Cardiovasculair risico van NSAID’s na ernstige coronaire hartziekten

Achtergrond. Van de COX-2-selectieve NSAID’s is in gerandomiseerd onderzoek gevonden dat ze het risico op ernstige cardiovasculaire aandoeningen (dosis- en tijdsafhankelijk) verhogen (Gebu 2005; 39: 121-129). Van de klassieke NSAID’s zijn hierover veel minder gegevens bekend. In een meta-analyse van observationeel onderzoek werd geconcludeerd dat het cardiovasculaire risico afhangt van het middel, waarbij het risico van diclofenac groter is dan dat van naproxen.1 2 In een meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek bleek dat zowel diclofenac als ibuprofen een groter cardiovasculair risico hadden dan naproxen.3 Over de cardiovasculaire (on)veiligheid van zowel de COX-2-selectieve als de klassieke NSAID’s bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen is geen duidelijkheid en dat vormde voor onderzoekers de aanleiding dit te gaan onderzoeken.

Methode. Er werd een historisch cohortonderzoek verricht in drie grote geautomatiseerde gegevensbestanden in de Verenigde Staten, Canada en in Groot-Brittannië over de periode 1999 tot 2004.4 De belangrijkste gegevens in deze bestanden, zoals medicatie en aandoeningen, waren in eerder onderzoek gevalideerd. Het primaire eindpunt was ernstige coronaire hartziekte, dat was gedefinieerd als acuut myocardinfarct of overlijden door coronaire hartziekten buiten het ziekenhuis. Een samengesteld secundair eindpunt bestond uit ernstige cardiovasculaire ziekte (niet-fataal myocardinfarct of CVA) en overlijden ongeacht de oorzaak. De eindpunten uitgedrukt werden in een benaderd relatief risico (incidence rate ratio). Tot het cohort werden alleen patiënten toegelaten van 40-89 jaar die in het ziekenhuis waren opgenomen vanwege ernstige coronaire hartziekten, die waren gedefinieerd als acuut myocardinfarct, coronaire revascularisatie-ingreep of instabiele angina pectoris. Patiënten werden gevolgd vanaf 45 dagen na de ziekenhuisopname, omdat de onderzoekers er zeker van wilden zijn dat de onderzoeksgegevens precies de medicatieveranderingen in het ziekenhuis weerspiegelden. De volgende middelen werden geanalyseerd: naproxen (<1.000 mg), ibuprofen (=1.600 mg), diclofenac (<150 mg), celecoxib (=200 mg) en rofecoxib>

Resultaat. Het cohort omvatte 48.566 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 65 jaar, waarvan 58% man. Van de patiënten was 40% opgenomen vanwege acuut myocardinfarct, 40% vanwege coronaire revascularisatie-ingreep en 20% vanwege instabiele angina pectoris. Patiënten werden in totaal 111.162 persoonsjaren gevolgd. Er vonden 3.600 eindpunten plaats (2.484 infarcten en 1.116 plotselinge overledenen), overeenkomend met 3,2 per 100 persoonsjaren. Van het primaire eindpunt waren 358 eindpunten geregistreerd bij huidige gebruikers, 489 bij vroegere gebruikers en 2.231 bij niet-gebruikers (bij 522 eindpunten kon de status van het gebruik niet worden bepaald). Huidige gebruikers van naproxen hadden het laagste relatieve risico van de onderzochte NSAID’s, maar dat risico was niet significant. Ook van de overige middelen was het risico niet significant. Ten aanzien van het secundaire eindpunt waren er 1.059 incidenten bij huidige gebruikers, 887 bij vroegere gebruikers en 4.061 bij niet-gebruikers. Ten opzichte van niet-gebruikers was het risico verhoogd bij diclofenac (RR 1,38 [1,18-1,61]). In vergelijking met naproxen was het risico verhoogd bij ibuprofen (1,25 [1,02-1,53]) en diclofenac (1,52 [1,22-1,89]), het verschil met celecoxib en rofecoxib was niet significant. Analysen van het risico in relatie tot de duur van het gebruik leverden voor naproxen geen andere uitkomsten op, terwijl de risico’s voor de andere middelen significant toenamen gedurende de eerste 90 dagen van het gebruik. Als de analysen werden beperkt tot nieuwe gebruikers waren er geen wezenlijk andere uitkomsten.

Conclusie onderzoekers. Bij patiënten die recent waren opgenomen vanwege ernstige coronaire hartziekte en tevens NSAID’s gebruikten, bleek dat naproxen het beste cardiovasculaire veiligheidsprofiel had in vergelijking met respectievelijk diclofenac, ibuprofen, celecoxib en rofecoxib.

Plaatsbepaling

Ofschoon de resultaten niet significant waren, concluderen de onderzoekers dat naproxen het laagste risico heeft op recidief van ernstige coronaire hartziekten. Diclofenac heeft van de klassieke NSAID’s in vergelijking met geen gebruik van NSAID’s het hoogste risico op coronaire hartziekten. Diclofenac en ibuprofen hebben het hoogste risico op coronaire hartziekten in vergelijking met naproxen.
Er zijn echter een aantal methodologische problemen met dit onderzoek waardoor de conclusie mogelijk niet valide is. Weliswaar waren de resultaten in diverse subgroepanalysen reproduceerbaar, maar de auteurs merken terecht op dat hun resultaten dienen te worden bevestigd met ander onderzoek. Een beperking is dat men patiënten pas vanaf 45 dagen na de ziekenhuisopname begon te volgen. De resultaten kunnen dus niet worden geëxtrapoleerd naar de periode direct na het ontslag, terwijl het gebruik van NSAID’s in die periode mogelijk extra gevaarlijk is. Voorts kon het gebruik van zonder recept verkregen NSAID’s niet worden verwerkt in de gegevens, evenmin als de door patiënten zelf betaalde middelen. Ten slotte was er wat betreft het effect sprake van heterogeniteit tussen de onderzoeksplaatsen voor rofecoxib, maar niet voor de andere NSAID’s. Onderzoek in andere populaties is derhalve aangewezen. Wat betreft hun cardiovasculaire bijwerkingen lijkt dit onderzoek wel te bevestigen dat er geen sprake is van een klasseneffect voor de NSAID’s.