Bisfosfonaten en het risico op oesofaguscarcinoom: drie onderzoeken met verschillende conclusies op basis van eenzelfde gegevensbestand

Achtergrond. Sinds de introductie van het bisfosfonaat alendroninezuur (Fosamax®) in de Verenigde Staten (VS) in 1995 zijn er meerdere gegevens gepubliceerd over het optreden van carcinomen in de distale oesofagus. Oesofagitis wordt geassocieerd met orale bisfosfonaten, meestal bij onjuiste inname. Kristalachtig materiaal vergelijkbaar met vermalen alendroninezuurtabletten is in biopten van patiënten met een erosieve oesofagitis gevonden en persisterende mucosa-afwijkingen zijn bij sommige van deze patiënten beschreven, hetgeen een potentieel carcinogeen effect suggereert. Op grond van deze observaties die geen definitieve conclusies rechtvaardigden, was er behoefte aan grotere onderzoeken. Vlak na elkaar verschenen er drie rapporten (twee artikelen en een ingezonden brief).

Methoden en resultaten. In de drie rapporten werd gebruik gemaakt van hetzelfde gegevensbestand van Britse huisartsen: de ’General Practice Research Database’ (GPRD). In dit bestand, van ongeveer zes miljoen mensen, brengen huisartsen gegevens in, zoals diagnosen, medicatie en doodsoorzaken, afkomstig van zowel de eerste als de tweede lijn. Er zijn verschillen tussen de drie onderzoeksgroepen, maar ook tussen de conclusies.
In het eerste onderzoek (een patiëntcontrole-onderzoek dat was genest in de GPRD) werden tussen 1995 en 2005 mannen en vrouwen van 40 jaar en ouder met oesofaguscarcinoom (n=2.954), maagcarcinoom (n=2.018) en colorectaalcarcinoom (n=10.641) vergeleken.1 2 Per patiënt werden vijf controlepersonen (n=77.750) gekozen met bijpassende leeftijd, geslacht, huisartsenpraktijk en ’body mass index’ (BMI). Ongeveer 3% van de onderzoekspopulatie (415 patiënten en 2.170 controlepersonen) had minstens één voorschrift voor een oraal bisfosfonaat gekregen tijdens de observatieperiode die gemiddeld 7,5 jaar bedroeg. De gemiddelde leeftijd bij diagnose was 72 jaar en 43% was vrouw. Het relatieve risico werd berekend voor invasieve carcinomen van oesofagus, maag en het colorectale gebied, aangepast voor roken, alcohol en BMI. Patiënten dienden minstens één jaar in het gegevensbestand te zijn gevolgd voor de datum van de diagnose. De resultaten toonden dat oesofaguscarcinomen significant vaker voorkwamen bij patiënten die één of meer keren orale bisfosfonaten voorgeschreven hadden gekregen, dan bij controlepersonen zonder dit voorschrift (aangepast relatief risico RR 1,30 [95%BI=1,02-1,66]).1 Het risico op oesofaguscarcinoom was significant verhoogd bij 10 of meer voorschriften (RR 1,93 [1,37-2,70]) in vergelijking met één tot en met negen voorschriften, en bij gebruik langer dan drie jaar versus geen gebruik (gem. ca. 5 jaar: RR 2,24 [1,47-3,43]). Bij carcinomen van de maag en het colorectale gebied was het risico bij het voorschrijven van bisfosfonaten (van één of meer voorschriften) niet verhoogd. De geschatte duur van het bisfosfonaatgebruik was gerelateerd aan het risico op oesofaguscarcinoom. Voor gebruik minder dan één jaar, één tot drie jaar en langer dan drie jaar was alleen het RR van de laatste significant verhoogd (RR 2,24 [1,47-3,43]). De gemiddelde gebruiksduur bij patiënten was 4,6 jaar. Deze gegevens suggereren een dosisresponsrelatie.1
In het tweede onderzoek werd ook gebruik gemaakt van de GPRD.3 Nu werd een cohortonderzoek verricht waarin gebruikers van een bisfosfonaat werden vergeleken met niet-gebruikers, waarbij deze zoveel mogelijk overeenstemden wat betreft geslacht, geboortejaar en huisartsenpraktijk. De onderzoeksperiode was van 1996 tot 2006. De incidentie van oesofagus- en maagcarcinoom, en van alleen oesofaguscarcinoom bij gebruikers werd vergeleken met die van controlepersonen die geen bisfosfonaten gebruikten. De patiënten werden ten minste zes maanden gevolgd. De gemiddelde observatieperiode in de bisfosfonaat- en controlegroep was respectievelijk 4,5 en 4,4 jaar. Patiënten met een maligniteit in de voorgeschiedenis werden uitgesloten. Alleen patiënten die minstens drie jaar voor hun eerste voorschrift van een bisfosfonaat waren geregistreerd in de GPRD, werden ingesloten. Wanneer de ingevoerde diagnostische coderingen niet overeenkwamen, werden de patiënten uitgesloten: dit kwam in 9% van de gevallen voor. In het bisfosfonaatcohort (n=41.826) waren 160 oesofagus- en maagcarcinomen (79 oesofagus) en 115 (72 oesofagus) in de controlegroep (n=41.826). Na correctie voor mogelijk verstorende factoren ofwel confounders, zoals roken, alcoholgebruik en BMI, bleek dat het risico op oesofaguscarcinoom plus maagcarcinoom bij gebruik van een bisfosfonaat niet-significant was verhoogd. Dat gold ook voor oesofaguscarcinoom afzonderlijk.3
De derde onderzoeksgroep gebruikte ook de GPRD, waarbij zij opmerkt dat de drie onderzoeksgroepen in onwetendheid van elkaar werkten voorafgaand aan een publicatie. Hun mededeling is in de vorm van een ingezonden brief, maar geeft weinig details.4 Zij verrichtten eveneens een genest patiëntcontrole-onderzoek over de periode 1995 tot 2007. Alle casussen met maligniteit van oesofagus en maag werden ingesloten. Bij elke casus werden vier controlepersonen gezocht die overeenkwamen wat betreft leeftijd en geslacht. Het risico op een carcinoom van het bovenste deel van het maag-darmkanaal was 1,17 (1,04-1,31) bij patiënten die bisfosfonaten gebruikten. Het effect was duidelijker bij alleen vrouwen (RR 1,29 [1,12-1,47]) en er was geen significant effect bij mannen. Indien de analyse werd beperkt tot alleen oesofaguscarcinoom, werden overeenkomende resultaten gevonden.4

Conclusie onderzoekers. De eerste groep onderzoekers concludeert dat er bij bisfosfonaatgebruik een significant verhoogd risico op oesofaguscarcinoom is, maar de tweede groep onderzoekers concludeert dat zij geen significante relatie heeft kunnen vaststellen. De derde groep onderzoekers stelt eveneens vast dat er bij bisfosfonaatgebruik een verhoogd risico is op oesofaguscarcinoom.

Plaatsbepaling
Op pathofysiologische gronden zijn er argumenten voor een verhoogd risico op oesofaguscarcinoom, eventueel maagcarcinoom (ter hoogte van de oesofagus-maagovergang) bij gebruik van bisfosfonaten. Op grond van dezelfde gegevens in de GPRD worden twee tegenstrijdige conclusies getrokken: er is wel en geen verhoogd risico.
De elkaar tegensprekende uitkomsten van deze observationele onderzoeken onderstrepen nog eens de noodzaak dat men niet moet afgaan op de conclusies van één onderzoek. Patiëntcontrole-onderzoek is evenals cohortonderzoek onderhevig aan diverse vormen van verstoring (Gebu 1999; 33: 127-134). Observationeel onderzoek toont geen causale relaties, maar levert slechts aanwijzingen voor een mogelijk verband tussen variabelen.
De zogenoemde Bradford Hill-criteria voor causaliteit bij chronische aandoeningen brengen in dit geval geen uitkomst (Gebu 2009; 43: 3-4), aangezien de gegevens van de besproken onderzoeken uit hetzelfde geautomatiseerde bestand komen. Wat wel duidelijk is, is dat in het onderzoek met het grootste aantal patiënten met een maligniteit met bovendien de langste observatieperiode, een significant verhoogd risico wordt vastgesteld.
Als er werkelijk een reden is voor het voorschrijven van een bisfosfonaat, dan dienen patiënten een duidelijke medicatie-instructie te krijgen. Artsen en apothekers moeten benadrukken dat het geneesmiddel voor de maaltijd moet worden ingenomen met een vol glas water en dat patiënten niet moeten gaan liggen in het uur na inname.



1. Green J, et al. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ 2010; 341: c4444.
2. Wysowski DK. Oral bisphosphonates and oesophageal cancer. BMJ 2010; 341: c4506.
3. Cardwell CR, et al. Exposure to oral bisphosphonates and risk of oesophageal cancer. JAMA 2010; 304: 657-663.
4. Wright ES, et al. Bisphosphonates and risk of cancer of the oesophagus [rapid response]. BMJ 2010; 341: c5315.

Auteurs

  • dr P.H.Th.J. Slee