Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva


naar: Antihypertensive drugs. Prescrire International 1999; 8: 90-95, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 


In Gebu 1990; 24: 45-48 is het laatste overzicht verschenen van de medicamenteuze behandeling bij lichte tot matige verhoogde bloeddruk. Thans zijn de resultaten van diverse gerandomiseerde onderzoeken bekend naar de effecten van het gebruik van verschillende typen antihypertensiva op harde eindpunten, namelijk cardio- en cerebrovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Hiermee is het mogelijk een meer onderbouwde ('evidence based') keuze te maken tussen de diverse middelen. Ons Franse zusterblad La Revue Prescrire (1999; 19: 288-296) heeft recent al deze onderzoeken1-18 op een rij gezet. Dit artikel is een vertaling en bewerking daarvan.

Op het gebied van de medicamenteuze behandeling van hypertensie zijn recent de volgende richtlijnen verschenen: de eerste herziening van de NHG-Standaard Hypertensie,19 WHO-richtlijnen voor behandeling van hypertensie uit 199920 en de zesde versie van de Amerikaanse Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI).21  Deze richtlijnen hebben elk een andere invalshoek en zijn bestemd voor verschillende doelgroepen.

In dit artikel worden eerst de kenmerken van de onderzoeken besproken. Daarna komen achtereenvolgens aan de orde: de behandeling van hypertensie zonder orgaanschade bij niet-diabetische patiënten onder de 65 jaar, de behandeling van hypertensie bij ouderen, de behandeling van hypertensie bij patiënten met diabetes mellitus en bij patiënten met orgaanschade. Tenslotte komt de keuze van het middel bij de diverse indicaties aan de orde.

 


In de tabel zijn de belangrijkste kenmerken en resultaten van de in totaal 15 geselecteerde gerandomiseerde onderzoeken samengevat. De verdeling van patiënten op grond van het globale leeftijdscriterium ouder/jonger dan 65 jaar is daarbij enigszins arbitrair. Bij de bespreking van de resultaten wordt ook gebruik gemaakt van een meta-analyse van 17 onderzoeken op harde eindpunten, waarin ook enkele kleinere onderzoeken werden opgenomen.22 Het betreft diuretica, b -blokkers, ACE-remmers en kortwerkende calciumantagonisten. In de literatuur zijn geen gerandomiseerde onderzoeken te vinden naar de werkzaamheid op harde eindpunten van de andere groepen antihypertensiva, namelijk de centraalwerkende middelen, a 1-blokkers, kortwerkende calciumantagonisten en angiotensine II-antagonisten.

Bij de 15 onderzoeken, met looptijden van twee tot acht jaar, waren in totaal meer dan 80.000 patiënten betrokken. Bij tien van deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van een placebo- of een onbehandelde groep, terwijl bij de overige onderzoeken verschillende soorten antihypertensiva of doseringsregimes werden vergeleken.

In de onderzoeken werd de bloeddruk handmatig gemeten na verscheidene minuten rust. In alle onderzoeksprotocollen werd gebruik gemaakt van meerdere metingen op één tijdstip en ook met intervallen, variërend van verscheidene dagen tot een maand. In geen enkel onderzoek werd de inclusie van patiënten gebaseerd op 24-uurs bloeddrukmetingen. Deze methode is nog onvoldoende gevalideerd om therapeutische beslissingen op te baseren.21 Voorts werd in geen van de onderzoeken het effect van niet-farmacologische interventies onderzocht voordat werd overgegaan tot de toediening van antihypertensiva of placebo. Niet-medicamenteuze interventies, zoals een natriumbeperkt of caloriearm dieet, blijven in dit artikel buiten beschouwing.

 



Er zijn zes onderzoeken bekend waarbij antihypertensiva werden onderzocht bij personen ouder dan 65 jaar en waarbij werd vergeleken met placebo of niet-behandelen (zie ook Gebu 1993; 27: 15-19).7-12 Uit al deze onderzoeken bleek dat antihypertensiva effectief waren, en een sterkere verlaging van het risico van CVA's opleverden dan bij jongere hypertensiepatiënten (zie tab.). De meta-analyse liet zien dat, dankzij behandeling, per jaar ten minste vijf CVA's (NNT=197), drie coronaire accidenten (NNT=362) en vijf gevallen van verergering van hartfalen (NNT=190) werden voorkomen per 1.000 behandelde patiënten.22 Behandeling leidde tot een lagere totale mortaliteit: per jaar werden per 1.000 hypertensiepatiënten ongeveer drie sterfgevallen voorkomen (NNT=382).22

De effectiviteit van de behandeling is bij zowel mannen als bij vrouwen aangetoond, evenals bij personen met een geïsoleerde systolische hypertensie (> 160 mm Hg).9 11 23 Het is onvoldoende aangetoond of behandeling van personen ouder dan 75 jaar zinvol is, gezien het geringe aantal patiënten van 75 jaar en ouder dat in de onderzoeken is opgenomen.

Diuretica versus b -blokkers
Bij onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van groepen die een placebo of geen behandeling kregen, bleek dat diuretica en b -blokkers een reductie gaven van het absolute risico van CVA's. Bij één van deze onderzoeken (MRC) werd een diureticum vergeleken met een b -blokker. Het bleek dat de incidentie van coronaire accidenten in de diureticumgroep significant lager was dan in de b -blokkergroep.11  Hetzelfde gold voor het aantal mensen dat de behandeling staakte wegens ongewenste bijwerkingen. De toegepaste middelen werden overigens lager gedoseerd dan gebruikelijk is bij volwassenen. Recent verscheen een meta-analyse van onderzoeken die diuretica en b -blokkers vergeleek op de eindpunten cardio- en cerebrovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij ouderen met hypertensie zonder orgaanschade.33 De resultaten toonden dat diuretica de eerste keuze zijn bij deze patiënten en suggereren voorts dat b -blokkers minder effectief zijn in het reduceren van het risico van dergelijke eindpunten.

Calciumantagonisten
Bij een onderzoek (Syst-Eur) met nitrendipine in combinatie met een diureticum of een ACE-remmer bleek de incidentie van CVA's en de totale incidentie van hartfalen en myocardinfarcten significant af te nemen ten opzichte van placebo.12  Bij dit onderzoek werd echter geen onderscheid gemaakt tussen het effect van nitrendipine afzonderlijk en die van de combinatiebehandelingen. De resultaten van een subgroepanalyse van dit onderzoek suggereren dat nitrendipine als monotherapie cardiovasculaire complicaties voorkomt bij oudere patiënten met geïsoleerde systolische hypertensie.34 Het betrof hier echter wederom een post hoc subgroepanalyse.

De verwachting is dat over enige tijd de gegevens zullen worden gepubliceerd van onderzoeken waarbij calciumantagonisten of ACE-remmers worden vergeleken met diuretica of b -blokkers (STOP-2).35 36

 


Er zijn diverse onderzoeken verricht bij hypertensiepatiënten met type 2 diabetes mellitus.

ACE-remmers en b -blokkers
Bij één onderzoek (UKDPS) werden diabetespatiënten ingedeeld in een van de volgende drie groepen: een behandeling met captopril of atenolol, zodanig ingesteld dat de bloeddruk werd verlaagd tot onder 150-85 mm Hg (gem. uitgangsniveau 159-94 mm Hg), of een behandeling ‘naar keuze’, als de bloeddruk hoger was dan 180-105 mm Hg (gem. uitgangsniveau 160-94 mm Hg), waarbij geen ACE-remmers of b -blokkers mochten worden toegepast.13 14 Vergeleken met de behandeling 'naar keuze' bleken captopril of atenolol geen verlaging van de incidentie van coronaire accidenten of van de totale mortaliteit op te leveren. Wel werd de incidentie van CVA, hartfalen en de progressie van diabetische retinopathie significant gereduceerd. De NNT voor CVA bedroeg 19 per tien jaar, voor hartfalen 22 per tien jaar en voor retinopathie 16 per tien jaar. Bij dit onderzoek werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen captopril en atenolol wat de mortaliteit, de verschillende morbiditeitseindpunten of de incidentie van hypoglykemie betreft. Captopril vertoonde echter één significant voordeel ten opzichte van atenolol: van de patiënten die met captopril werden behandeld, staakten er minder de behandeling wegens bijwerkingen dan degenen met atenolol.14

Aan een ander onderzoek (CAPPP) met captopril namen hypertensiepatiënten met en zonder diabetes deel. Uit de resultaten bleek dat onder de deelnemers met diabetes significant minder cardiovasculaire incidenten voorkwamen bij degenen die met captopril werden behandeld dan bij hen die conventioneel werden behandeld, gewoonlijk met een diureticum of een b -blokker.5 6 Dit onderzoek was niet geblindeerd en bovendien was de analyse van patiënten met diabetes een post hoc subgroepanalyse. De auteurs relativeerden de betekenis van hun resultaten, aangezien er na de randomisatie sterke verschillen waren ten aanzien van comorbiditeit: in de conventioneel behandelde groep waren meer personen met een myocardinfarct of ischemische hartziekte in de voorgeschiedenis.

ACE-remmers en diabetische nefropathie
Uit een gecontroleerd onderzoek bij patiënten met insulineafhankelijke diabetes die tevens nefropathie hadden, bleek dat captopril in combinatie met een diureticum de achteruitgang van de nierfunctie sterker remde dan een diureticum.37 Driekwart van de patiënten in beide behandelingsgroepen had tevens hypertensie. Het effect van de behandeling op de nierfunctie was onafhankelijk van de daling van de bloeddruk. Er zijn geen andere onderzoeken beschikbaar die captopril en andere antihypertensiva op dit eindpunt hebben vergeleken.

Diuretica
Uit niet-vergelijkende onderzoeken is gebleken dat doseringen thiaziden hoger dan 25 mg per dag bij patiënten met diabetes aanleiding kunnen geven tot cardiale incidenten, waarschijnlijk doordat ze hypokaliëmie veroorzaken. Uit een subgroepanalyse van een placebogecontroleerd onderzoek (SHEP) onder hypertensiepatiënten boven de 60 jaar kwam naar voren dat chloortalidon in een dosering van 12,5-25 mg per dag de incidentie van kransslagaderincidenten in de subgroep met diabetes significant deed dalen.38 Wederom was hier overigens sprake van een post hoc subgroepanalyse.

Calciumantagonisten
Er zijn vier gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met een calciumantagonist bij patiënten met hypertensie én diabetes, waarbij tweemaal werd vergeleken met een ACE-remmer, eenmaal met hydrochloorthiazide en eenmaal met placebo. Eén van deze onderzoeken (ABCD) werd afgebroken nadat uit een tussentijdse analyse was gebleken dat er in de groep die nisoldipine kreeg, significant meer myocardinfarcten voorkwamen dan in de groep die werd behandeld met enalapril.15 Dit onderzoek betrof een subgroepanalyse en bovendien op een secundaire uitkomstmaat. Bij een ander onderzoek (FACET) werd een significant hoger aantal cardiovasculaire incidenten gevonden in de amlodipinegroep dan in de fosinoprilgroep.29 Dit onderzoek vertoonde echter diverse methodologische tekortkomingen. Het derde onderzoek betrof een subgroepanalyse van het Syst-Eur onderzoek,39 waarin het effect van nitrendipine werd vergeleken bij patiënten met en zonder diabetes mellitus. Nitrendipine bleek bij oudere patiënten met diabetes en geïsoleerde systolische hypertensie significante voordelen te hebben, ten opzichte van placebo. Het betrof echter wederom een post hoc subgroepanalyse. Dit was ook bij het vierde onderzoek het geval, namelijk het MIDAS-onderzoek (Gebu 1997; 31: 50) dat isradipine vergeleek met hydrochloorthiazide.40 Hieruit bleek dat het significant verhoogde risico van cardiovasculaire voorvallen bij gebruik van isradipine met name gold voor patiënten met een gestoorde plasmaglucoseconcentratie.

Niveau van de diastolische bloeddruk
Bij één onderzoek (HOT) werden behandelingen met verschillende doseringen antihypertensiva vergeleken.18 In de subgroep van patiënten met diabetes bleek de incidentie van cardiovasculaire incidenten bij de meest intensieve behandeling, waarbij de diastolische bloeddruk daalde tot onder de 80 mm Hg, significant lager te zijn dan bij de minder intensief behandelde groep.

 


In de volgende alinea's komen de behandeling van hypertensie met orgaanschade na een CVA, hartfalen en nierinsufficiëntie aan de orde.

Na een CVA
In een placebogecontroleerd onderzoek (PATS) werd het aan thiaziden verwante diureticum indapamide onderzocht bij patiënten die minder dan vier weken daarvóór een CVA hadden gehad. Van hen had 84% een bloeddruk boven de 140/90 mm Hg.16 17 De voorlopige resultaten lieten zien dat het gebruik van indapamide de totale mortaliteit niet significant verlaagde en dat per 1.000 behandelde patiënten gemiddeld 29 nieuwe CVA's per drie jaar werden voorkomen.

Coronairlijden en hartfalen
Uit een meta-analyse van onderzoeken naar het effect van b -blokkers na een myocardinfarct bleek dat deze middelen de mortaliteit verlagen, in het bijzonder in de subgroep van patiënten die na hun infarct, ondanks behandeling, een diastolische bloeddruk hadden van boven de 90 mm Hg.41 De meest recente meta-analyse bevestigde dat b -blokkers effectief zijn bij de langetermijnpreventie van morbiditeit en mortaliteit na een myocardinfarct.42

Uit een recent onderzoek (CIBIS II)43 en een meta-analyse44 is verder gebleken dat b -blokkers bij patiënten met licht (NYHA-klasse II: geringe beperking fysieke activiteit) tot matig ernstig hartfalen (NYHA-klasse III: duidelijke beperking fysieke activiteit) de morbiditeit en mortaliteit significant verminderden in vergelijking met placebo. Zeer recent werd een soortgelijk effect ook aangetoond voor patiënten met licht, matig ernstig en ernstig hartfalen (NYHA-klasse IV: elke fysieke inspanning geeft ongemak).45 Voorts is in verscheidene onderzoeken onder normotensieve patiënten gevonden dat ACE-remmers de mortaliteit verlaagden bij personen met hartfalen of met een verminderde linkerventrikelfunctie na een myocardinfarct. De werkzaamheid van de middelen bleek niet te worden beïnvloed door de bloeddruk bij aanvang van het onderzoek of door bestaande hypertensie. Wel moet worden opgemerkt dat in het merendeel van de onderzoeken ACE-remmers werden toegevoegd aan een bestaande behandeling met diuretica.46-48

Nierinsufficiëntie
Kaliumretinerende diuretica en thiaziden zijn niet geïndiceerd bij nierinsufficiëntie, en zijn gecontraïndiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie. Voorts verhogen deze middelen het risico van bijwerkingen van ACE-remmers, zoals acute nierinsufficiëntie of hyperkaliëmie. Uit een meta-analyse van onderzoeken bij patiënten met nierinsufficiëntie zonder diabetes bleek dat het gebruik van ACE-remmers de noodzaak van dialyse of transplantatie verminderde, vergeleken met een placebo of andere antihypertensiva.49 Dit effect bleek echter niet gepaard te gaan met een vermindering van de totale mortaliteit.49-51

Recent werd de invloed van een ACE-remmer en een calciumantagonist op de activiteit van het sympathische zenuwstelsel vergeleken bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en hypertensie.52 De ACE-remmer verlaagde deze activiteit en de calciumantagonist deed deze toenemen, waarmee het risico van de ontwikkeling van hypertrofie van het hart werd vergroot. Het nut van de toepassing van calciumantagonisten bij chronische nierinsufficiëntie is hierdoor discutabel geworden.

 


Zie tabel (downloaddocument)

Bij de meeste categorieën hypertensie zijn duidelijke effecten van behandeling aangetoond op harde eindpunten. Bij de behandeling van lichte tot matige hypertensie zonder orgaanschade bij personen jonger dan 65 jaar zijn de effecten gering. Diuretica en b -blokkers zijn nog steeds de best onderzochte middelen met een bewezen nut. Momenteel kan echter ook een gerichtere keuze worden gemaakt bij hypertensie met orgaanschade en andere bijzondere situaties.

Indicatie
Het gebruik van een antihypertensivum is gewoonlijk geïndiceerd als de bloeddruk in rust bij herhaalde meting boven de 160/95 mm Hg ligt. Bij ouderen is bovendien een geïsoleerde systolische hypertensie (>160 mm Hg) een indicatie voor behandeling. Bij patiënten met diabetes is een dergelijke behandeling al geïndiceerd bij een diastolische bloeddruk van 90 mm Hg en wordt gestreefd deze naar 80 mm Hg terug te brengen. Het is niet aangetoond dat een behandeling tot onder 80 mm Hg zinvol is.

De keuze van het antihypertensivum wordt mede bepaald door de aanwezigheid van cerebrovasculaire, cardiale of renale complicaties. Daarnaast zijn contra-indicaties, bijwerkingen en kosten van belang.

Contra-indicaties
b -blokkers zijn niet langer zonder meer gecontraïndiceerd bij patiënten met hartfalen. Een zorgvuldige dosistitratie is van belang om verergering van symptomen van hartfalen te voorkomen. b -blokkers blijven wel gecontraïndiceerd bij ernstig hartfalen, astma of ernstige arteriële aandoeningen van de onderste ledematen. ACE-remmers en sommige calciumantagonisten zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.

Kosten
Antihypertensiva worden door miljoenen mensen gebruikt, hetgeen betekent dat de kostenfactor van belang is. Er zijn aanzienlijke prijsverschillen tussen de middelen met vergelijkbare werkzaamheid ten aanzien van harde eindpunten (zie fig.). Diuretica en b -blokkers zijn niet alleen de best onderzochte middelen, maar ook de goedkoopste. Over combinatietherapieën bestaan onvoldoende gecontroleerde onderzoeken op harde eindpunten.

Middelen met bewezen effectiviteit
Tot deze middelen behoren, wat de diuretica betreft, hydrochloorthiazide, chloortalidon en de combinatiepreparaten hydrochloorthiazide/amiloride en hydrochloorthiazide/triamtereen. Vanwege het risico van hypokaliëmie bij het gebruik van thiazidediuretica dienen deze bij voorkeur in relatief lage doseringen te worden voorgeschreven. In situaties met een verhoogd risico van ritmestoornissen, zoals bij hartfalen en bij het gebruik van digoxine, komt de combinatie van een thiazide met een kaliumsparend diureticum in aanmerking.

De volgende b -blokkers zijn onderwerp geweest van klinisch onderzoek: atenolol, dat ook met goed gevolg is getest bij diabetespatiënten, metoprolol, oxprenolol, pindolol en propranolol.

Van de ACE-remmers zijn tot nu toe captopril en enalapril met goed gevolg in klinisch onderzoek getest.

Met deze antihypertensiva, die tot drie verschillende farmacologische categorieën behoren, zijn de meeste hypertensiepatiënten goed te behandelen. Vanwege het gebrek aan klinisch onderzoek dienen de overige antihypertensiva alleen te worden gezien als tweede keuze middelen. Ze kunnen worden gebruikt wanneer monotherapie met de eerdergenoemde middelen of combinaties daarvan niet het gewenste resultaat opleveren. 


Samenvatting en conclusie
De recente vorderingen in de behandeling van hypertensie betreffen voornamelijk toename van kennis over het gebruik van geneesmiddelen die al jarenlang beschikbaar zijn. De vooruitgang is het gevolg van onderzoeken op harde eindpunten, naar de behandeling van hypertensie bij ouderen en diabetespatiënten of van vergelijkende onderzoeken naar verschillende categorieën antihypertensiva.

De onderstaande aanbevelingen zijn gebaseerd op de resultaten van onderzoeken op harde eindpunten. Voor de plaatsbepaling worden contra-indicaties en bijwerkingen eveneens in de beschouwing betrokken. Bij het onderzoek op harde eindpunten kunnen middelen waarvan alleen resultaten van post hoc subgroepanalysen of open onderzoek bekend zijn, nooit eerste keuze zijn.

Volwassenen met hypertensie zonder orgaanschade en zonder diabetes
De effecten van behandeling zijn gering, met name bij lichte tot matige hypertensie. Als wordt besloten te behandelen dan zijn diuretica of b -blokkers de middelen van eerste keuze. Er zijn enkele aanwijzingen dat, gezien de potentiële bijwerkingen, mannen beter een b -blokker kunnen gebruiken en vrouwen beter een diureticum. ACE-remmers vormen een (duurdere) tweede keuze, omdat zij onvoldoende goed zijn onderzocht. Daar er twijfels bestaan over de werkzaamheid en veiligheid van calciumantagonisten vormen deze een laatste toevlucht. Zij hebben geen voordelen boven de andere middelen.

Patiënten ouder dan 65 jaar
Eerste keuze is de behandeling met diuretica. Men start met een lage dosering, namelijk hydrochloorthiazide of chloortalidon 12,5 mg of 6,25 mg per dag. Er zijn aanwijzingen dat b -blokkers bij ouderen minder effectief zijn dan diuretica. De plaats van nitrendipine als monotherapie zal nader moeten worden onderzocht. Of behandeling van personen ouder dan 75 jaar zinvol is, is onvoldoende duidelijk gezien het geringe aantal patiënten dat is onderzocht.

Hypertensie en diabetes
De eerste keuze is behandeling met een b -blokker of een ACE-remmer. ACE-remmers lijken minder bijwerkingen te geven. Op theoretische gronden gaat bij de b -blokkers de voorkeur uit naar een selectieve b -blokker. Laaggedoseerde diuretica zijn tweede keuze. Bij het gebruik van diuretica dient men bij aanvang de plasmakaliumconcentratie te controleren. De toepassing van calciumantagonisten wordt afgeraden, aangezien er alleen elkaar tegensprekende resultaten van post hoc subgroepanalysen bekend zijn.

Gecompliceerde hypertensie
De behandelingen van eerste keuze zijn: na een CVA diuretica, na een myocardinfarct bij goede pompfunctie b -blokkers en bij hartfalen ACE-remmers in combinatie met diuretica. Kaliumretinerende diuretica en thiaziden zijn niet geïndiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie en gecontraïndiceerd bij de ernstiger vormen. ACE-remmers kunnen een verergering van nierinsufficiëntie voorkómen, maar het gebruik ervan dient vergezeld te gaan van intensieve laboratoriumcontrole, vanwege het risico van acute nierinsufficiëntie en hyperkaliëmie. Er is een aanwijzing dat calciumantagonisten de progressie van nefropathie bij diabetes versnellen.

Stofnaam  Merknaam®
amlodipine  Norvasc 
atenolol  merkloos, div. fabr., Tenormin, Unibloc 
captopril  merkloos, div. fabr., Capoten 
chloortalidon  merkloos, div. fabr., Hygroton 
digoxine  merkloos, div. fabr., Lanoxin 
enalapril  Renitec 
felodipine  Plendil, Renedil 
fosinopril  Newace 
hydrochloorthiazide  merkloos, div. fabr., Esidrex 
hydrochloorthiazide/amiloride  merkloos, div. fabr., Moduretic 
hydrochloorthiazide/triamtereen  merkloos, div. fabr., Dytenzide 
indapamide  merkloos, div. fabr., Fludex 
isradipine  Lomir 
metoprolol  merkloos, div. fabr., Lopresor, Selokeen (SOC) 
nisoldipine  Sular, Syscor 
nitrendipine  Baypress 
oxprenolol  merkloos, div. fabr., Trasicor 
pindolol  merkloos, div. fabr., Viskeen 
propranolol  merkloos, div. fabr., Inderal 
verapamil  merkloos, div. fabr., Geangin, Isoptin 


  1. The Management Committee. The Australian therapeutic trial in mild hypertension: report. Lancet 1980; 1: 1261-1267. 
  2. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97-104. 
  3. The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). J Hypertens 1985; 3: 379-392. 
  4. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, Fitzsimons T, Holzgreve H, Hosie J et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens 1987; 5: 561-572. 
  5. The Captopril Prevention Project: a prospective intervention trial of angiotensin converting enzyme inhibition in the treatment of hypertension. The CAPPP group. J Hypertens 1990; 8: 985-990. 
  6. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616. 
  7. Amery A, Birkenhäger W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D, Deruyttere M et al. Mortality and morbidity results from the european working party on high blood pressure in the elderly trial. Lancet 1985; 1: 1349-1354. 
  8. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ 1986; 293: 1145-1151. 
  9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-3264. 
  10. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trail in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338: 1281-1285. 
  11. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304: 405-412. 
  12. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trail Investigators. Lancet 1997; 350: 757-764. 
  13. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-713. 
  14. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-720. 
  15. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-652. 
  16. The INDANA (Individual Data ANalysis of Antihypertensive intervention trials) Project Collaborators. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. Stroke 1997, 28: 2557-2562. 
  17. PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. Chin Med J 1995; 108: 710-717. 
  18. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-1762. 
  19. Walma EP, Grundmeijer HGLM, Thomas S, Prins A, Hoogen JPH van den, Laan JP van der. NHG-Standaard Hypertensie (eerste herziening). Huisarts Wet 1997; 40: 598-617. 
  20. 1999 World Health Organization – International society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-183. 
  21. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. National Institutes of Health, Bethesda. Arch Int Med 1997; 157: 2413-2446. 
  22. Gueyffier F, Froment A, Gouton M. New meta-analysis of treatment trails of hypertension: improving the estimate of therapeutic benefit. J Hum Hypertens 1996; 10: 1-8. 
  23. Gueyffier F, Boututie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J et al. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patiënt data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1997; 126: 761-767. 
  24. Rosei EA, Dal Palu C, Leonetti G, Magnani B, Pessina A, Zanchetti A. Clinical results of the verapamil in hypertension and atherosclerosis study. VHAS Investigators. J Hypertens 1997; 15: 1337-1344. 
  25. Ktiramoto K and The National Intervention Coopperative Study Group. Treatment of elderly hypertensives in Japan: national intervention cooperative study in elderly hypertensives. J Hypertens 1994; 12 (suppl. 6): 35-40. 
  26. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, Buckalew VM, Canossa-Terris M, Carr AA et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996; 276:785-791. 
  27. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE, Weiss NS et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625. 
  28. Calcium antagonists: overused and inadequately assessed. Prescr Intern 1996; 5: 87-91. 
  29. Tatti P, Pahor M, Byington RP, Di Mauro P, Guarisco R, Strollo G et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603. 
  30. Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension. Adverse reactions to bendrofluazide anid propranolol for the treatment of mild hypertension. Lancet 1981; 12: 539-543. 
  31. Philipp T, Anlauf M, Distler A, Holzgreve H, Michaelis J, Wellek S. Randomised, double blind, multicentre comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipine, and enalapril in antihypertensive treatment: results of the HANE study. HANE Trial Research Group. BMJ 1997; 315: 154-159. 
  32. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis ED, Kochar MS et al. Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. The Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. N Engl J Med 1993; 328: 914-921. 
  33. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are b -blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA 1998; 279: 1903-1907. 
  34. Staessen JA, Thijs L, Fagard RH, Birkenhäger WH, Arabidze G, Babeanu S et al. Calcium channel blockade and cardiovascular prognosis in the European trial on isolated systolic hypertension. Hypertension 1998; 32: 410-416. 
  35. Lindholin LH, Hansson L, Dahlof B, Ekbom T, Hedner T, Faire U de et al. The Swedish Trial in old patients with hypertension-2 (STOP-hypertension-2): a progress report. Blood Press 1996; 5: 300-304. 
  36. Dievart F, Everaere S. Quelles informations attendre des grands essais en cours dans l'hypertension artérielle? La lettre du Cardioloque 1997; 273: 53-61. 
  37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angioterisin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462. 
  38. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, Savage PJ, Applegate WB, Black H et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA 1996; 276: 1886-1892. 
  39. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt CJ et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340: 677-684. 
  40. Byington RP, Craven TE, Furberg CD, Pahor M. Isradipine, raised glycosylated haemoglobin, and risk of cardiovascular events. Lancet 1997; 350: 1075-1076. 
  41. The Beta-Blocker Pooling Project Research Group. The Beta-Blocker Pooling Project (BBPP): subgroup findings from randomized trials in post infarction patients. Eur Heart J 1988; 9: 8-16. 
  42. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. b Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737. 
  43. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 
  44. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel J-P. Clinical effects of b -adrenergic blockade in chronic heart failure. A meta-analysis of double blind, placebo-controlled, randomised trials. Circulation 1998; 98: 1184-1191. 
  45. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised iintervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007. 
  46. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med 1992, 327: 669-677. 
  47. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Salem D, Kostis J et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions. Lancet 1992; 340: 1173-1178. 
  48. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 273: 1450-1456. 
  49. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997; 127: 337- 345. 
  50. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Motolese M et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939-945. 
  51. Benazepril. Rev Prescr 1998; 18: 420-422. 
  52. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey L, Klein IHH, Dijkhorst-Oei L-T, Boomsma F et al. Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1999; 340: 1321-1328.

Tabel antihypertensiva bij cardiovasculaire preventie