Het effect van langdurig dagelijks gebruik van acetylsalicylzuur op sterfte door kanker

Achtergrond. Anders dan bij de behandeling van kanker met chemotherapie, is er weinig vooruitgang bij de medicamenteuze preventie van deze aandoening. Wel zijn er aanwijzingen, vooral uit proefdieronderzoek en observationeel onderzoek, dat acetylsalicylzuur en andere NSAID’s anticarcinogene eigenschappen hebben, met name in het colon. Verondersteld wordt dat de inductie van apoptose (gereguleerde celdood) en de remming van cyclo-oxygenase (COX)-enzymen, waardoor minder prostaglandinen worden gevormd, hiermee te maken hebben.1 Prostaglandinen zijn van belang bij celproliferatie en vaatnieuwvorming. Onbeantwoorde vragen betreffen de dosering, behandelduur, latentie, eventuele indicatie, en de balans van voor- en nadelen. Onduidelijk is ook of er werkzaamheid is bij tumoren buiten het colon. Mogelijk verschaft de analyse van sterfgevallen door kanker tijdens en na langere perioden van dagelijks gebruik van acetylsalicylzuur versus placebo in het kader van de preventie van cardiovasculaire aandoeningen hierover opheldering.2

Methode. Men zocht gerandomiseerde onderzoeken met een gemiddelde intention-to-treatduur van vier jaar maar met een uitloop langer dan vijf jaar. Zo kon men het effect nagaan van de duur van het acetylsalicylzuurgebruik op de sterfte ten gevolge van maligniteiten in en buiten het maag-darmkanaal. Bovendien waren van drie Britse onderzoeken de individuele gegevens beschikbaar van doodsoorzakenformulieren en kankerregistratie over een periode tot 20 jaar na randomisatie.

Resultaat. Er werden acht onderzoeken gevonden waarin acetylsalicylzuur (dosering 75, 300, 500 of 1.500 mg) werd vergeleken met placebo en waarin alle doodsoorzaken tijdens het onderzoek werden vermeld. Het betrof twee primaire onderzoeken en één secundair onderzoek ter preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Vijf onderzoeken werden verricht bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico zonder dat cardiovasculaire incidenten hadden plaatsgevonden. Hoewel het dus verschillende patiëntencategorieën betrof, waren de uitkomsten homogeen. Van 25.570 patiënten overleden 674 patiënten door maligniteiten tijdens de looptijd van de onderzoeken, en was in de samengevoegde acetylsalicylzuurgroep het relatieve risico op overlijden door kanker ruim 20% lager dan in de placebogroep (odds ratio OR 0,79 [95%BI=0,68-0,92], Number Needed to Treat NNT 167). Analyse van individuele patiëntengegevens, die beschikbaar waren van zeven van de acht onderzoeken met in totaal 23.535 patiënten, toonde een overeenkomstig beeld, namelijk dat 657 patiënten waren overleden ten gevolge van kanker. Bij nadere analyse van de tijdsrelaties bleek de reductie van sterfte door kanker pas duidelijk te worden bij personen die langer dan vijf jaar acetylsalicylzuur hadden gebruikt (benaderd relatief risico RR 0,66 [0,50-0,87]). Deze sterftereductie leidde tot een verminderde sterfte door alle oorzaken tijdens de onderzoeken, zonder dat er een effect was op de andere doodsoorzaken. Het voordeel gold alleen voor solide tumoren en adenocarcinomen en was het grootst voor gastro-intestinale maligniteiten (benaderd RR 0,46 [0,27-0,77]).
De meest gedetailleerde informatie kwam uit drie Britse onderzoeken waarin 1.634 van in totaal 12.659 patiënten overleden aan kanker, en waarin de vervolggegevens beschikbaar waren tot 20 jaar na het begin van het oorspronkelijke onderzoek. Het relatieve risico om in die periode aan kanker te overlijden bleef bij personen die langdurig acetylsalicylzuur hadden gebruikt lager dan in de samengevoegde controlegroepen: voor alle solide tumoren samen was het benaderde RR 0,80 (0,72-0,88), voor gastro-intestinale maligniteiten 0,65 (0,54-0,78) en voor alle adenocarcinomen 0,66 (0,56-0,77). Bij hematologische maligniteiten was er geen voordeel: benaderd RR 1,03 (0,74-1,43). De preventieve werking was afhankelijk van de geplande behandelduur: afwezig bij één tot vijf jaar, significant bij vijf tot 7,5 jaar en het sterkst bij personen die 7,5 jaar of langer waren behandeld. Bij deze laatste was het benaderd RR 0,69 (0,54-0,88) voor alle solide tumoren en 0,41 (0,26-0,66) voor maag-darmmaligniteiten. Vermindering van sterfte werd pas duidelijk circa vijf jaar na het begin van het onderzoek voor tumoren van de slokdarm, pancreas, hersenen en long, en nog later bij maligniteiten van maag, darm en prostaat. Van de slokdarm- en longtumoren was er alleen sterftereductie bij adenocarcinomen en datzelfde gold ook voor adenocarcinomen van de borst, de uterus en het ovarium. De preventieve werking hield geen verband met de dosering acetylsalicylzuur en evenmin met het geslacht of het rookgedrag. De risicoreductie nam toe met de leeftijd van de patiënt ten tijde van de oorspronkelijke randomisatie: het absolute risico om binnen 20 jaar aan kanker te overlijden nam af met 1,41% bij personen jonger dan 55 jaar, met 4,53% in de leeftijd van 55 tot 64 jaar en met 7,08% bij personen van 65 jaar en ouder. De totale sterfte was in de acetylsalicylzuurgroep lager nadat deze 15 jaar was gevolgd, maar was na 20 jaar niet meer significant. De onderzoekers schrijven dit toe aan een verhoogde vasculaire sterfte in het eerste jaar na het staken van acetylsalicylzuur aan het einde van de onderzoeken.

Conclusie onderzoekers. Minstens vijf jaren dagelijks gebruik van acetylsalicylzuur ook in lage dosis van 75 mg vermindert de relatieve sterftekans door kanker tijdens die behandeling, vooral van solide tumoren en adenocarcinomen, met een derde. Uit langdurige nacontrole na de drie Britse onderzoeken blijkt een relatieve sterftevermindering aan kanker van ongeveer 20% gedurende 20 jaar behouden te blijven, vooral als er langer is behandeld. Dit voordeel was in verschillende onderzoekspopulaties consistent aantoonbaar.

 

 

Plaatsbepaling
Dit onderzoek toont dat het langdurige gebruik van acetylsalicylzuur gepaard gaat met een afname van de kans op overlijden door kanker. De onderzoekers gaan nauwkeurig allerlei vormen na van mogelijke vertekening van het resultaat van hun onderzoek door systematische fouten, maar weerleggen deze. Desondanks betreft dit een secundaire analyse van onderzoeken die primair zijn opgezet om het effect van acetylsalicylzuur op de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen vast te stellen. Het risico is niet uit te sluiten dat de uitkomsten zijn beïnvloed door verstorende factoren die niet of onvoldoende zijn gemeten. Voorts was slechts in een beperkt aantal onderzoeken met analyse van vervolggegevens de doodsoorzaak vast te stellen aan de hand van een officieel doodsoorzakenformulier. Er is derhalve geen hard bewijs dat acetylsalicylzuur overlijden door een aantal vormen van kanker daadwerkelijk vermindert.
Het is daarom voorbarig om langdurig gebruik van acetylsalicylzuur te adviseren om kankersterfte te verlagen. Hooguit zouden patiënten met een hoog risico op gastro-intestinaal adenocarcinoom kandidaat kunnen zijn, dan wel patiënten bij wie een dergelijke tumor eerder is verwijderd. Het spreekt voor zich dat voor secundaire preventie van gastro-intestinale maligniteiten een degelijk gerandomiseerd dubbelblind onderzoek noodzakelijk is.

 


1. Chan AT, et al. Aspirin and risk of colorectal cancer in relation to expression of COX-2. N Engl J Med 2007; 356: 2131-2142.
2. Rothwell PM, et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011; 377: 31-41.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst