Continueren of staken van donepezil bij de ziekte van Alzheimer?*

Achtergrond. Er is een beperkte symptomatische werkzaamheid van cholinesteraseremmers aangetoond bij lichte tot matig-ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer gedurende één tot twee jaar. Het is onzeker wat men moet doen bij progressie naar een matig tot ernstig niveau: al of niet staken van deze middelen of eventueel combineren met of vervangen door memantine (Ebixa®) (Gebu 2004; 38: 63-64), het enige middel met mogelijk enige werking bij ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer. Een onafhankelijk uitgevoerd gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek onder toezicht van en betaald door de Britse 'Medical Research Council' poogt hierover duidelijkheid te geven.1

Methode. 295 thuiswonende patiënten met een matig ernstige mogelijke of waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (score 5-13 bij de Mini Mental State Examination (MMSE), schaal 0-30, waarbij een hogere score duidt op beter cognitief functioneren), die gemiddeld twee tot drie jaar donepezil hadden gebruikt en bij wie medicatieverandering toelaatbaar was, namen deel aan het onderzoek. Zij werden gerandomiseerd naar vier behandelalternatieven: staken van donepezil en vervangen door memantine 20 mg per dag of placebo, of continueren van donepezil en toevoegen van memantine 20 mg per dag of placebo. De primaire uitkomstmaten waren de veranderingen na één jaar in de scores voor cognitief functioneren (MMSE, waarbij een verschil van 1,5 punten als klinisch relevant wordt beschouwd), en voor algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL-score, schaal 0-60, waarbij hogere scores duiden op meer beperkingen en waarbij een verschil van 3,5 punten als klinisch relevant wordt beschouwd).

Resultaat. Na één jaar was het continueren van donepezil geassocieerd met significant minder achteruitgang dan het staken met een verschil van 1,9 punten in de MMSE: een daling van 9,1 naar 5,6 bij continueren en van 9,1 naar 3,7 bij het staken. Daarbij profiteerden de patiënten met een hogere uitgangsscore (10-13) het sterkst. Ook de ADL-scores toonden significant minder achteruitgang en waren gemiddeld 3,0 punten lager.
Vervanging van donepezil door memantine was significant beter dan alleen placebo geven: respectievelijk een daling van de MMSE van 9,1 naar 4,9 en van 9,1 naar 3,7. Het combineren van donepezil en memantine daarentegen was niet beter dan alleen donepezil continueren. Een groot aantal secundaire uitkomstmaten toonden een vergelijkbaar beeld.
Er was in alle groepen een aanzienlijke uitval, het hoogst in de groep die dubbelplacebo kreeg. Sterfte en ernstige bijwerkingen waren gelijk over de vier groepen verdeeld.

Conclusie onderzoekers. Bij patiënten met matige tot ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer, die al twee tot drie jaar donepezil hebben gebruikt, is het één jaar langer continueren van de behandeling met donepezil geassocieerd met een klinisch relevant cognitief voordeel en tevens met enig functioneel voordeel. Het combineren van donepezil en memantine voegt niets toe.

Plaatsbepaling

Dit onderzoek lijkt steun te geven aan het continueren in plaats van het staken na twee of drie jaar gebruik, althans van de cholinesteraseremmer donepezil, bij patiënten met progressie van de ziekte van Alzheimer naar matig tot ernstig niveau. Al zijn de verschillen in cognitie en functioneren tussen continueren en staken niet indrukwekkend, toch kunnen ze net het verschil uitmaken tussen nog thuis kunnen wonen en plaatsing in een verpleeghuis.2 De uitkomsten zijn niet zonder meer overdraagbaar naar de in Nederland geregistreerde cholinesteraseremmers galantamine en rivastigmine, die andere farmacologische eigenschappen hebben. Ook de duur van de voortzetting moet onderwerp van verder onderzoek zijn.

*Donepezil is een cholinesteraseremmer die in Nederland is geregistreerd. In de Verenigde Staten en sommige andere Europese landen wordt het middel veel gebruikt. Het middel kan tot nu toe in Nederland slechts in onderzoeksverband worden gebruikt. Memantine is een hier wel geregistreerde N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist.



1. Howard R, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer´s Disease. N Engl J Med 2012; 366; 893-903.
2. Schneider LS. Discontinuing donepezil or starting memantine for Alzheimer´s disease. N Engl J Med 2012; 366: 957-959.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst