Angiotensine II-antagonisten


In de afgelopen jaren is in Nederland een aantal angiotensine AT1-receptorantagonisten (verder genoemd: angiotensine II-antagonisten) in de handel gekomen. Deze middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. De farmaceutische industrie besteedt veel aandacht aan de promotie van deze geneesmiddelen (Gebu 1999; 33: 137-138). Er lijkt een groot financieel belang mee gemoeid omdat het patent van een aantal oudere middelen, met name de ACE-remmers, afloopt. De wetenschappelijke bevinding dat in de weefsels los van ACE waarschijnlijk ook angiotensine II wordt gevormd, heeft echter ook bijgedragen aan de ontwikkeling van angiotensine II-antagonisten.

Angiotensine II-antagonisten hebben inmiddels een niet onbetekenend marktaandeel verworven (tabel 1). Het ontbreken van gegevens op harde eindpunten van de angiotensine II-antagonisten doet de vraag rijzen wat de wetenschappelijke onderbouwing hiervoor is.

Tabel 1. Aantallen 'Defined Daily Dose' (DDD) (in miljoenen) afgeleverd in de openbare apotheek van belangrijke groepen middelen die onder meer voor hypertensie werden voorgeschreven in de jaren 1996 en 1999*

Geneesmiddelengroep 1996 1999
ACE-remmers  176  226 
Angiotensine II-antagonisten  11  60 
ß-blokkers 148  176 
Calciumantagonisten  125  148 
Diuretica  217  247 

* Bron: Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK). Deze gegevens zijn verkregen op basis van de ATC-code

Het aangrijpingspunt van angiotensine II-antagonisten is, evenals bij de ACE-remmers, het renine-angiotensinesysteem (figuur 1). Beide groepen middelen verlagen de bloeddruk. Van ACE-remmers is de effectiviteit aangetoond op enkele harde eindpunten: uitstel van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met hartfalen (in combinatie met diuretica) en bij patiënten met hypertensie en diabetes mellitus type 2. Ook op het eindpunt vertragen van de achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met hypertensie en diabetes, ofschoon geen hard eindpunt, is deze effectiviteit aangetoond (Gebu 1999; 33: 103-110). Voorts is van ACE-remmers een effect op een surrogaatparameter aangetoond: afname van linkerkamerhypertrofie. Ook dragen zij bij aan de preventie van recidief infarcten en hartfalen na myocardinfarct.

In dit artikel wordt eerst het renine-angiotensinesysteem besproken en daarna de farmacologie van de diverse angiotensine II-antagonisten en de thans geregistreerde middelen. Vervolgens wordt de werkzaamheid van deze middelen bij de behandeling van hypertensie, hartfalen en linkerkamerhypertrofie besproken. Daarna komen de bijwerkingen en de interacties aan de orde, gevolgd door de plaatsbepaling.


 


Het renine-angiotensinesysteem speelt een belangrijke rol in de cardiovasculaire homeostase, met name in de regulatie van de bloeddruk (figuur 1). Als reactie op bloeddrukverlaging, afname van het bloedvolume of natriumdepletie, scheidt de nier het enzym renine uit in de bloedbaan. Renine splitst van het in de lever, en in geringe mate in de weefsels, geproduceerde angiotensinogeen angiotensine I af. Dit peptide wordt vervolgens, door het zowel in de longen als in de weefsels geproduceerde ACE en mogelijk andere proteolytische enzymen, omgezet in angiotensine II.1 De lokale productie van angiotensine II vindt vooral plaats in het hart, de bloedvaten en de nieren.1

Angiotensine II is verantwoordelijk voor de belangrijkste fysiologische effecten van het renine-angiotensinesysteem: een direct en een indirect vasoconstrictief effect via activering van het sympathische zenuwstelsel, een effect op de zout- en waterretentie deels mogelijk door angiotensine II, grotendeels echter via stimulatie van de aldosteronsecretie. Voorts bestaat er een stimulerend effect op de proliferatie van gladde spiercellen, waarvan wel wordt verondersteld dat dit bijdraagt aan atherosclerose.

Behalve voor de vorming van angiotensine II is ACE ook verantwoordelijk voor de vorming van bradykinine. Bradykinine bevordert de vorming van vaatverwijdende stoffen, zoals prostaglandinen en stikstofmonoxide (NO), en speelt een rol bij ontstekingen.

 


Angiotensine II grijpt aan op de angiotensine II-receptoren. Hierin worden onder meer de subtypen AT1 en AT2 onderscheiden.2 Alle bekende fysiologische effecten van angiotensine II komen vermoedelijk tot stand via interactie met de AT1-receptor. AT1-receptoren worden vooral gevonden in het hart, de nieren, de gladde spiercellen van de vaatwand, de bijnieren, de bloedplaatjes, evenals in de hersenen en de ogen. Stimulatie van de AT1-receptor door angiotensine II geeft een direct stimulerend effect op de gladde spiercel hetgeen ook via activering van het sympathische zenuwstelsel gebeurt, en veroorzaakt daarmee vasoconstrictie. Voorts treedt stimulatie van de aldosteronsecretie op in de bijnieren en stimulatie van zout- en waterretentie in de nieren. Verondersteld wordt wel dat angiotensine onder bepaalde omstandigheden kan bijdragen aan de pathogenese van hypertensie, vaatziekten, hypertrofie van het hart, hartfalen en diabetische nierziekten.

AT2-receptoren spelen een rol in de foetale ontwikkeling, maar hun aantal neemt in de postnatale periode gestaag af. Bij volwassenen bevinden zich geringe aantallen AT2-receptoren in de hersenen, de nieren, de bijnieren en de uterus. De fysiologische functie van de AT2-receptor is onzeker.2

Angiotensine II-antagonisten binden zich min of meer selectief aan de AT1-receptor. Hierdoor remmen ze de werking van angiotensine II, wat onder meer blijkt uit een antihypertensief effect. Er vindt, via een terugkoppelingseffect, een toename van de plasmaconcentraties van angiotensine II plaats. Op dit punt onderscheiden angiotensine II-antagonisten zich van ACE-remmers, die juist een afname van deze concentratie laten zien. De gevolgen van deze toename van de plasmaconcentratie van angiotensine II en de chronische stimulatie van de AT2-receptoren op de lange termijn zijn onduidelijk.

Angiotensine II-antagonisten onderscheiden zich nog op een andere wijze van de ACE-remmers. Het ACE zet namelijk niet alleen angiotensine I om in angiotensine II, maar breekt ook bradykinine af tot onwerkzame peptiden. ACE-remmers geven derhalve een toename van de hoeveelheid bradykinine. Men neemt aan dat deze toegenomen hoeveelheid bijdraagt aan de bijwerkingen van ACE-remmers, zoals prikkelhoest en angio-oedeem. Angiotensine II-antagonisten worden geacht geen invloed te hebben op de hoeveelheid bradykinine. Daarom verwacht men minder van de genoemde bijwerkingen te zien bij het gebruik van deze middelen. Ook verwacht men, op theoretische gronden, dat angiotensine II-antagonisten de effecten van activatie van het renine-angiotensinesysteem beter blokkeren dan ACE-remmers.

Middelen. Losartan was het eerste middel dat in Nederland werd geregistreerd (Gebu 1995; 29: 87). Daarna volgden valsartan (Gebu 1997; 31: 46-47), irbesartan (Gebu 1997; 31: 139-140), candesartan (Gebu 1998; 32: 61), eprosartan (Gebu 1998; 32: 85) en telmisartan (Gebu 1999; 33: 66-67). Inmiddels zijn van candesartan, irbesartan, losartan en valsartan combinatiepreparaten met hydrochloorthiazide op de markt verschenen (Gebu 1999; 33: 110-111). Alle angiotensine II-antagonisten, evenals de combinatiepreparaten, zijn uitsluitend geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie.

Tabel 2. Enkele farmacokinetische eigenschappen van angiotensine II-antagonisten 2 3

(zie downloaddocument)

In tabel 2 worden enkele farmacokinetische eigenschappen van de verschillende angiotensine II-antagonisten weergegeven. Uit de gepubliceerde onderzoeken met deze middelen komen geen aanwijzingen dat deze farmacokinetische verschillen aanleiding geven tot significante en klinisch relevante verschillen in werkzaamheid of bijwerkingen. De optimale bloeddrukverlagende werking treedt doorgaans pas na enkele weken van behandeling op.

De dosis-werkingscurve van de diverse angiotensine II-antagonisten verloopt vrij vlak en kan onderling sterk verschillen. Dit bemoeilijkt de onderlinge vergelijkbaarheid: het is moeilijk om aan te geven welke dosis van het ene middel een gelijke werkzaamheid heeft als dat van een ander middel. In veel van de gepubliceerde onderzoeken wordt gebruik gemaakt van dosistitratie: bij onvoldoende antihypertensief effect wordt de dosering verhoogd tot de maximale toegestane dosering.

Voor de vergelijkbaarheid van de doseringen hanteert men de DDD. Vergelijking van middelen op basis van deze DDD kan, gezien het bovenstaande, de resultaten vertekenen. Bij de beoordeling van vergelijkende onderzoeken is het natuurlijk wel van belang dat van alle onderzochte middelen een dosistitratie wordt toegestaan.

 


In deze paragraaf wordt de werkzaamheid van angiotensine II-antagonisten op surrogaateindpunten bij de behandeling van hypertensie besproken. Alleen de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken, gepubliceerd in 'peer-reviewed'-tijdschriften, komen aan de orde. Dit betreft vergelijkende onderzoeken tussen de angiotensine II-antagonisten onderling en met andere antihypertensiva. Placebogecontroleerd onderzoek blijft buiten beschouwing: dit type onderzoek is van belang voor het bepalen van het effect van een middel ten behoeve van de registratie. Na de registratie is, er afgezien van de ethische discussie over de wenselijkheid van dergelijk onderzoek,5 geen bijdrage van placebogecontroleerd onderzoek aan de plaatsbepaling.

Recent werd een meta-analyse gepubliceerd die de onderzoeken over de werkzaamheid van vier angiotensine II-antagonisten (losartan, valsartan, irbesartan en candesartan) vergeleek.6 Ook placebogecontroleerde onderzoeken werden geanalyseerd. De conclusie luidde dat er geen significante verschillen bestaan in het bloeddrukverlagende effect van de vier middelen.

Vrijwel al het, hieronder te bespreken, gepubliceerde onderzoek betreft kortetermijnonderzoek (max. 12 weken) en is verricht bij patiënten met lichte tot matige verhoogde bloeddruk (diastolische bloeddruk >95 mm Hg en <115 mm Hg) zonder ernstige comorbiditeit.

Losartan
Dit middel is vergeleken met de volgende angiotensine II-antagonisten: valsartan,7 irbesartan,8 9 candesartan10 11 en telmisartan12 (zie verderop).

Ook zijn er diverse onderzoeken verricht waarin de werkzaamheid van losartan (vanaf 1 dd 50 mg) werd vergeleken met andere antihypertensiva, zoals thiazidediuretica, calciumantagonisten, b -blokkers13 14 en enalapril. Hieruit blijkt dat met al deze middelen een equivalente bloeddrukdaling kan worden bereikt. Het bloeddrukverlagende effect van losartan wordt versterkt door de toevoeging van een diureticum.

Valsartan
Dit middel is slechts in één onderzoek vergeleken met een andere angiotensine II-antagonist, losartan. Valsartan bleek daarin de bloeddruk even effectief te verlagen als losartan.7

De werkzaamheid van valsartan in het verlagen van verhoogde bloeddruk is ook vergeleken met andere antihypertensiva: hydrochloorthiazide,15 16 amlodipine,17 enalapril18 en lisinopril19. In al deze onderzoeken bleek het bloeddrukverlagende effect van valsartan niet significant te verschillen van het vergelijkende middel.

Irbesartan
Er zijn twee vergelijkende onderzoeken gepubliceerd van irbesartan met losartan.8 9 In beide onderzoeken werd met irbesartan 1 dd 150 tot 300 mg een significant sterker antihypertensief effect bereikt dan met losartan 1 dd 50 tot 100 mg. Naar aanleiding van deze onderzoeken is in de desbetreffende tijdschriften een discussie gevoerd over de kwaliteit van de gehanteerde methodologie.20-22 Voorts kan worden opgemerkt dat in het ene onderzoek alleen een 'per protocol'-analyse werd verricht en niet de gebruikelijke 'intention to treat'-analyse.9 Na acht weken van behandelen werd de behandeling nog vier weken voortgezet. Bij onvoldoende therapeutisch effect kon bij beide middelen hydrochloorthiazide worden toegevoegd. De daarbij gehanteerde doseringen komen echter niet overeen met de maximaal in Nederland gehanteerde doseringen.

In vergelijkende onderzoeken met andere antihypertensiva bleek irbesartan 1 dd 75 mg niet effectiever in het verlagen van de bloeddruk dan atenolol 1 dd 50 mg23 of enalapril 1 dd 10 mg24. In beide onderzoeken kon de dosering van de gebruikte middelen bij onvoldoende effect worden verhoogd tot de maximale dosering.

Candesartan
In drie onderzoeken (Gebu 1998; 32: 61) bleek er geen significante verschil te bestaan in bloeddrukdaling tussen losartan, enalapril en candesartan.

Sinds deze bespreking van candesartan zijn drie nieuwe vergelijkende onderzoeken gepubliceerd.10 11 25 In een onderzoek bij 334 patiënten werd candesartan 1 dd 8 of 16 mg vergeleken met losartan 1 dd 50 mg.10 De dosering candesartan 1 dd 16 mg bleek de diastolische bloeddruk significant sterker te verlagen dan losartan 1 dd 50 mg. De betekenis van dit onderzoek is beperkt omdat van losartan geen dosistitratie was toegestaan. In het tweede onderzoek bij 363 patiënten bleek candesartan 1 dd 16 mg zowel de systolische als de diastolische, ambulant gemeten, bloeddruk significant sterker te verlagen dan losartan 1 dd 100 mg.11 In Gebu 1999; 33: 103-104 werd gewezen op de beperkingen van de ambulante bloeddrukmeting. In het derde onderzoek bij 512 vrouwen van middelbare leeftijd bleek candesartan 1 dd 16 mg de diastolische en systolische bloeddruk significant meer te verlagen dan enalapril 1 dd 20 mg of hydrochloorthiazide 1 dd 25 mg.25

Eprosartan
Bij registratie was geen enkel klinisch onderzoek over dit middel gepubliceerd (Gebu 1998; 32: 85). Ook nu zijn nog geen vergelijkende onderzoeken met andere angiotensine II-antagonisten gepubliceerd.

In één onderzoek werd eprosartan 1 dd 400 mg vergeleken met de ACE-remmer enalapril 1 dd 10 mg bij 118 patiënten met ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk ≥115 mm Hg en ≤125 mm Hg) op het primaire eindpunt diastolische bloeddruk in zittende houding.26 Beide middelen verlaagden significant de diastolische bloeddruk en er bestonden onderling geen significante verschillen.

Telmisartan
Telmisartan 1 dd 40 mg en 1 dd 80 mg is vergeleken met losartan 1 dd 50 mg.12 In beide doseringen gaf telmisartan significant sterkere reducties van zowel de gemiddelde systolische als de gemiddelde diastolische bloeddruk dan losartan. Ook bij dit onderzoek geldt het bezwaar dat van losartan geen dosistitratie werd toegestaan.

In een aantal onderzoeken is telmisartan vergeleken met andere antihypertensiva, respectievelijk enalapril,27 28 amlodipine29 en lisinopril30 31. Deze middelen bleken de bloeddruk effectief te verlagen en er bestonden geen significante verschillen in werkzaamheid tussen de middelen.

Conclusie
Vergelijkend onderzoek tussen diverse angiotensine II-antagonisten op het surrogaateindpunt bloeddrukverlagend effect is beperkt van omvang. Losartan is het beste onderzocht. Er zijn weinig verschillen in werkzaamheid tussen de afzonderlijke middelen. Als er wel verschil in werkzaamheid werd gevonden, was er vrijwel steeds sprake van een gebrekkige onderzoeksopzet. Vergelijkend onderzoek met middelen uit andere groepen antihypertensiva toont geen verschil in werkzaamheid.

 


Hartfalen
In Nederland zijn geen van de angiotensine II-antagonisten geregistreerd voor de behandeling van hartfalen. Van losartan, valsartan en candesartan zijn enkele jaren geleden diverse onderzoeken op harde eindpunten gestart bij patiënten met hartfalen.2 De resultaten daarvan laten nog op zich wachten. Hieronder worden de tot nu toe gepubliceerde gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hartfalen besproken.

Klinische onderzoeken
Gunstige hemodynamische effecten van losartan, toegevoegd aan de reeds bestaande medicatie, werden vastgesteld in een dubbelblind, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek bij 134 patiënten met hartfalen NYHA-klasse II-IV.32 Van valsartan werden in een onderzoek bij 116 patiënten met hartfalen klasse II-IV, die niet eerder met een ACE-remmer waren behandeld, gunstige hemodynamische effecten vastgesteld.33 Hetzelfde gold overigens voor de ACE-remmer lisinopril, waarmee werd vergeleken. Een onderzoek bij 768 patiënten met hartfalen klasse II-IV (die al een standaard medicamenteuze behandeling ondergingen) waarin candesartan werd vergeleken met enalapril, werd stopgezet na een interimanalyse vanwege oversterfte bij patiënten die met candesartan werden behandeld. Een nadere analyse toonde echter geen verschil in effectiviteit op surrogaatparameters, bijwerkingen en veiligheid tussen beide middelen.34

In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (ELITE) bij 722 patiënten ouder dan 65 jaar met NYHA-klasse II-IV hartfalen (ejectiefractie<40%) werden de effecten van captopril en losartan, toegevoegd aan de reeds bestaande medicatie, vergeleken op de beïnvloeding van de nierfunctie en op het secundaire eindpunt mortaliteit.35 Toen tijdens het onderzoek uit enkele ongepubliceerde onderzoeken bleek dat losartan mogelijk een levensverlengend effect kon hebben (Gebu 1997; 31: 72-73), werden de eindpunten en de analysen gewijzigd. De mortaliteit en/of ziekenhuisopname vanwege hartfalen werden primaire eindpunten.

Gezien de genoemde methodologische beperkingen van het beschreven onderzoek en het geringe aantal patiënten, werd een nieuw gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek (ELITE II) gestart bij 1.351 patiënten met dezelfde middelen en als primair eindpunt mortaliteit (alle oorzaken) en als secundair eindpunt plotselinge hartdood en/of status na reanimatie. De resultaten toonden, na een mediane vervolgduur van 555 dagen, geen significante verschillen in mortaliteit (14,7% bij losartan vs. 10,4% bij captopril), plotselinge hartdood of status na reanimatie (9,0% vs. 7,3%).36 Patiënten die losartan gebruikten, staakten de behandeling significant minder vaak vanwege bijwerkingen dan patiënten die captopril gebruikten.

In een onderzoek bij 844 patiënten met hartfalen bleek candesartan, in vergelijking met placebo, een significante toename van de inspanningstolerantie te geven die toenam met de gebruikte dosis (4 mg/8 mg/16 mg).37

Over de door sommigen voorgestelde toepassing om angiotensine II-antagonisten te combineren met ACE-remmers, is tot nu toe geen onderzoek gepubliceerd. Inmiddels is met deze combinatie wel onderzoek gestart.

Linkerkamerhypertrofie
Enkele jaren geleden is een onderzoek gestart waarin de werkzaamheid van losartan wordt vergeleken met atenolol op de primaire eindpunten cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met hypertensie en linkerkamerhypertrofie. De resultaten hiervan laten nog op zich wachten.

 


Bijwerkingen
Op grond van de overeenkomsten in werkingsmechanisme met ACE-remmers kunnen van angiotensine II-antagonisten de volgende bijwerkingen worden verwacht: hypotensie na eerste toediening, nierfunctiestoornissen en hyperkaliëmie. Tot nu toe zijn enkele van deze bijwerkingen gemeld.38 Voorts is duizeligheid een bekende bijwerking. Bij de eerste toediening moet het optreden van duizeligheid niet worden verward met het hypotensieve effect.

Er is een aantal klinische onderzoeken verricht om de effecten van angiotensine II-antagonisten op de nierfunctie van gezonde personen en patiënten met diabetes mellitus te onderzoeken. Losartan beïnvloedt de nierfunctie bij deze groepen niet. Bij een gestoorde nierfunctie of bij nierarteriestenose dient rekening te worden gehouden met een acute achteruitgang van de nierfunctie.4

In Gebu 1999; 33: 23-24 worden tien promotionele tips voor de farmaceutische industrie gepresenteerd. Tip 3 luidt: 'Vergelijk het geneesmiddel, indien mogelijk, alleen met placebo'. Van angiotensine II-antagonisten wordt geclaimd dat het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is met dat van placebo. Uit diverse onderzoeken komt dit ook naar voren. Voor de praktijk is echter het verschil in bijwerkingen tussen verschillende groepen antihypertensiva belangrijker. Uit dergelijk kortetermijnonderzoek komt onder meer naar voren dat er geen verschil in bijwerkingen wordt gevonden tussen een angiotensine II-antagonist en bijvoorbeeld amlodipine,17 29 lisinopril19 30 en enalapril,27 28 middelen die niet bekend staan om een 'bijwerkingenprofiel op placeboniveau'.

Ook zouden er geen hinderlijke hoestklachten voorkomen bij het gebruik van angiotensine II-antagonisten. Uit enkele vergelijkende onderzoeken bij geringe aantallen en sterk geselecteerde patiënten zijn enkele aanwijzingen verkregen dat prikkelhoest bij angiotensine II-antagonisten minder voorkomt dan bij ACE-remmers.12 18 25 39 Daartegenover staan diverse onderzoeken waarin geen verschillen werden gevonden.17 19 27-30 Uit een Engels onderzoek komt naar voren dat hoestklachten bij het gebruik van losartan in een frequentie van 3,1 per 1.000 patiëntmaanden optreden.40 Dit aantal was overigens wel significant lager dan dat van ACE-remmers. Deze gegevens duiden er op dat het op theoretische gronden verwachte ontbreken van prikkelhoest, door afwezigheid van invloed op bradykinine, niet door de feiten wordt onderbouwd.

Er zijn diverse kanttekeningen te maken bij deze onderzoeken. Hoestklachten komen frequent voor in de populatie en zijn veelal aspecifiek. Door middel van 'challenge-dechallenge'-onderzoek kan men onderzoeken of deze klachten zijn gerelateerd aan het geneesmiddel. In dit type onderzoek wordt bij patiënten die hoestklachten hebben tijdens het gebruik van een ACE-remmer het middel gestaakt, waarna het een tot enkele weken later als de hoestklachten zijn verdwenen, opnieuw wordt toegediend ('challenge'). Patiënten die dan wederom hoestklachten krijgen, worden vervolgens na een behandeling met placebo ('dechallenge') gerandomiseerd over een behandeling met bijvoorbeeld een angiotensine II-antagonist, een ACE-remmer of placebo. Er zijn diverse onderzoeken van dit type gepubliceerd en de resultaten tonen dat patiënten die prikkelhoesten hebben bij het gebruik van een ACE-remmer dit significant minder vaak doen met een angiotensine II-antagonist.31 41-43 De vraag doet zich voor wat de klinische relevantie en de omvang is van hoestklachten bij het gebruik van ACE-remmers. Enerzijds kan men uit tabel 1 opmaken dat desondanks het aantal DDD's voor ACE-remmers is gestegen. Anderzijds is er het gegeven dat voor het recruteren van voldoende patiënten voor het genoemde type onderzoek vaak 10 tot 20 centra nodig zijn om zo'n honderd patiënten te recruteren. Dit is een aanwijzing dat de omvang van hinderlijke hoestklachten beperkt is. Hinderlijke hoestklachten ten gevolge van ACE-remmers kunnen wel een probleem vormen bij de behandeling van patiënten met hartfalen.

In Gebu 1996; 34-35 is aandacht besteed aan een andere, zeldzame, bijwerking van angiotensine II-antagonisten, namelijk angio-oedeem. In de periode 1995 tot mei 1997 zijn in Nederland 13 gevallen van angio-oedeem gerapporteerd, waarbij een sterke associatie met het gebruik van losartan werd gevonden.44 In Australië zijn bij de autoriteiten in de jaren 1997 en 1998 24 gevallen van angio-oedeem gemeld, die worden toegeschreven aan het gebruik van losartan en irbesartan.45

Voorts is hepatotoxiciteit gemeld bij het gebruik van losartan en valsartan.4 38 Van losartan zijn ook bekend erythema exudativum multiforme, atypische cutane lymfoïde hyperplasie, smaakstoornissen en myalgie.

Over de langetermijnbijwerkingen op het metabolisme zijn onvoldoende gegevens bekend. Uit kortetermijnonderzoeken komt naar voren dat er vrijwel geen negatieve invloeden zijn op de lipiden- en glucosestofwisseling. Wel zijn er inmiddels enkele meldingen gemaakt van hyperglykemie bij patiënten met diabetes mellitus die een angiotensine II-antagonist gebruiken.46 De betekenis hiervan is onduidelijk.

Contra-indicaties
Ernstige leverinsufficiëntie geldt als contra-indicatie voor candesartan, telmisartan, valsartan en eprosartan. Cholestase is een contra-indicatie voor candesartan en valsartan. Ernstige nierinsufficiëntie of dialyse geldt als contra-indicatie voor telmisartan en valsartan, terwijl het gebruik van candesartan wordt afgeraden. Het is wellicht zinvol om bij nierfunctiestoornissen terughoudend te zijn met het voorschrijven van angiotensine II-antagonisten. Angio-oedeem in de anamnese is, gezien het bovenstaande, een reden om af te zien van het voorschrijven van angiotensine II-antagonisten.

Interacties
Tot nu toe zijn weinig klinisch relevante interacties gemeld. Wel moet rekening worden gehouden met een additief hypotensief effect van thiazidediuretica en zoutdepletie. Voorts bestaat er een risico van stijging van de serumkaliumconcentratie bij gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica. Ook zijn er interacties mogelijk met lithium en NSAID's. Bij gelijktijdig gebruik van digoxine en telmisartan is controle van de serumdigoxineconcentratie nodig, omdat deze door telmisartan wordt verhoogd.

Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie
Op grond van de farmacologische werkzaamheid op het renine-angiotensinesysteem kunnen angiotensine II-antagonisten in het tweede en derde trimester van de graviditeit schadelijk zijn voor de ontwikkeling van de foetus. Hetzelfde geldt ook voor ACE-remmers: door vermindering van de hoeveelheid vruchtwater treedt er schade op aan de ongeboren vrucht. Daarom zijn angiotensine II-antagonisten in deze periode gecontraïndiceerd. Vrouwen met hypertensie én kinderwens worden bij voorkeur niet met deze middelen behandeld. Als zwangerschap tijdens het gebruik optreedt, dient met het middel te worden gestopt. Ook toepassing tijdens lactatie wordt sterk ontraden.4

 


De werkzaamheid van angiotensine II-antagonisten om in onderzoekssituaties een verhoogde bloeddruk te kunnen verlagen, is voldoende aangetoond. Deze middelen zijn tot nu toe voornamelijk onderzocht bij volwassenen met hypertensie zonder orgaanschade en zonder diabetes mellitus. Uit een meta-analyse en uit vergelijkende onderzoeken komen vooralsnog onvoldoende aanwijzingen dat er klinisch relevante verschillen bestaan tussen de diverse middelen. Wel bestaan er verschillen in het aantal vergelijkende onderzoeken met andere middelen en het aantal jaren ervaring ermee. Er zijn geen gegevens op harde eindpunten bekend en daarom kan niet worden gesproken van een groepseffect.

De middelen van eerste keuze voor hypertensie bij volwassenen zonder diabetes zijn daarom nog steeds diuretica en b -blokkers (Gebu 1999; 33: 103-110). Voor deze indicatie vormen ACE-remmers een tweede (duurdere) keuze. Ofschoon er aanwijzingen zijn dat hinderlijke bijwerkingen bij het gebruik van ACE-remmers, zoals prikkelhoest, significant minder voorkomen bij het gebruik van een angiotensine II-antagonist, zijn deze onvoldoende onderbouwd bij patiënten met hypertensie, en lijkt de omvang van het probleem beperkt. Indien zich hinderlijke hoest voordoet bij het gebruik van een ACE-remmer dient allereerst de indicatie kritisch te worden beschouwd. Voor essentiële hypertensie zijn er andere middelen van eerste keuze. Bij ernstig hartfalen is het echter zeer gewenst om te trachten de therapie met een ACE-remmer voort te zetten.

Angiotensine II-antagonisten zijn vooralsnog niet geïndiceerd bij de behandeling van hartfalen, hypertensie met diabetes mellitus en hypertensie na een CVA.

 


Het aangrijpingspunt van angiotensine II-antagonisten is, evenals van ACE-remmers, het renine-angiotensinesysteem. Angiotensine II-antagonisten binden zich min of meer selectief aan de angiotensine II-receptor AT1. Hierdoor remmen zij de werking van angiotensine II, hetgeen onder meer tot uiting komt in een antihypertensief effect.

In korte tijd zijn een zestal angiotensine II-antagonisten geïntroduceerd. Zij zijn geregistreerd voor de behandeling van essentiële hypertensie. Terwijl de ACE-remmers uitgebreid zijn onderzocht wat de werking en de bijwerkingen bij hypertensie, hartfalen, ischemie, diabetes mellitus en nierziekten betreft, is dit bij de angiotensine II-antagonisten nog slechts op beperkte schaal gebeurd. Toch hebben angiotensine II-antagonisten een niet onbetekenend marktaandeel verworven.

Wat er aan onderzoek met de angiotensine II-antagonisten is verricht, betreft voor een groot deel placebogecontroleerd onderzoek. Dergelijk onderzoek is, afgezien van de ethische discussie over de wenselijkheid ervan, niet van belang voor een plaatsbepaling na de registratie. Er zijn onvoldoende aanwijzingen uit vergelijkend onderzoek tussen afzonderlijke angiotensine II-antagonisten en met middelen uit andere groepen antihypertensiva, dat er klinisch relevante verschillen in bloeddrukverlagend effect bestaan. De plaats van deze middelen zal moeten worden bepaald in vergelijkend onderzoek op harde eindpunten waarbij het effect wordt vergeleken met middelen waarvan de werkzaamheid op harde eindpunten al is aangetoond, zoals diuretica en b -blokkers. Resultaten van dergelijk onderzoek zijn nog niet gepubliceerd. Samengevat is er dus geen wetenschappelijke onderbouwing voor het verworven marktaandeel van de angiotensine II-antagonisten. Voor de behandeling van hypertensie geldt dan ook dat diuretica en b -blokkers de middelen van eerste keuze zijn. Vervanging van ACE-remmers door angiotensine II-antagonisten met het idee de prognose van hartfalen gunstig te beïnvloeden, wordt vooralsnog niet onderbouwd door klinische gegevens.

Stofnaam Merknaam® gem. dagdosis prijs* 30 dagen
eprosartan  Teveten  600 mg  41,95 
candesartan  Atacand  8 mg  41,95 
candesartan/
hydrochloorthiazide 
Atacand Plus  16/12,5 mg  86,95 
irbesartan  Aprovel  150 mg  41,95 
irbesartan/
hydrochloorthiazide 
CoAprovel  150/12,5 mg  45,10 
CoAprovel  300/12,5 mg  87,05 
losartan  Cozaar  50 mg  41,95 
losartan/
hydrochloorthiazide 
Hyzaar  50/12,5 mg  45,10 
telmisartan  Micardis  40 mg  41,15 
valsartan  Diovan  80 mg  41,95 
valsartan/
hydrochloorthiazide 
Co-Diovan  80/12,5 mg  41,35 

*Bron: KNMP-taxe juli 2000, vergoedingsprijzen excl. BTW

Overige stofnaam Merknaam®
amlodipine  Norvasc 
atenolol  merkloos, div. fabr., Tenormin 
captopril  merkloos, div. fabr., Capoten 
enalapril  merkloos, div. fabr., Renitec 
hydrochloorthiazide  merkloos, div. fabr., Esidrex 
lisinopril  Novatec, Zestril 



  1. Sitsen JMA, Breimer DD, Cools AR, Saxena PR, Smits JFM, Wimersma Greidanus TjB van. Farmacologie. Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1996. Tevens: Laragh JH, Brenner BM. Hypertension. New York: Raven Press, 1995. En: 
    Admiraal PJ, Danser AH, Jong MS, Pieterman H, Derkx FH, Schalekamp MA. Regional angiotensin II production in essential hypertension and renal artery stenosis. Hypertension 1993; 21: 173-184. 
  2. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637-645. 
  3. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am J Hypertens 2000; 31: 18S-24S. 
  4. Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1999. 
  5. Rothman KJ, Michels KB. The continuing unethical use of placebo controls. N Engl J Med 1994; 331: 394-398. 
  6. Conlin PR, Spence JD, Williams B, Ribeiro AB, Saito I, Benedict C, et al. Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in efficacy? Am J Hyperts 2000; 13: 418-426. 
  7. Hedner T, Oparil S, Rasmussen K, Rapelli A, Gatlin M, Kobi P, et al. A comparison of the angiotensin II antagonists valsartan and losartan in the treatment of essential hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 414-417. 
  8. Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, Ruddy T, Adler E. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 445-453. 
  9. Oparil S, Guthrie R, Lewin AJ, Marbury T, Reilly K, Trisari J, et al. An elective-titration study of the comparative effectiveness of two angiotensine II-receptor blockers irbesartan and losartan. Clin Ther 1998; 20: 398-409. 
  10. Anderson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensine II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998; 7: 53-59. 
  11. Lacourcière Y, Asmar R. A comparison of the efficacy and duration of action of candesartan cilexetil and losartan as assessed by clinic and ambulatory blood pressure after a missed dose, in truly hypertensive patients. Am J Hypertens 1999; 12: 1181-1187. 
  12. Mallion JM, Siche JP, Lacourcière Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999; 13: 657-664. 
  13. Dahlöf B, Keller SE, Makris L, Goldberg AI, Sweet CS, Lim NY. Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1995; 8: 578-583. 
  14. Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 793-795. 
  15. Benz J, Oshrain C, Henry D, Avery C, Chiang YT, Gatlin M. Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist: a double-blind study comparing the incidence of cough with lisinopril and hydrochlorothiazide. J Clin Pharmacol 1997; 37: 101-107. 
  16. Hegner G, Fauast G, Freytag F, Meilenbrock S, Sullivan J, Bodin F. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52: 173-177. 
  17. Corea L, Cardoni O, Fogari R, Innocenti P, Porcellati C, Porvvidenza M, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: a comparitive study of the efficacy and safety against amlodipine. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 341-346. 
  18. Holwerda HJ, Fogari R, Angeli P, Porcellati C, Hereng C, Oddou-Stock P, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with placebo and enalapril. J Hypertens 1996; 14: 1147-1151. 
  19. Black HR, Graff A, Shute D, Stoltz R, Ruff D, Levine J, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril. J Hum Hypertens 1997; 11: 483-489. 
  20. Bunt T. Letter to the editor. Clin Ther 1999; 21: 611-612. 
  21. Bunt T. Problems with interpreting the data in Kassler-Taub et al's article comparing irbesartan and losartan. Am J Hypertens 1999; 12: 79-80. 
  22. Letters to the editor: response to Bunt. Am J Hypertens 1999; 12: 80-81. 
  23. Stumpe KO, Haworth D, Hoglund C, Kerwin L, Martin A, Simon T, et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension. Blood Press 1998; 7: 31-37. 
  24. Mimran A, Ruilope L, Kerwin L, Nys M, Owens D, Kassler-Taub K, et al. A randomised, double-blind comparison of the angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1998; 12: 203-208. 
  25. Malmqvist K, Kahan T, Dahl M. Angiotensin II type 1 (AT1) receptor blockade in hypertensive women: benefits of candesartan cilexetil versus enalapril or hydrochloorthiazide. Am J Hypertens 2000; 13: 504-511. 
  26. Sega R. Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: 114-121. 
  27. Smith DHG, Neutel JM, Morgenstern. Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension. Adv Ther 1998; 15: 229-240. 
  28. Karlberg BE, Lins LE, Hermansson K. Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension. TEES Study Group. J Hypertens 1999; 17: 293-302. 
  29. Lacourcière Y, Lenis J, Orchard R, Lewanczuk R, Houde M, Pesant Y, et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Pressure Monit 1998; 3: 295-302. 
  30. Neutel JM, Frishman WH, Oparil S, Papademitriou V, Guthrie G. Comparison of telmisartan with lisinopril in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther 1999; 6: 161-166. 
  31. Lacourcière Y. The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist. IJCP 1999; 53: 1-5. 
  32. Crozier I, Ikram H, Awan N, Cleland J, Stephen N, Dickstein K, et al. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability. Losartan Hemodynamic Study Group. Circulation 1995; 91: 691-697. 
  33. Mazayev VP, Fomina IG, Kazakov EN, Sullimov VA, Zvereva TV, Lyusov VA, et al. Valsartan in heart failure patients previously untreated with an ACE inhibitor. Int J Cardiol 1998; 65: 239-246. 
  34. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999; 100: 1056-1064. 
  35. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 years with heart failure. Lancet 1997; 349: 747-752. 
  36. Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355; 1582-1587. 
  37. Riegger GA, Bouzo H, Petr P, Munz J, Spacek R, Pethig H, et al. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil. Symptom, tolerability, response to exercise trial of candesartan cilexetil in heart failure (STRETCH) investigators. Circulation 1999; 100: 2224-2230. 
  38. Dukes MNG (ed.). Meyler’s Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier, 1996. 
  39. Gavras I, Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Curr Med Res Opin 1999; 15: 15-24. 
  40. Mackay FJ, Pearce GL, Mann RD. Cough and angiotensine II receptor antagonists: cause or confounding? Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 111-114. 
  41. Paster RZ, Snavely DB, Sweet AR, Draper RA, Goldberg AI, Soffer BA, et al. Use of losartan in the treatment of hypertensive patients with a history of cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Clin Ther 1998; 20: 978-989. 
  42. Lacourcière Y, Brunner H, Irwin R, Karlberg BE, Ramsay LE, Snavely DB, et al. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393. 
  43. Chan P, Tomlinson B, Huang T-Y, Ko J-T, Lin T-S, Lee Y-S. Double-blind comparison of losartan, lisinopril, and metalazone in elderly hypertensive patients with previous angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. J Clin Pharmacol 1997; 37: 253-257. 
  44. Rijnsoever EW van, Kwee-Zuiderwijk WJ, Feenstra J. Angioneurotic edema attributed to the use of losartan. Arch Intern Med 1998; 158: 2063-2065. 
  45. Boyd IW. Angiotensin receptor antagonists. Aust Prescr 1999; 22: 53. 
  46. ADRAC. Angiotensin II receptor antagonists - new drugs…with some old problems…and some new problems. Aust Adv Drug React Bull 1999; 18: 22.

Auteurs

  • drs D. Bijl