ß-blokkers bij hartfalen


Terug naar boven

Chronisch hartfalen is een groot medisch probleem, dat nog steeds toeneemt in incidentie en prevalentie. Hoewel inmiddels de waarde van verschillende geneesmiddelen bij patiënten met hartfalen is aangetoond, blijven morbiditeit en mortaliteit hoog. Patiënten met matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III-IV, zie kader) hebben ondanks een optimale medicamenteuze behandeling een éénjaarsoverleving van slechts 65%, terwijl meer dan 80% gedurende dat jaar ten minste eenmaal wordt opgenomen.1 Het gevolg hiervan is dat het onderzoek naar de effecten van een medicamenteuze behandeling zich steeds meer richt op remming van de progressie van het ziekteproces met als doel niet alleen de symptomen zolang mogelijk op een acceptabel niveau te houden, maar ook de levensverwachting te verbeteren.2

Van oudsher werden patiënten met chronisch hartfalen behandeld met diuretica en digoxine. Over het effect van diuretica op de overleving zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd.3 Het leidt echter geen twijfel dat diuretica de symptomen van hartfalen verminderen. Ook van digoxine zijn geen gunstige effecten op de mortaliteit aangetoond in gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken. Uit het enige gepubliceerde gerandomiseerde onderzoek blijkt dat digoxine het aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen doet afnemen, evenals het risico van progressie van hartfalen, maar dit effect wordt tenietgedaan door een toename van het sterfterisico door myocardinfarct en ritmestoornis.4 'Angiotensine converting enzyme' (ACE-)remmers zijn geneesmiddelen die zowel een verbetering van het klachtenpatroon als een afname van de sterfte en het aantal ziekenhuisopnamen teweegbrengen. Dit leidt tot een verbetering van de prognose bij patiënten in alle klassen van hartfalen.5-8 Wel moet worden aangetekend dat in alle onderzoeken gelijktijdig diuretica werden gegeven. ACE-remmers gecombineerd met diuretica, vormen momenteel dan ook de basis van de behandeling. Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van hartfalen betreffen onder meer de toepassing van spironolacton (Gebu 1999; 33: 111-112) en angiotensine II-antagonisten. De effectiviteit van deze laatste groep middelen komt in één van de volgende afleveringen aan de orde.

De laatste jaren is duidelijk geworden dat toevoeging van een ß-blokker aan de behandeling met diuretica, ACE-remmers en zo nodig digoxine, van aanvullende waarde kan zijn. Dit lijkt voor artsen in tegenspraak met wat tijdens de opleiding wordt geleerd, en het in de bijsluiters nog steeds gestelde uitgangspunt dat ß-blokkers vanwege het negatief-inotrope effect gecontraïndiceerd zijn bij patiënten met hartfalen. Deze contra-indicatie blijft gehandhaafd als het de eerste stap in de behandeling van hartfalen betreft. Echter, wanneer een ß-blokker wordt toegevoegd aan een diureticum en een ACE-remmer, ontstaat er een andere situatie. Wel is het nog steeds onduidelijk welke patiënt met welke ß-blokker moet worden behandeld, en of alle patiënten moeten worden behandeld. De bedoeling van dit artikel is om hierover meer informatie te verschaffen. Achtereenvolgens komen aan de orde: pathofysiologie, farmacologie, effectiviteit, veiligheid en voorzorgen, en de plaatsbepaling.

 


Terug naar boven

Hartfalen wordt beschouwd als het eindstadium van verschillende cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemische hartziekten, hypertensie, hartkleplijden en cardiomyopathieën. Bij een indeling naar het beloop van hartfalen onderscheidt men acuut (astma cardiale) en chronisch hartfalen. De ernst van hartfalen wordt ingedeeld op basis van criteria van de New York Heart Association (NYHA) (zie kader).

NYHA-classificatie van hartfalen op basis van ernst
I. Geen klachten, wel een aantoonbare functievermindering van de linkerkamer.
II. Klachten bij zware lichamelijke inspanning.
III. Klachten bij lichte inspanning.
IV. Klachten in rust.

Begrippenlijst hartfalen
In de leerboeken wordt hartfalen op verschillende wijzen ingedeeld: 'high-output' versus 'low-output', acuut versus chronisch, rechts- versus linkszijdig, 'forward' versus 'backward' en systolisch versus diastolisch.
In dit artikel komen nog de volgende begrippen ter sprake:
Linkerkamer systolische dysfunctie: contractiestoornis van de linkerkamer, waardoor onvoldoende bloed in de circulatie wordt gepompt.
Linkerkamer diastolische dysfunctie: relaxatiestoornis van de linkerkamer, waardoor de kamer zich tijdens de diastole onvoldoende met bloed vult.
Idiopathische (dilaterende) cardiomyopathie: aandoening van het myocard, waarbij de links- en/of rechtszijdige pompfunctie van het hart is gestoord, leidend tot hartvergroting en veelal ook tot symptomen van hartfalen, zonder dat de oorzaak bekend is.
Chronisch congestief hartfalen: een klinisch syndroom gekenmerkt door linkerkamerdysfunctie met bijbehorende symptomen, waarbij verschijnselen van stuwing (congestie) op de voorgrond staan.

De belangrijkste klinische verschijnselen zijn terug te voeren op het falen van de pompfunctie van het hart, meestal door schade aan de hartspier. Hartfalen ten gevolge van falen van de linkerharthelft resulteert in stuwingsverschijnselen in de longen met als gevolg kortademigheid bij inspanning en later ook in rust, en een afname van de inspanningstolerantie. Bij falen van de rechterharthelft staat de stuwing in lever, maag-darmkanaal en/of benen resulterend in perifeer oedeem op de voorgrond. In de praktijk treft men vaak een gecombineerd falen van de linker- en de rechterharthelft aan.

Er wordt bij hartfalen ook onderscheid gemaakt tussen systolische en diastolische dysfunctie. Dit onderscheid, dat overigens niet op klinische gronden kan worden gemaakt, heeft wel consequenties voor de behandeling. Er bestaat echter geen consensus over de klinische consequenties, met name omdat onderzoeken op de eindpunten morbiditeit en mortaliteit ontbreken bij patiënten met diastolische dysfunctie. De klinische onderzoeken die verder worden besproken, beperken zich tot patiënten met systolische dysfunctie.

De verminderde contractiliteit van het hart stelt neurohumorale compensatiemechanismen in werking. In de eerste plaats wordt het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) gestimuleerd, waardoor water- en zoutretentie optreden, met als gevolg stuwingsverschijnselen (ACE-remmers grijpen aan op het RAAS-systeem). In de tweede plaats wordt het sympathische zenuwstelsel geactiveerd, waardoor de serumnoradrenalineconcentratie stijgt. Hierdoor ontstaan tachycardie, toename van de contractiekracht van het hart, vasoconstrictie, maar ook een verhoogde gevoeligheid voor het ontstaan van hartritmestoornissen (ß-blokkers grijpen aan op het geactiveerde sympathische zenuwstelsel). In de derde plaats zal via de activatie van het RAAS-systeem de aldosteronafgifte door de bijnieren toenemen. Dit veroorzaakt natrium- en waterretentie in de nieren, waardoor de bloeddruk zal stijgen.

De neurohumorale activatie is niet alleen een maat voor de ernst van de ziekte, maar heeft zelf ook direct negatieve invloed op de progressie ervan.9 10 Experimenteel onderzoek heeft uitgewezen dat hoge concentraties van catecholaminen kunnen leiden tot verslechtering van de myocytenfunctie, fibrose en uiteindelijk een toename van geprogrammeerde celdood (apoptose). Hemodynamische veranderingen, in het bijzonder toename van de hartfrequentie, geven aanleiding tot toename van de energiebehoefte van het myocard en toename van aritmie.

Het mechanisme van de door ß-blokkers geïnduceerde verbetering bij hartfalen is zeer waarschijnlijk multifactorieel bepaald, en berust vooral op afremming van de progressie van hartfalen met verbetering van linkerkamerfunctie en afname van ritmestoornissen.

 


Terug naar boven

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen ß1-receptoren die zich vooral in het hart bevinden, en ß2-receptoren die zich in de luchtwegen en in de bloedvaten bevinden. Gelijktijdige blokkade van ß1- en ß2-receptoren geeft onder meer bloeddrukdaling, afname van het hartminuutvolume en een verminderde perifere circulatie en bronchoconstrictie. Blokkade van ß1-receptoren geeft dezelfde cardiovasculaire effecten, maar minder bronchiale effecten.

ß-blokkers worden onder meer onderscheiden in selectieve (ß1-) en niet-selectieve ß-blokkers (in tabel 1 worden de ß-blokkers genoemd die zijn toegepast in recent gepubliceerde grote klinische onderzoeken). Beide groepen middelen zijn onderzocht bij de behandeling van hartfalen. Sommige ß-blokkers, zoals de niet-selectieve ß-blokker carvedilol, hebben ook een vaatverwijdende werking (die voornamelijk berust op een blokkade van de a1-receptoren), die in theorie tot gunstige langetermijneffecten bij patiënten met hartfalen kan bijdragen.

Tab. 1 Belangrijkste farmacologische eigenschappen ß-blokkers bij hartfalen

Stofnaam  Receptor-Selectiviteit  Partieel agonisme (ISA)*  Lipofiliteit  Vaatverwijder 
bisoprolol  ++ß1
carvedilol  (+)ß1, ß2 +, a1-antagonisme 
metoprolol  1 ++ 

*ISA: intrinsiek sympathicomimetische activiteit

Op theoretische gronden zouden niet-selectieve ß-blokkers (deze bezetten ß1- en ß2-receptoren) mogelijk meer uitgesproken myocardiale bescherming kunnen bieden tegen de schadelijke effecten van catecholaminen dan selectieve. Een meta-analyse van dubbelblinde, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken toonde dat niet-selectieve ß-blokkers het risico van overlijden significant sterker reduceerden dan selectieve ß1-blokkers (49% vs. 16%, zie verderop).11

Het is vooralsnog onduidelijk of de gunstige effecten van ß-blokkers bij hartfalen berusten op een klasse-effect van deze middelen.

Effectiviteit

Begrippenlijst effectmaten

Relatief risico (RR); het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx
formule: RR = Ry/Rx

Relatieve risicoreductie (RRR): het percentage risicovermindering in de behandelde groep vergeleken met dat in de controlegroep;
formule: RRR = [1 - (RR)] x 100%

Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een groep personen gedurende een bepaalde periode.

Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry;
formule: ARR = Rx - Ry

'Number needed to treat' (NNT): het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om een bepaalde gebeurtenis te voorkomen;
formule: NNT = 1 / (Rx - Ry

Van de hieronder te bespreken klinische onderzoeken bij patiënten met hartfalen, wordt de absolute risicoreductie (ARR) en het 'number needed to treat' (NNT) beschreven. In tabel 2 wordt daarnaast ook de relatieve risicoreductie (RRR) weergegeven.

In de jaren zeventig werd al in kleine niet-vergelijkende onderzoeken gesuggereerd, dat ß-receptorblokkade gunstige effecten kan hebben bij patiënten met hartfalen.12 13 In de periode 1980–1997 vond een groot aantal, merendeels placebogecontroleerde, onderzoeken met ß-blokkers plaats bij meer dan 3.000 patiënten met hartfalen. Uit een meta-analyse van deze onderzoeken bleek dat bij patiënten die ß-blokkers gebruikten het absolute risico van overlijden daalde van 9,7% tot 7,5% gedurende de gemiddelde vervolgperiode van 13 maanden (ARR 2,2%).14 Het NNT voor deze 13 maanden bedroeg 45. Een andere meta-analyse van alleen dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hartfalen toonde dat ß-blokkers het absolute risico van overlijden reduceren van 11,9% tot 7,5% gedurende de gemiddelde vervolgperiode van 7 maanden (ARR 4,4%).11 Het NNT bedroeg 38. Uit deze laatste meta-analyse bleek voorts dat niet-selectieve ß-blokkers het risico van overlijden significant sterker reduceerden dan selectieve ß1-blokkers (49% vs. 16%). Deze meta-analyse bevatte echter slechts twee van de vier verderop te bespreken grote onderzoeken, namelijk CIBIS I en het US Carvedilol Heart Failure-programma.

Uit placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met myocardinfarct (de Beta Blocker in Heart Attack Trial (BHAT)), waarbij ook patiënten met hartfalen werden betrokken, kwam een gunstig langetermijneffect van ß-blokkers bij hartfalen naar voren. In een subgroepanalyse van dit onderzoek, gepubliceerd in 1986, werd gedurende de gemiddelde vervolgduur van 25 maanden een afname in mortaliteit (ARR = 5,1%, NNT = 20) en incidentie van acute hartdood (ARR = 4,9% en NNT = 20) gevonden in de met propranolol behandelde groep van patiënten met linkerkamer systolische dysfunctie.15 Het duurde nog zeven jaar voor de resultaten van het eerste dubbelblinde mortaliteitsonderzoek met een ß-blokker bij patiënten met hartfalen werd gepubliceerd. In het Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC-)onderzoek werden 383 patiënten met idiopathische dilaterende cardiomyopathie behandeld met metoprolol of placebo, in aanvulling op de conventionele behandeling met ACE-remmers en diuretica.16 Na 18 maanden metoprololbehandeling werd een absolute risicoreductie gevonden van 7,2%, hetgeen neerkomt op een NNT van ongeveer 14 op het primaire eindpunt van het onderzoek (overlijden of noodzaak van harttransplantatie), in combinatie met verbetering in hemodynamische en klinische parameters. Dit onderzoek werd gevolgd door een aantal grote placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met alle vormen van chronisch congestief hartfalen (zie tabel 2). In het eerste onderzoek (CIBIS I) werden 641 patiënten met NYHA-klasse III-IV hartfalen met bisoprolol of placebo behandeld, wederom als toevoeging aan de standaardbehandeling.17  Na twee jaar werd weliswaar geen statistisch significant effect van bisoprolol op de overleving waargenomen, maar dit onderzoek had onvoldoende statistische zeggingskracht. In de subgroep van patiënten met idiopathische cardiomyopathie werd wel een significante afname in mortaliteit gezien ten opzichte van placebo. Dit gaf aanleiding tot het CIBIS II-onderzoek, waarin het effect van bisoprolol, toegevoegd aan een standaardbehandeling, werd geëvalueerd in een veel grotere patiëntengroep met matig tot ernstig (NYHA-klasse III-IV) hartfalen.18 Dit onderzoek werd voortijdig afgebroken, omdat bij de tweede interim-analyse een sterke afname van de mortaliteit werd gevonden bij patiënten die bisoprolol gebruikten. Het absolute risico van overlijden (door alle oorzaken tezamen) werd gereduceerd van 17,3% bij behandeling met placebo tot 11,8% bij behandeling met bisoprolol (ARR = 5,5%) gedurende de gemiddelde vervolgduur van 16 maanden. Voorts was er een significante afname van acute hartdood en het aantal ziekenhuisopnamen in verband met progressie van hartfalen.

Tab. 2 Kenmerken en resultaten van recente placebogecontroleerde onderzoeken naar het effect van ß-blokkers op de mortaliteit bij patiënten met chronisch congestief hartfalen

(zie downloaddocument)

In een vergelijkbaar onderzoek met metoprolol (MERIT) werden soortgelijke effecten van ß-blokkade door metoprolol waargenomen met een absolute risicoreductie van overlijden van 3,8%.19 In dit onderzoek werd wederom naast de reductie van totale mortaliteit een afname van de incidentie van acute hartdood gevonden. Naast deze 'conventionele' ß-blokkers zijn er ook andere ß-receptorblokkerende middelen met additionele vaatverwijdende eigenschappen onderzocht. Met één van deze middelen, carvedilol, is inmiddels een aantal klinische onderzoeken uitgevoerd. Het US Carvedilol Heart Failure-programma, waarin meer dan 1.000 patiënten in 4 behandelingsgroepen waren geïncludeerd, werd vroegtijdig beëindigd in verband met een significante mortaliteitsreductie in de met carvedilol behandelde groep.20 Na 25 maanden inclusie werd een absolute risicoreductie van 4,6% in mortaliteit gevonden in de met carvedilol behandelde patiëntengroep. De totale mortaliteit in het US Carvedilol Heart Failure-programma was relatief laag, suggererend dat ß-receptorblokkade ook bij mildere vormen van hartfalen effectief is.

De NNT's die in de verschillende onderzoeken werden gevonden, variëren van 18 tot 26 patiënten, waarbij moet worden aangetekend dat de gemiddelde vervolgduur van de onderzoeken uiteenloopt van 7 tot 23 maanden (zie tabel 2). De meest recente meta-analyse, die het effect van ß-blokkers bij 5.849 patiënten met hartfalen onderzocht, berekende voor de totale mortaliteit een ARR van 6% hetgeen overeenkomt met een NNT van 17 gedurende 6 maanden.21 Voor de cardiovasculaire mortaliteit werd een ARR berekend van 4,7%, overeenkomend met een NNT van 21.

 



Terug naar boven

Hoewel de veiligheid van ß-blokkade bij patiënten met hartfalen uitgebreid is onderzocht, blijft een aantal vragen nog onbeantwoord. Een groot percentage van de patiënten met hartfalen behoort tot de oudere bevolkingsgroep, waardoor er vaak sprake is van bijkomende ziekten en aandoeningen. Om de onderzoeksresultaten te kunnen generaliseren, dient men zich te realiseren dat bepaalde patiënten werden uitgesloten van de onderzoeken. Zo werden onder andere patiënten met belangrijke comorbiditeit uitgesloten: diabetes mellitus type 1, astma, nierinsufficiëntie, hypo- of hyperthyreoïdie, en patiënten met een korte levensverwachting. Voorts werden patiënten met een linkerkamer diastolische dysfunctie, hartfalen ten gevolge van kleplijden, atrioventriculaire geleidingsstoornissen, recent myocardinfarct en bedlegerige patiënten met een sterke dyspnoe in rust uitgesloten. Ongeveer 80% van de patiënten was van het mannelijk geslacht en de gemiddelde leeftijd varieerde van 58 tot 64 jaar, zodat er sprake was van een geselecteerde, relatief jonge populatie van overwegend mannen. In alle grote onderzoeken werden ook patiënten met ernstig hartfalen geïncludeerd (NYHA-klasse IV), maar dit betrof een minderheid van de patiënten en het blijft onduidelijk of het hier werkelijk patiënten betrof die bedlegerig waren met onbehandelbare verschijnselen van vochtretentie. Deze patiënten dienen derhalve vooralsnog te worden uitgesloten van behandeling totdat lopende onderzoeken meer duidelijkheid over de effectiviteit en veiligheid bij deze groep patiënten hebben gegeven. De toepassing van ß-blokkers bij patiënten met ernstig hartfalen die in een klinisch instabiele situatie verkeren, is en blijft een contra-indicatie.

Gelet op de gunstige resultaten, zal op dit moment bij patiënten jonger dan 75 jaar met licht tot matig ernstig stabiel hartfalen, die klachten blijven houden ondanks standaardbehandeling met diuretica, ACE-remmers en eventueel digoxine,23 toevoeging van een ß-blokker moeten worden overwogen.24 Hierbij zijn bisoprolol, carvedilol en metoprolol de middelen van eerste keuze. Voor patiënten ouder dan 75 jaar is enige terughoudendheid op zijn plaats, omdat de invloed van de te verwachten comorbiditeit bij deze groep patiënten niet goed bekend is. Bovendien is bij deze groep patiënten vaker sprake van linkerkamer diastolische dysfunctie. Ook patiënten met ernstig hartfalen kunnen in aanmerking komen, mits ze klinisch stabiel zijn en niet bedlegerig. Deze behandeling vergt een zeer zorgvuldige begeleiding, maar kan poliklinisch plaatsvinden. Patiënten ouder dan 80 jaar zijn onvoldoende onderzocht.

Vooralsnog dient de behandeling alleen te worden ingesteld door een specialist of door een huisarts die voldoende kennis en ervaring heeft met het gebruik van ß-blokkers bij de behandeling van hartfalen. Goed overleg met de specialist over het type dysfunctie, de contra-indicaties en de beoordeling van het echocardiogram is in dat laatste geval dan aangewezen. De vervolgbehandeling zou thuis kunnen plaatsvinden, mits aan de genoemde voorwaarden is voldaan. Goed en regelmatig overleg tussen huisarts en specialist over de effecten van de behandeling op de klachten, de bloeddruk, de hartfrequentie en het lichaamsgewicht, is dan gewenst.

Verder onderzoek moet antwoord geven op de vraag of ß-blokkers bij alle patiënten deel moeten gaan uitmaken van de standaardbehandeling, onafhankelijk van het feit of er nog symptomen bestaan en ondanks behandeling met diuretica, ACE-remmers en/of digoxine.

 



  1. Zannad F, Briancon S, Juilliere Y, Mertes PM, Villemot JP, Alla F, et al. Incidence, clinical and etiologic features, and outcomes of advanced chronic heart failure: the EPICAL Study. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 734-742. 
  2. Veldhuisen DJ van. Veranderde inzichten en doelstellingen bij de behandeling van chronisch hartfalen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 1507-1510. 
  3. Hampton JR. Results of clinical trials with diuretics in heart failure. Br Heart J 1994; 72: S68-S72. 
  4. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533. 
  5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-691. 
  6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302. 
  7. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-1435. 
  8. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F, Francis G, Tristani F, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-310. 
  9. Thomas JA, Marks BH. Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J Cardiol 1978; 41: 233-243. 
  10. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823. 
  11. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel J-P. Clinical effects of b -adrenergic blockade in chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 1184-1191. 
  12. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036. 
  13. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet 1979; 1: 1374-1376. 
  14. Doughty RN, Rodgers A, Sharpe N, MacMahon S. Effect of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure. A systematic overview of randomized controlled trials. Eur Heart J 1997; 18: 560-565. 
  15. Chadda K, Goldstein S, Byington R, Curb JD. Effect of propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation 1986; 73: 503-510. 
  16. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, Fowler MB, Silver MA, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet 1993; 342: 1441-1446. 
  17. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. Circulation 1994; 90: 1765-1773. 
  18. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 
  19. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007. 
  20. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-1355. 
  21. Bonet S, Agustí A, Arnau JM, Vidal X, Diogène E, Galve E, et al. b -Adrenergic blocking agents in heart failure. Arch Int Med 2000; 160: 621-627. 
  22. Walma EP, Bakx HC, Besselink RA, Hamstra PW, Hendrick JM, Kootte JH, et al. NHG-Standaard Hartfalen. Huisarts Wet 1995; 38: 471-487. 
  23. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1999. 
  24. Geijer RMM, Walma EP. Medicamenteuze behandeling van hartfalen. Huisarts Wet 2000; 43: 163-166.

Auteurs

  • prof. dr P.A. de Graeff (CBG), dr B.M. Szabó