Antihypertensieve therapie en de progressie van nierziekte

Remmers van het renine-angiotensinesysteem vergeleken met andere antihypertensiva: een nieuwe meta-analyse.

Achtergrond. Bij de behandeling van hypertensie bij patiënten met diabetische en niet-diabetische nierziekten spelen ACE-remmers en/of angiotensine II-receptorblokkers (ARB's) een vooraanstaande rol, omdat aan deze middelen een specifieke renoprotectieve werking wordt toegeschreven onafhankelijk van bloeddrukverlaging. Uit vergelijkend onderzoek naar risicoreductie van hart- en vaatziekten bij patiënten met hypertensie door ACE-remmers en andere antihypertensiva komt naar voren, dat verschil in effectiviteit tussen klassen van antihypertensiva grotendeels wordt verklaard door verschillen in behaalde bloeddrukdaling. In hoeverre er bij ACE-remming werkelijk sprake is van een specifieke renoprotectie, onafhankelijk van bloeddrukdaling, was de vraagstelling van een meta-analyse.1

Methode. Uit drie gegevensbestanden (Medline, Embase en de Cochrane Library) werd al het Engelstalige gerandomiseerde onderzoek verzameld, waarin het effect van minstens één jaar gebruikte antihypertensiva op de progressie van nierziekte bij volwassenen werd nagegaan. Als primaire eindpunten werden terminale nierinsufficiëntie en verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie aangemerkt. Secundaire effectmaten waren glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), serumcreatinine en albuminurie. De uitkomsten van onderzoeken van ACE-remmers of ARB's met placebocontroles werden vergeleken met onderzoeken, waarin deze middelen waren gebruikt met in de controlegroep een andere actieve antihypertensieve behandeling.

Resultaat.
Na grondige kwaliteitsbeoordeling werden 127 publicaties met in totaal 150 groepsvergelijkingen met een gemiddelde observatieperiode van 4,2 jaar in de meta-analyse betrokken (n=73.514). In 48 groepsvergelijkingen waren ACE-remmers of ARB's met placebo vergeleken (n=16.588) en in 77 met andere antihypertensiva (n=43.439). De overige waren andersoortige vergelijkingen. Bij 99 onderzoeken betrof het patiënten mét diabetes, bij 36 zónder, en bij 15 was de diabetesstatus onduidelijk of gemengd. De meeste onderzoeken bevatten patiënten met gemiddeld slechts geringe nierfunctiestoornis maar vaak wel met macro-albuminurie.
Bij de vergelijking van ACE-remmers of ARB's met andere antihypertensiva was er een kleine vermindering met 13% van het relatieve risico van terminale nierinsufficiëntie ten gunste van eerstgenoemde middelen te zien (RR 0,87 [95%BI=0,75-0,99]), terwijl er tussen de behandelingen geen verschil was in bereikte daling van systolische of diastolische bloeddruk. Voor verdubbeling van de creatinineconcentratie was het verschil niet significant en voor de GFR evenmin. Uit subgroepanalyse kwam naar voren dat het profijt lager was bij grote onderzoeken dan bij onderzoeken met een kleiner aantal deelnemers. Bij patiënten met diabetes werd geen significant verschil ten gunste van ACE-remmers of ARB's gevonden in terminale nierinsufficiëntie, noch in verdubbeling van creatinine, maar de albuminurie verminderde significant (gem. 12 mg/dag).
Niet onverwacht leverden onderzoeken van ACE-remmers of ARB's met placebocontrole in alle renale uitkomstmaten voordeel op, maar er was dan tevens een prognostisch belangrijk verschil in bereikte bloeddrukdaling tussen behandeling en placebo.

Conclusie onderzoekers.
Het gunstige effect van ACE-remmers of ARB's op nierfunctieverlies in onderzoeken met placebocontrole is waarschijnlijk uitsluitend toe te schrijven aan bloeddrukdaling. Bij patiënten met diabetes is extra renoprotectie boven die door bloeddrukdaling onbewezen. Ook bij niet-diabetische nierziekten is een dergelijk effect nog onzeker. Er is daarom geen reden om ACE-remmers en ARB's hierbij als middel van eerste keus voor te schrijven Deze keuze kan beter worden gebaseerd op het bloeddrukverlagend effect, de verdraagbaarheid en de kosten.

Plaatsbepaling

Deze meta-analyse bevestigt het grote belang van strikte bloeddrukcontrole bij de preventie van nierfunctieverlies. De dominante plaats die ACE-remmers en ARB's daarbij hebben verworven, wordt gerelativeerd. De conclusie komt ongeveer overeen met die in Gebu 2005; 39: 13-24 dat ACE-remmers bij patiënten met chronische nierziekten effectiever zijn dan placebo en andere antihypertensiva in het voorkomen van terminaal nierlijden en het verminderen van nierfunctieverlies. Toch is deze meta-analyse niet gevrijwaard van mogelijke vertekening en kunnen methodologische vraagtekens worden geplaatst. Dit komt onder meer aan de orde in ingezonden brieven.2 Daarin wordt wederom veel kritiek gegeven op het ALLHAT-onderzoek (Gebu 2005; 39: 16), dat een onevenredig groot aandeel in de uitkomsten zou hebben. Kritiek op dat onderzoek is evenwel al elders door de onderzoekers weerlegd.3 Het ALLHAT-onderzoek is het grootste, onafhankelijk van de farmaceutische industrie uitgevoerde, gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek tot nu toe dat zich richtte op cardiovasculaire en renale eindpunten bij de behandeling van hypertensie bij patiënten met een hoog risico van cardiovasculaire gebeurtenissen. Het is evident dat het weglaten van dit onderzoek in de meta-analyse de resultaten veel positiever zou hebben gemaakt voor ACE-remmers en ARB's.
Men kan zich in dit verband wel afvragen of primaire en secundaire renale uitkomsten van onderzoeken met wisselende looptijd en verschillende patiëntensamenstelling te heterogeen zijn om te kunnen worden gecombineerd. In het ALLHAT-onderzoek werd primair naar cardiovasculaire eindpunten gekeken, die konden zijn bereikt voordat zich later een mogelijk renaal eindpunt zou hebben voorgedaan. Bovendien waren de effecten van behandeling gelijk bij patiënten met een laag en die met een hoog risico.
Het is wenselijk onderscheid te maken tussen onderzoeken, gericht op preventie van complicaties bij patiënten met hypertensie (waarbij achteruitgang van nierfunctie er één is) en onderzoeken bij patiënten met een primaire nierziekte, waarbij de achteruitgang van nierfunctie (verdubbeling van serumcreatinine, start van niervervangende therapie) de primaire uitkomstmaat is. Bij de behandeling van de tweede groep patiënten is voorkómen van achteruitgang van nierfunctie het primaire behandeldoel en is deze achteruitgang vaak ook in de enkele jaren looptijd van het onderzoek te verwachten. Bij de behandeling van patiënten met hypertensie zijn doorgaans het CVA en de cardiovasculaire sterfte de belangrijkste uitkomstmaten en niet de achteruitgang van nierfunctie. Bovendien valt bij deze hypertensiepatiënten met relatief goede uitgangsnierfunctie in vier jaar tijd geen verdubbeling van het serumcreatinine of voortgang tot eindstadium nierziekte te verwachten. Bij de subgroepanalyse van patiënten met diabetes werd voorts geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende typen en patiënten met/zonder micro/macro-albuminurie en daarmee werd het onmogelijk na te gaan, of bepaalde categorieën patiënten wel meer baat hebben bij de onderzochte behandeling.
De onderzoekers concluderen dat er geen bewijs is voor een renoprotectieve effect van renine-angiotensineremmers, dat onafhankelijk optreedt van de bloeddrukverlaging. Er is dringend behoefte aan meer gerandomiseerd onderzoek waarin ACE-remmers en ARB's worden vergeleken met andere antihypertensiva met voldoende 'statistische zeggingskracht' om belangrijke verminderingen van klinisch relevante eindpunten aan te kunnen tonen en welke subgroepen van patiënten baat zouden hebben bij behandeling.


1. Casas JP, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systemic review and meta-analysis. Lancet 2005; 366: 2026-2033. 
2. Renoprotective effects of renin-angiotensinsystem inhibitors. Correspondence. Lancet 2006; 367: 897-902. 
3. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997. 

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst, dr N.H. Schut