Zijn hoge doseringen statinen beter dan standaarddoseringen?

Achtergrond. Op theoretische gronden wordt aangenomen dat grotere verlaging van het LDL-cholesterol dan thans gebruikelijk is, zal leiden tot extra winst bij patiënten met stabiele coronairziekten. In één klinisch onderzoek is dit ook aangetoond bij patiënten met acute coronairsyndromen1 en in een ander onderzoek bij patiënten met stabiele coronairziekten2. In dat laatste onderzoek ontstond echter twijfel aan de veiligheid van hoge doseringen atorvastatine

Methode.
In een gerandomiseerd open onderzoek bij 8.888 patiënten jonger dan 80 jaar die een myocardinfarct hadden doorgemaakt, is de werkzaamheid van een hoge dosering atorvastatine (1 dd 80 mg) vergeleken met een standaarddosering simvastatine (die in dit onderzoek 1 dd 20 mg was).3 Het primaire samengestelde eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een belangrijk coronair incident: coronaire hartdood, ziekenhuisopname voor niet-fataal acuut myocardinfarct of hartstilstand met reanimatie. Er waren drie samengestelde secundaire eindpunten: belangrijke cardiovasculaire incidenten, coronaire hartincidenten en alle cardiovasculaire incidenten. Voorts waren onderdelen van de secundaire eindpunten ook aparte secundaire eindpunten. Het onderzoek is uitgevoerd in Noord-Europa en de patiënten werden gedurende een mediane periode van 4,8 jaar gevolgd. De eindpunten werden beoordeeld door geblindeerde onderzoekers.

Resultaat.
De gemiddelde serumconcentratie van LDL-cholesterol daalde bij gebruik van atorvastatine van 3,15 naar 2,10 mmol/l en bij simvastatine van 3,14 naar 2,7 mmol/l. Het primaire eindpunt trad op bij 463 patiënten die simvastatine gebruikten tegenover 411 patiënten die atorvastatine gebruikten, hetgeen niet-significant verschilde. De resultaten op de drie secundaire eindpunten waren alle significant: belangrijke cardiovasculaire incidenten kwamen minder vaak voor bij atorvastatine dan bij simvastatine (533 vs. 608). Dit gold ook voor coronaire hartincidenten die minder vaak voorkwamen bij atorvastatinegebruik dan bij simvastatine (898 vs. 1.059) en ook voor alle cardiovasculaire incidenten die minder vaak voorkwamen bij atorvastatine dan bij simvastatine (1.176 vs. 1.370). Aan het einde van het onderzoek verschilde de totale mortaliteit niet tussen beide groepen (366 bij atorvastatine en 374 bij simvastatine). Ook de cardiovasculaire mortaliteit verschilde niet tussen beide groepen (resp. 223 vs. 218). Meer patiënten die atorvastatine gebruikten, staakten het gebruik van het middel vanwege bijwerkingen dan bij simvastatine (426 vs.186). De belangrijkste waren myalgie, diarree en buikpijn. Verhoogde waarden van de levertransaminasen die tot staken van de behandeling aanleiding gaven, kwamen significant vaker voor bij atorvastatine dan bij simvastatine (43 vs. 5).

Conclusie onderzoekers.
In dit onderzoek bij patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct leidde intensieve (met hoge doseringen statine) verlaging van het LDL-cholesterol niet tot een significante reductie van het primaire eindpunt van belangrijke coronaire incidenten. Wel trad er een vermindering op van samengestelde secundaire eindpunten. Er was geen verschil in cardiovasculaire en totale mortaliteit. Patiënten met myocardinfarct kunnen baat hebben bij intensieve verlaging van het LDL-cholesterol zonder toename van niet-cardiovasculaire mortaliteit of ernstige bijwerkingen.

Plaatsbepaling

Het IDEAL-onderzoek heeft aangetoond dat sterkere cholesterolverlaging met atorvastatine bij patiënten met doorgemaakt myocardinfarct niet leidt tot significante resultaten op het primaire eindpunt van belangrijke coronaire incidenten. De onderzoekers benadrukken echter de uitkomsten op de samengestelde secundaire eindpunten. Dat doet ook de schrijver van het editorial dat bij het artikel is afgedrukt.4 Het is echter de vraag of deze resultaten wel zo overtuigend zijn. Hier wordt ingegaan op een aantal belangrijke punten van kritiek. In de eerste plaats staat de validiteit van samengestelde eindpunten niet op voorhand vast.5 Dat geldt voor het doel waarvoor men onderzoeken opzet, namelijk de primaire eindpunten, maar evenzeer en wellicht nog sterker voor de secundaire eindpunten. Er is sprake van validiteit van samengestelde eindpunten als er overeenkomsten zijn met betrekking tot het belang voor patiënten, behandeleffecten en aantallen gebeurtenissen op de afzonderlijke componenten. Voor de laatste twee elementen geldt dat deze niet steeds significant waren op de afzonderlijke componenten. Het staat ook niet vast dat patiënten aan de afzonderlijke componenten evenveel belang hechten, bijvoorbeeld een CVA of een niet-fataal myocardinfarct.
In de tweede plaats is dit een open onderzoek. De resultaten van open onderzoek zijn vaker vertekend in de richting van een positief effect van het onderzochte middel. Weliswaar waren in dit onderzoek de beoordelaars van de eindpunten geblindeerd voor de behandelcondities van de patiënten, maar patiënten en behandelaars waren niet-geblindeerd. Belangrijke preventieonderzoeken met statinen, zoals het 4S-onderzoek, het WOSCOPS-onderzoek en het CARE-onderzoek, zijn alle dubbelblind uitgevoerd (Gebu 1996; 31: 99-104). In de derde plaats is ook in dit onderzoek geen effect gevonden op de totale mortaliteit. Blijkbaar leidt de winst die is behaald met cholesterolverlaging niet tot uitstel van overlijden ongeacht de oorzaak. In dit onderzoek is voor LDL-cholesterol dus niet gevonden 'hoe lager hoe beter'. In de laatste plaats geven hoge doseringen atorvastatine bij circa 10% van de patiënten aanleiding tot staken van het gebruik van het middel. Hoge doseringen atorvastatine geven bovendien meer bijwerkingen, maar opgemerkt moet worden dat dit onderzoek niet primair was opgezet om een verschil in bijwerkingen aan te tonen. Ten slotte zijn hoge doseringen atorvastatine aanzienlijk veel duurder dan standaarddoseringen simvastatine. Dit alles overziend, is er geen reden om atorvastatine 1 dd 80 mg als standaardbehandeling te gaan invoeren bij de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen.


1. Cannon CP, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504. 
2. Larosa JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatine in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-1435. 
3. Pedersen TR, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-2445. 
4. Cannon CP, et al. The Ideal cholesterol. Lower is better. JAMA 2005; 294: 2492-2494. 
5. Montori VM, et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005; 330: 594-596.    

Auteurs

  • drs D. Bijl