Thiazolidinedionderivaten: hartfalen en overlijden door cardiovasculaire oorzaken

Achtergrond. Diabetes mellitus gaat gepaard met een verhoogd risico van cardiovasculaire aandoeningen. Men beoogt dergelijke aandoeningen uit te stellen door behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen en later insuline. Hartfalen is een bekende bijwerking van de thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon. Dat is recent in diverse meta-analysen vastgesteld (Gebu 2007; 41: 105-112) en is tevens opgenomen in de productinformatie. Voorts is er een sterke verdenking dat rosiglitazon het risico van myocardischemie, myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire oorzaken verhoogt. Onderzoekers, waarvan er één lid is van het 'Speakers Bureau' van de producent van rosiglitazon en onderzoek verricht voor diezelfde producent, wilden de cardiovasculaire risico’s beter begrijpen en voerden  een meta-analyse uit.1 

Methoden. Onderzoeken werden ingesloten in de meta-analyse als ze gerandomiseerd en dubbelblind waren en als ze risicoschattingen rapporteerden voor hartfalen en cardiovasculair overlijden bij patiënten met diabetes mellitus én prediabetes. Controlebehandelingen konden zowel uit placebo als uit een ander oraal bloedglucoseverlagend middel bestaan. De analyse was volgens het 'intention-to-treat'-principe. 

Resultaten. Er werden zeven onderzoeken met in totaal 20.191 patiënten opgenomen in de meta-analyse. Van de patiënten die pioglitazon of rosiglitazon gebruikten kregen er 214 hartfalen, tegenover 146 van de controlepatiënten. Dit verschil was significant (RR 1,72 [1,21-2,42]). Er was geen sprake van heterogeniteit en het risico bleef aantoonbaar bij sterk uiteenlopende cardiale achtergrondrisico’s. Overlijden door cardiovasculaire oorzaken trad op bij 67 patiënten die een thiazolidinedionderivaat gebruikten tegenover 78 bij patiënten in de controlegroepen. Dit verschil was statistisch niet-significant.

Conclusie onderzoekers. Hartfalen dat optreedt bij patiënten die thiazolidinedionderivaten gebruiken is mogelijk minder ernstig dan het hartfalen dat gewoonlijk wordt veroorzaakt door progressieve of diastolische dysfunctie van de linkerventrikel. Langduriger volgen en beter karakteriseren van patiënten is nodig om de effecten van de thiazolidinedionderivaten op de totale cardiovasculaire uitkomsten vast te stellen.


Dit is de vierde meta-analyse waarin het verhoogde cardiovasculaire risico van thiazolidinedionderivaten wordt bevestigd. De eerste meta-analyse omvatte 42 onderzoeken met 15.566 patiënten en toonde dat de kans op myocardinfarct bij patiënten die rosiglitazon gebruikten significant was verhoogd in vergelijking met placebo, terwijl de kans op overlijden door cardiovasculaire oorzaken niet significant was verhoogd.2 De tweede meta-analyse omvatte 19 onderzoeken met 16.390 patiënten en toonde dat de primaire uitkomstmaat van overlijden, myocardinfarct of CVA significant minder vaak optrad bij pioglitazon dan bij de controlebehandeling (placebo of andere medicatie).3 Hartfalen daarentegen kwam significant vaker voor bij pioglitazon dan bij controlebehandelingen, maar dat ging niet gepaard met een toename van mortaliteit. De derde meta-analyse omvatte vier onderzoeken met 14.291 patiënten en toonde dat het gebruik van rosiglitazon het risico van myocardinfarct significant verhoogt, evenals dat van hartfalen.4 Het risico van overlijden door cardiovasculaire oorzaken was niet significant. De vierde en hierboven besproken meta-analyse bevestigt het verhoogde risico van hartfalen bij gebruik van een thiazolidinedionderivaat, maar dat verhoogde risico gaat niet gepaard met een toename van mortaliteit. Wat de invloed is van het insluiten van patiënten met pre-diabetes op het resultaat van de meta-analyse, is niet duidelijk.
De vier meta-analysen hadden elk een andere onderzoeksvraag en daarmee werden steeds andere onderzoeken ingesloten, met als gevolg verschillende uitkomsten en inherent risico’s van vertekening van de resultaten ofwel bias. Wat duidelijk is, is het verhoogde risico van hartfalen. Onduidelijk is of er sprake is van een verhoogd risico van andere cardiovasculaire aandoeningen of overlijden en voor welk van de twee middelen dit geldt. In een begeleidend editorial worden de registratieautoriteiten opgeroepen snel en adequaat te reageren, omdat anders de thiazolidinedionderivaten het nieuwste onderwerp kunnen worden in een serie te voorkomen geneesmiddelenrampen.5 Anderen wijzen op de problemen bij de interpretatie van meta-analysen, zeker als die zijn gebaseerd op onderzoeken die geen harde maar slechts surrogaateindpunten hanteren.6 Geneesmiddelen die bedoeld zijn om complicaties van chronische aandoeningen te voorkomen of uit te stellen, moeten worden onderzocht op harde eindpunten, die zijn gericht op de patiënt7, om definitieve conclusies te kunnen trekken over hun balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Vijftig jaar na de introductie van het eerste orale bloedglucoseverlagende geneesmiddel, is het nog steeds onduidelijk of een van deze middelen morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven (patiëntgerichte uitkomsten) in positieve zin kan beïnvloeden.7
Vooralsnog blijft het advies gelden uit Gebu 2007; 41: 105-112 om rosiglitazon niet meer voor te schrijven, zowel aan nieuwe patiënten met diabetes mellitus als aan bekende patiënten. Voorts wordt geadviseerd pioglitazon niet voor te schrijven aan nieuwe patiënten totdat meer gegevens bekend zijn.

1. Lago RM, et al. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007; 370: 1129-1136.
2. Nissen SE, et al. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.
3. Lincoff AM, et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2007; 298: 1180-1188.
4. Singh S, et al. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone. JAMA 2007; 298: 1189-1195.
5. Ensuring drug safety: lessons from the thiazolidinediones [Editorial]. Lancet 2007; 370: 1101.
6. Cleland JGF, et al. Thiazolidinediones, deadly sins, surrogates, and elephants [Comment]. Lancet 2007; 370: 1103-1104.
7. Montori VM, et al. Patient-important outcomes in diabetes-time for consensus [Comment]. Lancet 2007; 370: 1104-1106.  

 

Auteurs

  • dr D. Bijl