het etiket van het geneesmiddel moet de houdbaarheidstermijn worden vermeld. Ook de bewaarcondities moeten hierop staan. Het kan voorkomen dat de houdbaarheid van een preparaat beperkt is na aanbreken, maar dit wordt niet altijd aangegeven op de verpakking of in de productinformatie. Niet altijd kan aan de gestelde bewaarcondities worden voldaan, bijvoorbeeld bij het meenemen van geneesmiddelen op vakantie of bij het bewaren van geneesmiddelen in de artsentas. Als insuline op reis wordt meegenomen, kan een koeltas uitkomst bieden in warme gebieden. Tijdens een vliegreis mag insuline, maar ook enkele andere geneesmiddelen, niet in de bagageruimte worden vervoerd vanwege het risico op bevriezing.

Trefwoorden: houdbaarheidsproblemen, fysische ontleding, chemische ontleding, microbiologische aspecten, houdbaarheidsonderzoek, toxische ontledingsproducten, bewaarinstructies, bijzondere omstandigheden

Tabel 1. Stof- en merknamen.


1. Hoofdstuk I. Begripsbepalingen en reikwijdte. In: Geneesmiddelenwet [document op het internet]. Ministerie van Binnenlandse Zaken en Koninkrijksrelaties. Via: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505.
2. Bosch E. Fanconi-syndroom veroorzaakt door afbraakprodukten van tetracycline. Ned Tijdschr Geneeskd. 1964; 108: 421.
3. Productinformatie apomorfine (APO-go®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
4. Productinformatie epinefrine (Anapen®, Epipen®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
5. Passier-Heeremans JLM, Boer Y. Aanbevelingen voor een veiliger gebruik van chlooramfenicol in de oogheelkunde. Pharm Weekbl 1997; 132: 1410-1413.
6. Inspectie voor de gezondheidszorg (IGZ). Grootschalig bereiden door apothekers [document op het internet]. Com-priphar, Laren NH. Via: http://www.apotheekkennisbank.nl/files/Grootschalig_bereiden_door_apothekers.pdf
7. Note for guidance impurities in new medicinal products [document op het internet]. European Medicines Agency. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002676.pdf
8. Müller L, Mauthe RJ, Riley CM, Andino MM, Antonis DD, Beels C, et al. A rationale for determining, testing, and controlling specific impurities in pharmaceuticals that possess potential for genotoxicity. Regul Toxicol Pharmacol 2006; 44: 198-211.
9. Productinformatie xylometazoline (merkloos, Otrivin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatie-bank.
10. Productinformatie gelekoortsvaccin (Stamaril®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
11. Norm voor geautomatiseerd geneesmiddeldistributiesysteem [document op het internet]. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). Via: http://www.knmp.nl/downloads/organisatie-regelgeving/organisatie-regelgeving-normen-en-richtlijnen/kwaliteitsnorm-geautomatiseerde-geneesmiddeldistributie-systemen.
12. Geautomatiseerde distributiesystemen voor geneesmiddelen [document op het internet]. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Via: http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/370010001.pdf.
13. Draijer LW, Kolnaar BGM, Bouma M, Eizenga WH. NHG Farmacotherapeutische Richtlijn: Geneesmiddelen in spoedeisende situaties. Huisarts Wet 2005; 48: 295-303.
14. Landelijk protocol ambulancezorg [document op het internet]. Via:
http://www.nederlandsambulanceinstituut.nl/Ambulanceplein_C01/ShowDocument.asp?OriginCode
=H&OriginComID=2&OriginModID=1028&OriginItemID=0&CustID=517&ComID=2&DocID=566&SessionID
=7349927604710120319415119035&Ext=.pdf
15. Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA). Den Haag: KNMP, 2011.

Auteurs

  • dr D.J. Touw, mw drs Y. Bouwman-Boer