Antipsychotica tijdens de zwangerschap


Als bij een zwangere vrouw een beslissing over het instellen, continueren of beëindigen van een behandeling met een antipsychoticum moet worden genomen, dient een afweging te worden gemaakt tussen het mogelijke risico op een aangeboren afwijking bij de pasgeborene door geneesmiddelengebruik en de eventueel negatieve gevolgen van een onbehandelde psychose tijdens de zwangerschap. Er zijn slechts beperkte gegevens over de teratogene effecten van antipsychotica beschikbaar (Gebu 2011; 45: 37-43).


Bij een zwangere vrouw of een vrouw met een kinderwens die medicatie moet gebruiken, zal de behandelaar in samenspraak met de patiënt keuzen moeten maken op grond van beperkte wetenschappelijke informatie. Het risico van een onbehandelde aandoening zal moeten worden afgewogen tegen het risico van blootstelling aan medicatie voor het ongeboren kind.

Antipsychotica worden met name voorgeschreven bij psychotische stoornissen, zoals schizofrenie en bipolaire stoornis. Het geven van informatie over en het krijgen van toestemming (informed consent) ten aanzien van het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap bij patiënten met deze stoornissen is niet altijd mogelijk.

Vrouwen met een psychotische stoornis lopen een groter risico op een ongeplande en ongewenste zwangerschap.1 Een psychose kan ontstaan tijdens de zwangerschap of er kan een recidief optreden na het staken van antipsychotica tijdens de zwangerschap. Mogelijk verergert een psychose tijdens de zwangerschap.2 De uitkomst van de zwangerschap kan negatief worden beïnvloed door bijvoorbeeld slechte zelfzorg, gebruik van alcohol of drugs, of doordat een zwangere vrouw zich onttrekt aan zwangerschapscontrole. Onder invloed van hallucinaties en wanen kan een vrouw zelfs de zwangerschap beëindigen. Daar staat tegenover dat medicatie zwangerschapscomplicaties, perinatale complicaties, aangeboren afwijkingen en ontwikkelingsstoornissen op de langere termijn kan veroorzaken. Het is daarom van belang dat een vrouw zo mogelijk een kinderwens tijdig kenbaar maakt bij haar behandelaar en dat de behandelaar deze bespreekbaar maakt. Voorts dienen in het apotheekinformatiesysteem kinderwens en zwangerschap te worden vastgelegd, zodat kan worden toegezien op veilig geneesmiddelgebruik.

In Gebu 2003; 37: 105-109 werd gesteld dat in verband met het risico op aangeboren afwijkingen een zwangere vrouw bij voorkeur geen antipsychotica dient te gebruiken tijdens de zogenoemde risicoweken (wk. 4-10), wanneer bij het embryo de organen ontstaan en het ontvankelijk is voor schadelijke invloeden. Ook gedurende de laatste twee tot vier weken van het derde trimester wordt antipsychoticagebruik ontraden vanwege het risico op extrapiramidale stoornissen, gedragsstoornissen en onthoudingsverschijnselen bij de pasgeborene (Gebu 2003; 37: 105-109).

In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de huidige stand van zaken over het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap. Achtereenvolgens komen aan de orde de klassieke antipsychotica, de atypische antipsychotica, en de keuzecriteria en aanbevelingen voor het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.


Algemeen. Tot de groep van de klassieke antipsychotica, die zijn geregistreerd voor de behandeling van psychotische stoornissen, behoren broomperidol, chloorpromazine (alleen verkrijgbaar als magistraal bereide zetpillen), chloorprotixeen, droperidol, flufenazine, flupentixol, fluspirileen, haloperidol, levomepromazine, penfluridol, perfenazine, periciazine, pimozide, pipamperon en zuclopentixol. Klassieke antipsychotica hebben een antagonistisch effect op de dopamine (D)2-receptor (Gebu 2003; 37: 93-100). Een aantal klassieke antipsychotica wordt in Nederland niet of nauwelijks voor de behandeling van psychose gebruikt. Voorbeelden hiervan zijn droperidol dat tevens is geregistreerd als anti-emeticum, en chloorpromazine dat niet meer is geregistreerd als antipsychoticum en onder meer wordt gebruikt bij de kortdurende behandeling van misselijkheid en braken. Hieronder worden achtereenvolgens de groepseffecten en de afzonderlijke middelen besproken. Over het gebruik van broomperidol, chloorprotixeen, fluspirileen, periciazine en pipamperon tijdens de zwangerschap zijn geen gegevens bekend.

Problemen bij onderzoek en methodologische beperkingen.
Onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap is om meerdere redenen niet eenvoudig uit te voeren. Over de veiligheid is vaak weinig tot niets bekend, omdat zwangere vrouwen worden uitgesloten van gerandomiseerde onderzoeken. Het gevolg is dat er onvoldoende informatie is over de veiligheid en om die reden wordt het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap ontraden in de registratie- en bijsluitertekst. Deze standaardtekst in de bijsluiter heeft vooral een juridische achtergrond.
Observationele onderzoeken. Kennis over de veiligheid van geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap is afkomstig uit observationele onderzoeken. In observationeel onderzoek kan een causaal verband tussen blootstelling en uitkomst niet worden bewezen, maar wel aannemelijk worden gemaakt. Onderscheiden worden casuïstische mededelingen, patiëntenseries, cohortonderzoeken en patiëntcontrole-onderzoeken. De eerste twee onderzoeksvormen kunnen eerste signalen leveren die later dienen te worden getoetst in een cohortonderzoek of een patiëntcontrole-onderzoek. In een cohortonderzoek worden de uitkomsten, zoals aangeboren afwijkingen, bij een groep vrouwen die het geneesmiddel hebben gebruikt, vergeleken met de uitkomsten van vrouwen die het geneesmiddel niet hebben gebruikt. In een patiëntcontrole-onderzoek wordt het geneesmiddelengebruik van moeders met een kind met een aangeboren afwijking (indexgroep) vergeleken met het gebruik van moeders die een kind zonder aangeboren afwijkingen hebben (controlegroep).
Specifieke aspecten bij onderzoek naar aangeboren afwijkingen. Het is zelden zo dat alle afzonderlijke geneesmiddelen van een groep in dezelfde mate aangeboren afwijkingen veroorzaken. Dit betekent dat bij voorkeur ieder geneesmiddel apart moet worden onderzocht, maar hiervoor zijn vaak te weinig patiënten beschikbaar waardoor de statistische zeggingskracht ofwel ’power’ van de onderzoeken te laag is. Door een groepseffect te onderzoeken, wordt het effect te laag geschat als dat wordt veroorzaakt door één specifiek middel. Voorts geldt dat als een geneesmiddel teratogeen is, het zelden een verhoging van alle aangeboren afwijkingen tezamen geeft. Dit impliceert dat, hoewel er in onderzoeken naar aangeboren afwijkingen over het algemeen geen verhoogd risico wordt aangetoond, er later wel een relatie met een specifieke aangeboren afwijking kan worden gevonden. Omdat specifieke aangeboren afwijkingen zeer zelden voorkomen, is een patiëntcontrole-onderzoek een geschikte onderzoeksopzet. Deze opzet kan, in tegenstelling tot een cohortonderzoek, snel worden uitgevoerd waarbij pasgeborenen met een aangeboren afwijking gemakkelijk kunnen worden opgespoord in bijvoorbeeld een geboorteregister (Gebu 1999; 33: 127-134).3
Methodologische tekortkomingen. Er zijn acht cohortonderzoeken en geen patiëntcontrole-onderzoeken gepubliceerd waarin de associatie tussen het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap en aangeboren afwijkingen is onderzocht. Van de acht cohortonderzoeken was in alle gevallen het aantal blootgestelde zwangerschappen per afzonderlijk geneesmiddel niet toereikend om een betrouwbare risicoschatting te kunnen maken vanwege onvoldoende statistische zeggingskracht.
Voorts zijn retrospectieve onderzoeken, waarbij de vervolgperiode in het verleden ligt, gevoelig voor bias (Gebu 1999; 33: 127-134): moeders van kinderen met aangeboren afwijkingen zullen het gebruik van geneesmiddelen in de zwangerschap waarschijnlijk gedetailleerder herinneren waardoor de gegevensverzameling tussen index- en controlegroep verschillend kan zijn (informatiebias). Bij prospectieve cohortonderzoeken waarbij vrouwen worden ingesloten via een teratologie-informatieservice, wordt selectiebias geïntroduceerd als de onderzoeker de selectie van de onderzoekspopulatie niet volledig zelf in de hand heeft. De behandelaar of gebruikster konden via de service informatie aanvragen over het gebruik van hun medicatie tijdens de zwangerschap en de gebruikster werd vervolgens (met toestemming) in het cohort ingesloten. In een deel van de cohortonderzoeken werden de kinderen van zwangere vrouwen ingesloten vanuit een geboorteregister. Nadeel van deze onderzoeken is dat in een geboorteregister spontane abortussen en abortus door medisch ingrijpen vanwege aangeboren afwijkingen niet worden geregistreerd.
Bovendien is in een aantal onderzoeken alleen gekeken naar de relatie tussen geneesmiddelengebruik en uitkomst en is niet gecorrigeerd voor verstorende factoren (confounders), zoals slechte voeding, ongezond gedrag, comedicatie of middelenmisbruik. Deze factoren kunnen ook tot een slechte zwangerschapsuitkomst leiden.
In drie van de acht onderzoeken werd geen referentiegroep gebruikt. In de overige vijf onderzoeken werd een referentiegroep van zwangere vrouwen uit hetzelfde gegevensbestand gebruikt, die geen teratogene middelen tijdens de zwangerschap hadden gebruikt.
Het merendeel van de gegevens is afkomstig van casuïstische mededelingen en deze gegevens kunnen aanwijzingen geven dat een aangeboren afwijking mogelijk is geassocieerd met het gebruik van een geneesmiddel tijdens de zwangerschap. Meerdere mededelingen van aangeboren afwijkingen samen kunnen wel bijdragen aan het herkennen van een patroon in aangeboren afwijkingen door een geneesmiddel.

Groepseffecten. In een cohortonderzoek, waarvan de gegevens waren ontleend aan het register van de ’National Teratology Information Service’ (NTIS) van het Verenigd Koninkrijk, werden vrouwen tussen 1995 en 2006 gevolgd als zij tijdens de zwangerschap antipsychotica hadden gebruikt. Onderzocht werd het effect van blootstelling aan klassieke en atypische antipsychotica op het geboortegewicht.4 70 aan antipsychotica blootgestelde pasgeborenen, waarvan 45 aan atypische en 25 aan klassieke, werden ingesloten in de analyse. Hiervan waren 23 in de klassieke antipsychoticagroep en 22 in de atypische antipsychoticagroep blootgesteld aan meer dan één middel. Het gemiddelde geboortegewicht bedroeg 3.391, 3.158 en 3.382 g in respectievelijk de atypische antipsychoticagroep, de klassieke antipsychoticagroep, en de referentiegroep, bestaande uit vrouwen die geen antipsychoticum gebruikten. Het percentage pasgeborenen met een geboortegewicht dat boven het 90e percentiel ligt (large for gestational age (LGA)), was significant hoger bij pasgeborenen in de atypische antipsychoticagroep in vergelijking met pasgeborenen in de klassieke antipsychoticagroep en de referentiegroep (resp. 20, 2 en 3%). Beperkingen van dit onderzoek zijn dat er onvoldoende informatie beschikbaar was over de duur van blootstelling aan het antipsychoticum, de dosering, en over het rookgedrag en de alcoholconsumptie van de moeders, variabelen die eveneens van invloed kunnen zijn op het geboortegewicht. Voor deze factoren kon niet worden gecorrigeerd.4

Twee gegevensbestanden uit Taiwan zijn gebruikt om te onderzoeken wat het effect is van het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap op het geboortegewicht van de pasgeborene en de zwangerschapsduur.5 In totaal werden 696 vrouwen met schizofrenie ingesloten in het cohort, waarvan 242 een antipsychoticum gebruikten tijdens de zwangerschap. Per zwangere vrouw met schizofrenie werden vijf controlepersonen geselecteerd (tot. 3.480), met bijpassende leeftijd, jaar van bevalling en comorbiditeit (hypertensie en/of diabetes mellitus). Van de 242 gebruiksters van antipsychotica gebruikten 236 vrouwen één middel en hiervan gebruikten 190 vrouwen een klassiek antipsychoticum en 46 een atypisch antipsychoticum als monotherapie. Er was geen significant verschil in het geboortegewicht en het percentage vroeggeboorten (<37 wk.) bij vrouwen die atypische antipsychotica gebruikten of geen medicatie kregen. De kans op vroeggeboorte was significant verhoogd bij gebruiksters van klassieke antipsychotica vergeleken met geen antipsychoticum (odds ratio OR 2,46 [95%BI=1,50-4,11]). Het risico was niet-significant verhoogd bij gebruiksters van atypische antipsychotica. De resultaten moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd omdat niet kon worden gecorrigeerd voor verstorende factoren, zoals roken, alcoholconsumptie en middelenmisbruik, en comedicatie, omdat informatie hierover ontbrak in het gegevensbestand. Confounding door de reden van voorschrijven (confounding by indication), bijvoorbeeld wanneer ernstigere schizofrenie anders werd behandeld dan minder ernstige vormen, kon niet worden uitgesloten (Gebu 1999; 33: 127-134).5

Schizofrenie en gebruik van antipsychotica in Nederland.
Begin 2007 waren er in Nederland circa 13.600 vrouwen met schizofrenie. Bij jonge vrouwen is de prevalentie in de leeftijd 20 tot 24 jaar 0,38 per 1.000 vrouwen, en 0,80 en 1,39 per 1.000 vrouwen in de leeftijd 25 tot 29, en 30 tot 34 jaar.7 Deze schatting is gebaseerd op de gegevens van vijf huisartsenregistraties, maar hierbij ontbreken de gegevens van psychiatrische ziekenhuizen en dak- en thuislozen.
Op basis van aflevergegevens van openbare apotheken in Nederland met informatie van circa 220.000 personen in 1994 tot 450.000 personen in 1999, bleek dat antipsychotica in de aanloop naar de zwangerschap en bevalling steeds minder worden voorgeschreven.8

In een cohortonderzoek zijn gegevens van het Zweedse geboorteregister van 1995 tot 2005 gebruikt.6 Het register bevat onder meer informatie uit vraaggesprekken over het gebruik van geneesmiddelen door moeders gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. In totaal werden 2.908 vrouwen ingesloten die antipsychotica gebruikten en 2.971 pasgeborenen die tijdens de vroege zwangerschap hieraan waren blootgesteld. Uitkomstmaten waren onder meer het effect op de zwangerschapsduur, het geboortegewicht en de aangeboren afwijkingen. De twee meest gebruikte middelen, dixyrazine (n=2.062) en prochloorperazine (n=224), zijn niet in Nederland beschikbaar. 570 vrouwen gebruikten zowel klassieke als atypische antipsychotica. De kans op vroeggeboorte en een laag geboortegewicht (<2.500 g) waren respectievelijk: OR 1,73 (1,31-2,29) en 1,67 (1,21-2,29). De kans op alle aangeboren afwijkingen was niet significant verhoogd. Voor de afzonderlijke geneesmiddelen in dit cohortonderzoek zijn de aantallen gebruiksters en blootgestelde pasgeborenen te klein om een risicoschatting te kunnen maken.6
Chloorpromazine. In het Zweedse cohortonderzoek werden acht zwangere vrouwen behandeld met chloorpromazine. Bij de pasgeborenen zijn geen aangeboren afwijkingen of complicaties gevonden.6 In een literatuuroverzicht uit 2010 zijn gegevens, voornamelijk uit casuïstische mededelingen, over het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap verzameld.9 Bij gebruik van chloorpromazine tijdens het eerste trimester zijn syndactylie (onderlinge vergroeiing van vingers en/of tenen), endocardiale fibro-elastose (een toename van fibro-elastisch weefsel van het endocard), microcefalie (abnormale kleinheid van het hoofd), klomphand en -voet en onvolledige ontwikkeling van de buikspieren gemeld. In twee gevallen werd gelijktijdig een ander geneesmiddel gebruikt. Daarnaast is een navelbreuk gemeld bij een kind dat ook was blootgesteld aan meclozine. Perinatale complicaties waren onder meer een te laag geboortegewicht, postnatale pneumonie, voorbijgaand hartblok en extrapiramidale symptomen. Voorts zijn er gevallen bekend van spontane abortus.9
Flupentixol. In hetzelfde Zweedse cohortonderzoek zijn 98 zwangere vrouwen ingesloten die flupentixol gebruikten tijdens de zwangerschap.6 Er zijn in totaal 11 verschillende aangeboren afwijkingen beschreven bij vijf pasgeborenen. Dit waren vier bot- of spierafwijkingen, namelijk schedeldeformatie, syndactylie, een gespleten gehemelte en een extra duim. Er waren twee cardiovasculaire afwijkingen, namelijk misvorming van de grote venen en een open ductus arteriosus, en er werd één afwijking van het centrale zenuwstelsel, namelijk een cerebrale cyste, gevonden. Er werden vier afwijkingen van andere orgaansystemen gemeld, namelijk hypospadie (een misvorming waarbij de urethra niet op de juiste plaats uitmondt), renale dysplasie, meckeldivertikel (een zakvormige uitstulping van het ileum), en situs inversus (een afwijking waarbij de inwendige organen gespiegeld zijn gepositioneerd).6
Haloperidol. Het Zweedse cohortonderzoek bevatte 77 gebruiksters van haloperidol.6 In totaal werden zes afwijkingen bij vier pasgeborenen gevonden, namelijk microftalmie (aangeboren kleine oogbol(len)) en gastroschisis (een aangeboren spleet in de voorwand van de buik), renale dysplasie en de combinatie van een spits- en klompvoet (pes equinovares), en trisomie 13 bij gebruik van alleen haloperidol. Trisomie 18 werd gezien bij gelijktijdig gebruik van haloperidol en fenytoïne.6

Van 1989 tot 2001 werden zwangeren uit het gegevensbestand van het ’European Network of Teratology Information Services’ (ENTIS) ingesloten als zij haloperidol of penfluridol gebruikten.10 Het effect van blootstelling aan deze antipsychotica tijdens de zwangerschap werd vergeleken met controlepersonen uit hetzelfde gegevensbestand. Het percentage aangeboren afwijkingen verschilde niet-significant tussen beide groepen (resp. 6/179 (3,4%) vs. 22/581 (3,8%)). Afwijkingen die werden gerapporteerd bij haloperidol waren ernstig emfyseem en longdysplasie, polydactylie, een aangeboren hartafwijking (niet gespecificeerd), een ventrikelseptumdefect (hartafwijking gekenmerkt door een opening in het septum tussen de ventrikels), genu varum (O-benen) en een hygroma cysticum (een zwelling door verwijding en vermenigvuldiging van lymfevaten).10

In een cohortonderzoek dat primair was opgezet om na te gaan in hoeverre antipsychotica via de placenta naar het kind overgaan, gebruikten 13 vrouwen haloperidol en werden twee cardiovasculaire complicaties, één luchtwegcomplicatie en één geval van hypotonie gemeld.11 Zeven van de 13 vrouwen gebruikten daarnaast ook één of meer andere psychofarmaca. In dit onderzoek werd geen referentiegroep gebruikt.11

Achtergrondrisico op aangeboren afwijkingen.
EUROCAT (European Surveillance Of Congenital Anomalies) is het Europese netwerk dat aangeboren afwijkingen registreert van levendgeborenen, doodgeborenen en afgebroken zwangerschappen vanwege aangeboren afwijkingen na een prenatale diagnose.
Tussen 2004 en 2008 kwamen aangeboren afwijkingen in Noord-Nederland voor bij 23,9 per 1.000 levendgeborenen, doodgeborenen en afgebroken zwangerschappen. Aangeboren hartafwijkingen kwamen voor bij 6,7 per 1.000 levendgeborenen, doodgeborenen en afgebroken zwangerschappen, met name een ventrikelseptumdefect (3,3 per 1.000). Afwijkingen van de ledematen kwamen voor bij 5,9 per 1.000, chromosomale afwijkingen bij 3,2 per 1.000, afwijkingen van het centrale zenuwstelsel bij 1,9 per 1.000, en genitale afwijkingen en afwijkingen van de urinewegen bij respectievelijk 2,5 en 2,4 per 1.000 levendgeborenen, doodgeborenen en afgebroken zwangerschappen. Gedetailleerde gegevens kunnen worden gevonden op de website van EUROCAT (http://www.eurocat-network.eu/).12

Levomepromazine. In het Zweedse cohortonderzoek zijn 50 zwangerschappen beschreven waarin levomepromazine werd gebruikt.7 Twee kinderen hadden aangeboren afwijkingen: één hypospadie en één spina bifida en polydactylie.6
Perfenazine. In het Zweedse cohortonderzoek kreeg één zwangere vrouw perfenazine.6 Bij het kind zijn geen aangeboren afwijkingen of complicaties gevonden.6 In één geval zijn micrognathie (kleine kaak) en een onderontwikkelde kin, en hydrocefalus gerapporteerd.9
Penfluridol. In het eerder genoemde ENTIS-onderzoek werd de invloed van penfluridol tijdens de zwangerschap onderzocht.10 Er werden 27 zwangerschappen ingesloten waarin de moeder dit middel gebruikte. Eén kind had twee botafwijkingen, namelijk een verkleinde bovenste ledemaat en een misvorming van de voet.10
Pimozide. In het Zweedse cohortonderzoek6 zijn vijf zwangerschappen beschreven waarin de moeder en het ongeboren kind aan pimozide waren blootgesteld. Er zijn geen aangeboren afwijkingen of complicaties gemeld.6 In een casuïstische mededeling is één geval van pimozidegebruik tijdens de zwangerschap beschreven waarbij de pasgeborene geen aangeboren afwijkingen had.13

Het voorschrijven van antipsychotica buiten de geregistreerde indicatie dient tijdens de zwangerschap te worden ontraden.

 

Zuclopentixol. Het Zweedse cohortonderzoek bevatte 75 vrouwen die tijdens de zwangerschap zuclopentixol gebruikten.6 11 kinderen hadden één of meerdere aangeboren afwijkingen. Vijfmaal betrof het een afwijking van het cardiovasculaire systeem, namelijk viermaal een ventrikelseptumdefect en één maal een hartblok. Verder werden gemeld drie gevallen van hypospadie, twee gevallen van pylorustenose, en één maal aangeboren cataract, niet-ingedaalde testikels, tracheomalacie (verweking van de luchtpijp), en urethrastenose.6
Samengevat kan worden gesteld dat vrijwel alle gegevens over het gebruik van klassieke antipsychotica tijdens de zwangerschap afkomstig zijn uit kleine cohortonderzoeken of casuïstische mededelingen. Van de afzonderlijke geneesmiddelen zijn onvoldoende gegevens bekend om een goede risicoschatting te kunnen maken. In de cohortonderzoeken worden kleine aantallen gebruiksters en blootgestelde pasgeborenen beschreven, waardoor de statistische zeggingskracht per middel onvoldoende is om valide risicoschattingen te kunnen maken. Voorts is in deze onderzoeken niet of onvoldoende gecorrigeerd voor confounders.


Algemeen. Tot de groep van atypische antipsychotica behoren aripiprazol, clozapine, olanzapine, paliperidon, quetiapine, risperidon, sertindol en sulpiride. Atypische antipsychotica, uitgezonderd clozapine, hebben in mindere mate een antagonistisch effect op de D2-receptor, maar worden voornamelijk gekenmerkt door blokkering van serotonine (5-HT)2A-receptoren (Gebu 2003; 37: 93-100). Achtereenvolgens worden de groepseffecten en de afzonderlijke middelen besproken. Over het gebruik van paliperidon, sertindol en sulpiride tijdens de zwangerschap zijn geen gegevens gepubliceerd.
Groepseffecten. De groepseffecten van atypische antipsychotica op de zwangerschapsduur en het geboortegewicht zijn deels al beschreven (zie paragraaf ’Klassieke antipsychotica’). In een cohortonderzoek werden 151 zwangere vrouwen ingesloten die atypische antipsychotica gebruikten en contact hadden opgenomen met een teratologie-informatieservice.14 De controlegroep bestond uit 151 zwangere vrouwen die niet werden behandeld met een atypisch antipsychoticum. Significant meer vrouwen die een antipsychoticum gebruikten, rookten eveneens (38 vs. 13%). Vrouwen die atypische antipsychotica gebruikten, werden ook behandeld met antidepressiva (57%), anti-epileptica (17%) en klassieke antipsychotica (16%). Of en in welke mate controlepersonen medicatie gebruikten, is niet beschreven. 110 kinderen (72,8%) werden levend geboren in de groep van gebruiksters, vergeleken met 135 van de 151 (89%) in de controlegroep, een significant verschil. Therapeutische abortus werd uitgevoerd bij 15 moeders die antipsychotica gebruikten en bij twee controlepersonen. Er waren geen verschillen in geboorte-uitkomsten uitgezonderd het geboortegewicht. Een te laag geboortegewicht kwam significant vaker voor in de groep van gebruiksters vergeleken met niet-gebruiksters (10 vs. 2%).14 Selectiebias, ofwel een verstoring van de uitkomst van een onderzoek door het selectief insluiten van zwangere vrouwen (Gebu 1999; 33: 127-134) (zie ook kader, pag. 38), kon niet worden uitgesloten door de manier waarop zwangere vrouwen zijn ingesloten.

Tabel 1. Overzicht van de uitkomsten van cohortonderzoeken naar de risico's op aangeboren afwijkingen bij gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap.

</i></center><div style="font-size:10px">* Blootstelling aan het geneesmiddel vond plaats gedurende het eerste trimester. ** De afwijkingen zijn niet gespecificeerd. *** Blootstelling aan het geneesmiddel vond plaats gedurende verschillende stadia van de zwangerschap.</div>

* Blootstelling aan het geneesmiddel vond plaats gedurende het eerste trimester. ** De afwijkingen zijn niet gespecificeerd. *** Blootstelling aan het geneesmiddel vond plaats gedurende verschillende stadia van de zwangerschap.

Aripiprazol. Van meer dan 30.000 bevallingen, waarvan de gegevens werden verzameld tussen 1993 en 2007 in een medisch centrum in de Verenigde Staten (VS), werd een cohort samengesteld.15 Er werd geen referentiegroep gebruikt. Slechts 16 (0,053%) moeders werden tijdens de zwangerschap behandeld met atypische antipsychotica, waarvan twee met aripiprazol. Eén van de vrouwen beviel van een gezond kind, de andere vrouw beviel van een kind met vergrote hersenventrikels.15
In casuïstische mededelingen van zwangerschappen, waarin de moeder aripiprazol gebruikte, werd beschreven dat er gezonde kinderen waren geboren. Wel werden complicaties rond de bevalling beschreven, namelijk tachycardie bij het kind en eclampsie.9
Clozapine. In een literatuuroverzicht zijn cohortonderzoeken en casuïstische mededelingen van zwangerschappen verzameld waarin clozapine werd gebruikt en geboorte-uitkomsten zijn gerapporteerd.9 In dit overzicht werden ook twee cohortonderzoeken ingesloten met in totaal 24 vrouwen die clozapine gebruikten tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.6 14 Van 24 blootgestelde kinderen werd één geboren met een ectopische anus (anus buiten de normale plaats).6 Verder werden ernstige aangeboren afwijkingen gemeld, namelijk een atriumseptumdefect (een hartafwijking waarbij een verbinding bestaat tussen beide hartboezems), hernia en atresie van de linker testikel, retinopathie, hypoxische encefalopathie en een langzaam foetaal hartritme. Bij één kind, wiens moeder een overdosis clozapine (>10 g) innam, werd een hartritmestoornis en een vertraagde darmperistaltiek waargenomen. Voorts is in enkele gevallen ook spontane abortus gemeld.9
Olanzapine. In drie cohortonderzoeken werden in totaal 94 zwangerschappen beschreven, waarin het ongeboren kind was blootgesteld aan olanzapine.6 11 14 Er zijn zes aangeboren afwijkingen geconstateerd. Het betrof drie bot- of spierafwijkingen, te weten een gespleten gehemelte, craniostenose (vroegtijdige sluiting van de schedelnaden) en één geval van verkleinde hand en vingers. Er werd één afwijking van het centrale zenuwstelsel gemeld, namelijk encefalokèle (een uitstulping van hersenweefsel door een spleet in de schedel). Er werd één afwijking van het cardiovasculaire systeem gemeld, namelijk een ventrikelseptumdefect, en één afwijking van een ander orgaansysteem, namelijk ureterreflux (verplaatsing van urine vanuit de blaas naar de urinebuis en nieren).6 14 In een cohortonderzoek uit 2007 is het gebruik van olanzapine tijdens de zwangerschap en de prevalentie van complicaties tijdens de bevalling onderzocht.11 14 vrouwen gebruikten olanzapine tijdens de zwangerschap. De complicaties bij de pasgeborenen waren vier opnamen op de intensivecareafdeling, drie cardiovasculaire complicaties, vier luchtwegcomplicaties en één geval van hypotonie. De complicaties en redenen voor opname op de intensivecareafdeling werden niet gespecificeerd.11
In een literatuuroverzicht, met name bestaande uit casuïstische mededelingen, zijn verder onder meer gemeld heupdysplasie, meningokèle (uitpuiling van de hersenvliezen via een opening in het schedeldak of het wervelkanaal), en een vergroeiing van de randen van de oogleden, een atrioventriculair kanaaldefect en unilaterale klompvoet.9
Quetiapine. Er zijn vier cohortonderzoeken gepubliceerd waarin in totaal 71 vrouwen waren ingesloten die tijdens de zwangerschap quetiapine gebruikten.6 11 14 15 In één onderzoek werd bij 11 van de 21 pasgeborenen een complicatie gemeld, namelijk zeven luchtwegcomplicaties, twee cardiovasculaire complicaties en twee opnamen op de intensivecareafdeling. De complicaties en redenen voor opname op de intensivecareafdeling werden niet gespecificeerd.11 Tevens is een kind geboren met onverklaarbare huidvlekken, en werd één pasgeborene opgenomen in het ziekenhuis vanwege een slechte voedingstoestand en braken.15 In twee cohortonderzoeken, waar in totaal 40 vrouwen quetiapine gebruikten, werden geen aangeboren afwijkingen gevonden.6 14
Risperidon. Gegevens over het gebruik van risperidon tijdens verschillende stadia van de zwangerschap die vrijwillig werden gemeld, werden van 1993 tot 2004 in de VS verzameld.16 In het onderzoek werd geen referentiegroep gebruikt. 713 vrouwen kregen in die periode risperidon, en er werden 265 zwangere vrouwen beschreven waarvan de zwangerschapsuitkomst bekend was. In totaal zijn 12 verschillende aangeboren afwijkingen geconstateerd, waarvan zes bot- of spierafwijkingen: drie gespleten gehemelten, een aanlegstoornis van de thoracale wervels, klompvoeten, en het robinsyndroom (combinatie van misvormingen aan de mond, kaak en tong). Er werden drie afwijkingen van het cardiovasculaire systeem geconstateerd: een open foramen ovale cordis (afwijking waarbij de opening tussen de linker en rechter hartboezem na de geboorte niet sluit), een hypoplastisch linker hart en een gedilateerde cardiomyopathie. Er waren twee afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, namelijk uitblijven van de ontwikkeling van het corpus callosum en een ventrikelcyste in de hersenen. Voorts was er één afwijking van het maag-darmkanaal, namelijk gastroschisis, en één afwijking van een ander orgaansysteem, namelijk groeistoornis van de rechteroorschelp.16 Een beperking van dit onderzoek is dat er veel ’loss to follow-up’ was, waardoor er een risico op overschatting van de prevalentie van aangeboren afwijkingen bestaat.16
In drie cohortonderzoeken6 14 15 met in totaal 104 blootgestelde zwangere vrouwen werden drie aangeboren afwijkingen gemeld, waarvan één van het maag-darmkanaal, namelijk anusatresie (ontbreken van de anusopening), een misvorming van de longen, en het turnersyndroom. Daarnaast is bij één nakomeling een ventrikelseptumdefect geconstateerd, maar dit herstelde spontaan na twee maanden. Eén nakomeling is geboren met een systolisch ejectiegeruis, maar dit verdween na 12 maanden. Ten slotte zijn er twee pasgeborenen gemeld met stoornissen in de ontwikkeling, waarvan één spraakstoornis.6 14 15 In een ander onderzoek, dat was opgezet om de mate te bepalen waarin het antipsychoticum de placenta passeert, werden zes vrouwen ingesloten die risperidon gebruikten tijdens de zwangerschap. Er werden geen complicaties gerapporteerd.11
Samengevat. Voor atypische antipsychotica kan, net als voor de klassieke antipsychotica, worden vastgesteld dat de beschikbare gegevens te summier zijn om een betrouwbare risicoschatting op aangeboren afwijkingen te kunnen maken van de afzonderlijke middelen. Er zijn tegenstrijdige gegevens over de effecten van atypische antipsychotica op het geboortegewicht.6 14 Van de atypische antipsychotica zijn van clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon de meeste gegevens bekend over de relatie tussen het gebruik tijdens de zwangerschap en het risico op aangeboren afwijkingen.

Gegevens over teratogene effecten van geneesmiddelen.
Sinds Gebu 2003; 37: 105-109 zijn in beperkte mate nieuwe gegevens over de teratogene effecten van antipsychotica beschikbaar gekomen en men dient zich te realiseren dat het lang duurt voordat deze gegevens bekend worden. Fenytoïne kwam in 1938 internationaal beschikbaar en pas in 1973 werd de teratogeniteit bevestigd, en ook voor de anti-epileptica valproïnezuur en carbamazepine duurde dit ruim 20 jaar.

Uit een cohortonderzoek met 570 zwangere gebruiksters van antipsychotica bleek dat alle antipsychotica tezamen zijn geassocieerd met een kleine toename van het risico op vroeggeboorte (OR 1,73 [1,31-2,29]) en een laag geboortegewicht (OR 1,67 [1,21-2,29]), maar niet op aangeboren afwijkingen.6 Er zijn geen bewijzen uit gerandomiseerd onderzoek en een causaal verband kan met observationeel onderzoek niet worden aangetoond. Er zijn geen gegevens beschikbaar van de afzonderlijke geneesmiddelen die er op wijzen dat het ongeboren kind een extra risico loopt op aangeboren afwijkingen. Het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap is daarom geen reden om een abortus uit te voeren. Vanwege beperkte wetenschappelijke informatie dient het voorschrijven van antipsychotica buiten de geregistreerde indicatie, bijvoorbeeld als anti-emeticum, tijdens de zwangerschap te worden ontraden, aangezien er veilige alternatieven beschikbaar zijn.18 19

Met de klassieke antipsychotica is de meeste ervaring opgedaan. Tot nu toe zijn er geen duidelijke aanwijzingen dat een specifiek middel of de groep in het geheel meer risico geeft op aangeboren afwijkingen. Wel worden in cohortonderzoeken of in casuïstische mededelingen, onder meer cardiovasculaire complicaties en afwijkingen van het centrale zenuwstelsel genoemd bij gebruik van de individuele middelen.

Van de atypische antipsychotica zijn van clozapine, olanzapine, quetiapine en risperidon de meeste blootgestelde zwangerschappen beschreven. Uit de gepubliceerde onderzoeken komt tot nu toe bij geen van deze middelen een specifiek patroon van aangeboren afwijkingen naar voren. Een goede risicoschatting is nog niet te maken. Hiervoor zijn grotere onderzoeken nodig met meer blootgestelde zwangerschappen per middel.

Ten aanzien van het geboortegewicht zijn de uitkomsten van cohortonderzoeken tegenstrijdig.4 14 Grote en zware kinderen hebben overigens wel een verhoogd risico om later in hun leven diabetes mellitus te ontwikkelen.20 21

Het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap is geen reden om een abortus uit te voeren.

Sinds Gebu 2003; 37: 105-109 zijn er in beperkte mate nieuwe gegevens over de teratogene effecten van antipsychotica beschikbaar gekomen en men dient zich te realiseren dat het lang duurt voordat deze gegevens bekend worden. Fenytoïne kwam in 1938 internationaal beschikbaar en pas in 1973 werd de teratogeniteit bevestigd, en ook voor de anti-epileptica valproïnezuur en carbamazepine duurde dit ruim 20 jaar. Het gebrek aan methodologisch goed opgezette en uitgevoerde onderzoeken bemoeilijkt het geven van een onderbouwd advies voor de behandeling van een vrouw met een psychotische stoornis tijdens de zwangerschap. Gebruiksters van antipsychotica met een kinderwens of die zwanger zijn, moeten worden geïnformeerd over het feit dat er weinig gegevens bekend zijn over de effecten van gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap.
Een belangrijke taak van de behandelaar is ervoor te zorgen dat een zwangere patiënte met een psychotische stoornis die wordt behandeld met een antipsychoticum niet terugvalt in een psychose, bijvoorbeeld omdat ze zonder overleg haar medicatie niet meer inneemt uit angst voor de gevolgen van het medicatiegebruik. Aangenomen wordt dat deze geringe risico’s niet opwegen tegen de gevolgen van een (recidief)psychose in de zwangerschap. In de wetenschappelijke literatuur zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die er op wijzen dat de afzonderlijke geneesmiddelen een extra risico opleveren op aangeboren afwijkingen bij het ongeboren kind. Het gebruik van antipsychotica tijdens de zwangerschap is daarom geen reden om een abortus uit te voeren. Het voorschrijven van antipsychotica buiten de geregistreerde indicatie dient tijdens de zwangerschap te worden ontraden. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze goed is ingesteld op antipsychotische medicatie, wordt in de praktijk het verminderen van de dosering van het antipsychoticum niet geadviseerd vanwege het mogelijke gevaar van een (recidief)psychose. Als er een indicatie is om te beginnen met antipsychotische medicatie bij een kinderwens of tijdens de zwangerschap, dan gaat de voorkeur uit naar het middel waarmee de meeste ervaring is opgedaan, namelijk haloperidol. Bij alle zwangeren die antipsychotica gebruiken, is een intensieve begeleiding door huisarts, gynaecoloog en psychiater gewenst. Voorts dienen in het apotheekinformatiesysteem kinderwens en zwangerschap te worden vastgelegd, opdat kan worden toegezien op veilig medicatiegebruik.

 

 

Informatiebronnen.
In Nederland geeft de Teratologie Informatie Service (TIS) informatie over de mogelijk schadelijke effecten van blootstellingen aan bijvoorbeeld geneesmiddelen of aandoeningen voor of tijdens de zwangerschap en gedurende de periode van borstvoeding (Tel. 073 – 646 9702).
Sinds kort worden de kennis en ervaring van behandelaren verzameld en beschikbaar gesteld voor zowel patiënten als zorgverleners in het Landelijk Kenniscentrum Psychiatrie en Zwangerschap (www.LKPZ.nl).17

 

Trefwoorden: antipsychotica, atypische, klassieke, zwangerschap, aangeboren afwijkingen

Literatuurreferenties

  1. Coverdale JH, Turbort SH, Roberts H. Family planning needs and STD risk behaviours of female psychiatric outpatients. Br J Psychiatry 1997; 171: 69-72.
  2. McNeil TF, Kaij L, Malmquiat-Larsson A. Women with nonorganic psychosis: pregnancy’s effect on mental health during pregnancy. Acta Psychiatr Scand 1984; 70: 140-148.
  3. Mitchell AA. Systematic identification of drugs that cause birth defects--a new opportunity. N Engl J Med 2003; 349: 2556-2559.
  4. Newham JJ, Thomas SH, MacRitchie K, McElhatton PR, McAllister-Williams RH. Birth weight of infants after maternal exposure to typical and atypical antipsychotics: prospective comparison study. Br J Psychiatry 2008; 192: 333-337.
  5. Lin HC, Chen IJ, Chen YH, Lee HC, Wu Fj. Maternal schizophrenia and pregnancy outcome: Does the use of antipsychotics make a difference? Schizophr Res 2010; 116: 55-60.
  6. Reis M, Källen B. Maternal use of antipsychotics in early pregnancy and delivery outcome. J Clin Psychopharm 2008; 28; 279-288.
  7. Schizofrenie, omvang van het probleem. Prevalentie, incidentie en sterfte naar leeftijd en geslacht [internet]. Nationaal Kompas Volksgezondheid [geraadpleegd 13 jan 2010]. Via:
    http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/psychischestoornissen/schizofrenie/cijfers-schizofrenie-prevalentie-incidentie-en-sterfte-uit-de-vtv-2010/.
  8. Bakker MK, Jentink J, Vroom F, Van Den Berg PB, De Walle HE, De Jong-Van Den Berg LT. Drug prescription patterns before, during and after pregnancy for chronic, occasional and pregnancy-related drugs in the Netherlands. BJOG 2006; 113: 559-568.
  9. Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull 2010; 36: 518-544.
  10. Diav-Citrin O, Shechtman S, Ornoy S, Arnon J, Schaefer C, Garbis H, et al. Safety of haloperidol and penfluridol in pregnancy: a multicenter, prospective, controlled study. J Clin Psychiatry 2005; 66: 317-322.
  11. Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL, Donovan J, Beach AJ, Winn S, et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry 2007; 164: 1214-1220.
  12. Access prevalence tables [internet]. EUROCAT (European surveillance of congenital anomalies) [geraadpleegd 17 feb 2011]. Via: http://www.eurocat-network.eu/.
  13. Bjarnason NH, Rode L, Dalhoff K. Fetal exposure to pimozide: a case report. J Reprod Med 2006; 51: 443-444.
  14. McKenna K, Koren G, Tetelbaum M, Wilton L, Shakir S, Diav-Citrin O, et al. Pregnancy outcome of women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psychiatry 2005; 66: 444-449.
  15. Wichman CL. Atypical antipsychotic use in pregnancy: a retrospective review. Arch Womens Ment Health 2009; 12: 53-57.
  16. Coppola D, Russo LJ, Kwarta RF, Varughese R, Schmider J. Evaluating the postmarketing experience of risperidone use during pregnancy, pregnancy and neonatal outcomes. Drug Saf 2007; 30: 247-264.
  17. Landelijk Kenniscentrum Psychiatrie en Zwangerschap [internet, graadpleegd 13 jan 2011]. Via: www.LKPZ.nl.
  18. Schaeffer C, Peters P, Miller RK. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment (2nd ed.). Amsterdam: Elsevier, 2007.
  19. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2011.
  20. Harder T, Rodekamp E, Schellong K, Dudenhausen JW, Plagemann A. Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am J Epidemiol 2007; 165: 849-857.
  21. Harder T, Roepke K, Diller N, Stechling Y, Dudenhausen JW, Plagemann A. Birth weight, early weight gain, and subsequent risk of type 1 diabetes: systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2009; 169: 1428-1436.

Auteurs

  • mw prof. dr L.T.W. de Jong-van den Berg, mw drs P. Kölling, met dank aan mw L.E.M. Knuif