Bijwerkingenprofiel lithium

Achtergrond. Lithium (merkloos, Camcolit®, Lithiumcarbonaat FNA, Priadel®) is geregistreerd voor de profylaxe van de manische en de depressieve fase van een bipolaire stoornis. Ook is het geregistreerd voor de behandeling van de manische fase van een bipolaire stoornis en ter voorkoming van herhaalde unipolaire depressieve episoden. Van lithium is de werkzaamheid bij de profylactische behandeling van de bipolaire stoornis het best aangetoond (Gebu 2006; 40: 61-68). Ernstige bijwerkingen evenals interacties met ernstige gevolgen zijn bekend, maar deze zijn nooit op een systematische wijze in beeld gebracht. Britse en Franse onderzoekers hebben dit alsnog gedaan.

Methode. Er werd een systematisch literatuuroverzicht gemaakt en een meta-analyse van gerandomiseerde, observationele en niet-vergelijkende onderzoeken waarin één of meerdere bijwerkingen van lithium werden onderzocht bij de genoemde geregistreerde indicaties.1 Er konden zowel gepubliceerde als ongepubliceerde onderzoeken worden gebruikt. Men was vooral geïnteresseerd in de nierfunctie, de schild- en bijschildklierfunctie, het lichaamsgewicht, huid- en haarafwijkingen, en teratogeniteit.

Resultaat. 385 onderzoeken werden opgenomen in het overzicht. Onderzoek van hoge kwaliteit was beperkt: slechts één systematisch literatuuroverzicht en 22 gerandomiseerde onderzoeken. De meeste onderzoeken waren patiëntcontrole-onderzoeken (PCO), niet-vergelijkende cohortonderzoeken of dwarsdoorsnede-onderzoeken (n=197), of casuïstische mededelingen (n=166).
De resultaten toonden dat de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) niet-significant was afgenomen (6 PCO’s, 679 pat.). Het maximale urineconcentrerende vermogen van de nier was significant met 15% afgenomen bij patiënten die lithium gebruikten in vergelijking met controlepersonen (4 PCO’s, 1.447 pat.). Nierfalen waarvoor niertransplantatie noodzakelijk was, kwam in één cohortonderzoek voor bij 0,5% van de patiënten die lithium gebruikten (18 van 3.369), tegenover 0,2% in de algemene populatie.
Patiënten die lithium gebruikten, hadden meer kans op klinische hypothyreoïdie (odds ratio OR 5,78 [95%BI=2,00-16,67]) (8 PCO’s, 1.447 pat.) en de concentratie van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) was significant toegenomen met gemiddeld 4,0 IE/ml (3,90-4,10) (9 PCO’s, 1.022 pat.).
Behandeling met lithium was geassocieerd met een significante toename van de serumcalciumconcentratie met 0,09 mmol/l (0,02-0,17) en van het parathyroïdhormoon met 7,32 pg/ml (3,42-11,23) (voor beide geldt: 10 PCO’s, 1.429 pat.).
In vergelijking met placebo was bij lithiumgebruikers sprake van een statistisch significante en klinisch relevante (>7%) gewichtstoename (OR 1,89 [1,27-2,82]) (5 gerandomiseerde onderzoeken, 571 pat.). Er was in twee gerandomiseerde onderzoeken (1.224 pat.) geen significant verschil in vergelijking met olanzapine (merkloos, Zyprexa®).
Ten slotte vonden de onderzoekers geen significant verhoogde risico’s op alopecia of huidafwijkingen, of aangeboren afwijkingen bij gebruik van lithium door de moeder tijdens de zwangerschap.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van lithium is geassocieerd met een verhoogd risico op een verminderd urineconcentrerend vermogen, hypothyreoïdie, hyperparathyreoïdie en gewichtstoename. Voor de meeste patiënten is er weinig bewijs voor een klinisch relevante afname van de nierfunctie en het risico op nierfalen is gering. Het risico op aangeboren afwijkingen is onduidelijk. Voordat overwogen wordt het gebruik van lithium tijdens de zwangerschap te staken, dient eerst de balans van werkzaamheid en bijwerkingen te worden opgemaakt. Vanwege de consistente hoge prevalentie van hyperparathyreoïdie zouden de calciumconcentratie voor en tijdens de behandeling met lithium moeten worden bepaald.

 

Plaatsbepaling

Met de resultaten van deze meta-analyse beogen de auteurs clinici behulpzaam te zijn bij het opmaken van de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van een behandeling met lithium. De onderzoeksgegevens hebben betrekking op een periode van ruim 60 jaar. De auteurs geven aan dat de belangrijkste beperking van hun onderzoek de kwaliteit en ook de kwantiteit van het primaire bewijs betreft. Er zijn vrijwel geen gegevens uit gerandomiseerd of vergelijkend cohortonderzoek met een lange vervolgduur. De meeste gegevens hebben betrekking op het moderne gebruik, maar er waren onvoldoende gegevens over doseringen om een relatie tussen dosering en ernst van de bijwerkingen te onderzoeken. Derhalve kon geen uitspraak worden gedaan over de relatieve veiligheid van lagere doseringen of het gebruik van lithium om de dag. Het advies om de calciumconcentratie te bepalen is niet nieuw en is ook opgenomen in de Nederlandse ’Richtlijn Bipolaire stoornissen’.2



1. McKnight RF, et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379: 721-728.
2. Richtlijn Bipolaire stoornissen [document op het internet]. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP). Via: http://www.nvvp.net/publicaties/richtlijnen/.

Auteurs

  • dr D. Bijl