Opnieuw twijfel aan de werkzaamheid van antidepressiva: nauwelijks beter dan placebo

Achtergrond. Uit meta-analysen naar de werkzaamheid van antidepressiva in gepubliceerde onderzoeken komt meestal slechts een bescheiden voordeel van deze middelen in vergelijking met placebo naar voren (Gebu 2002; 36: 51-59 en Gebu 2008; 42: 26-27).1 Als ook ongepubliceerde onderzoeken worden meegenomen in de beoordeling van het effect dan is de conclusie dat deze voordelen niet meer klinisch relevant zijn (een verschil van <3 punten op de hamilton rating scale of depression (hrsd, schaal 0-52) een 'effect size' ofwel grootte van het effect 0,50). onderzoekers vroegen zich af werkzaamheid antidepressiva mogelijk ook afhankelijk is initiële ernst depressie. daartoe deden zij meta-analyse naar relatie tussen uitgangswaarde ernstscore depressie en bij verzameling gepubliceerde ongepubliceerde onderzoeken.2 

Methode. Onderzoekers vroegen de gegevens op van alle gepubliceerde en ongepubliceerde klinische onderzoeken met antidepressiva die bij de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) waren ingediend door de industrie ten behoeve van de registratie. Ook werden de websites van farmaceutische industrieën doorzocht, alsmede elektronische gegevensbestanden. Met behulp van meta-analytische technieken werd de relatie bepaald tussen initiële ernst van de depressie en verbeteringen met antidepressiva en placebo. Ook werden de verschillen tussen antidepressiva en placebo geanalyseerd. Onderzoeken waarin onvolledige of selectieve gegevens werden gerapporteerd, werden uitgesloten van analyse.

Resultaat. Van vier antidepressiva (fluoxetine, venlafaxine, nefazodon en paroxetine) waren volledige gegevens beschikbaar. Gegevens van sertraline en citalopram waren onvolledig en werden niet meegenomen in de analyse. Er werden 35 gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 5.133 patiënten met een unipolaire depressieve stoornis opgenomen in de meta-analyse. De gemiddelde duur van de onderzoeken was zes weken. In alle onderzoeken werd een 'placebo wash-out'-periode van twee weken gehanteerd. Patiënten van wie de depressiescore tijdens deze periode met 20% verbeterde, werden uitgesloten van randomisatie. Er waren nogal eens verschillen tussen de gegevens zoals die waren ingediend bij de FDA en de gegevens zoals die in gepubliceerde onderzoeken waren beschreven.
De gemiddelde verbetering op de HRSD bedroeg 9,6 punten bij antidepressiva en 7,8 bij placebo. Het verschil van 1,8 punten is kleiner dan de grens voor klinisch relevante verschillen in depressiescores (>3). Het gestandaardiseerde gemiddelde verschil tussen beide groepen bedroeg 1,24 – 0,92 = 0,32. Ook deze waarde is kleiner dan de grenswaarde voor klinische relevantie (0,50). Verschillen tussen antidepressiva en placebo namen toe met de initiële ernst van de depressie. Bij matig-ernstige depressies was er vrijwel geen verschil en bij zeer ernstige depressies was er sprake van een relatief klein verschil. Alleen bij patiënten met de hoogste score in de groep van zeer ernstige depressies (HRSD >28) kon er een klinisch relevant verschil worden vastgesteld. In de groep die antidepressiva gebruikte, bleek de mate van verbetering niet gerelateerd te zijn aan de initiële ernst van de depressie. De mate van verbetering bij gebruik van placebo nam echter af met toenemende initiële ernst. Bij zeer ernstig depressieve patiënten was sprake van een verminderde respons op placebo in plaats van een toegenomen respons op medicatie. Het soort antidepressivum en de duur van de behandeling beïnvloeden de uitkomsten niet.

Conclusie onderzoekers. Verschillen in werkzaamheid tussen antidepressiva en placebo zijn een functie van de initiële ernst van de depressie, maar zijn zelfs voor ernstig depressieve patiënten relatief gering. De relatie tussen initiële ernst van de depressie en werkzaamheid van antidepressiva wordt toegeschreven aan een verminderde respons op placebo bij zeer ernstig depressieve patiënten in plaats van aan een toegenomen respons op medicatie.

Plaatsbepaling

In de hier gepresenteerde meta-analyse is getracht de negatieve invloed van publicatiebias op de resultaten te vermijden door alleen onderzoeken te analyseren die volledige gegevens rapporteerden. Het is daarmee in korte tijd de tweede meta-analyse met als uitkomst dat de werkzaamheid van antidepressiva bij grote groepen patiënten op zijn minst twijfelachtig is. In een eerdere meta-analyse werd gevonden dat de werkzaamheid van antidepressiva, zoals die uit de gepubliceerde literatuur naar voren komt, wordt overschat (Gebu 2008; 42: 26-27).1 Zeer ernstig is de constatering in dit onderzoek dat er nogal eens verschillen zijn tussen de gegevens zoals die waren ingediend bij de FDA en de gegevens zoals die in gepubliceerde onderzoeken waren beschreven.
Of de interpretatie van de onderzoekers juist is dat zeer ernstig depressieve patiënten een verminderde respons op placebo hebben, valt te betwijfelen. In elk geval kan dat niet de conclusie zijn in afzonderlijke gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken, want daarin wordt het verschil in uitkomsten tussen de placebo en antidepressivum verklaard door het farmacologische effect van het geneesmiddel.
De resultaten van deze meta-analyse ondersteunen alleen het gebruik van antidepressiva door zeer ernstig depressieve patiënten en niet het massale gebruik, zoals dat in de Westerse landen gebruikelijk is geworden. Het is aan de voorschrijvers, patiënten, ontwerpers van richtlijnen, beleidsmakers, verzekeraars en politici om het massale gebruik op onjuiste gronden en deze ongewenste medicalisering van maatschappelijk, sociaal en persoonlijk ongenoegen een halt toe te roepen.

 

<hr />

 


1. Turner EH, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358: 252-260.
2. Kirsch I, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine 2008; 5: 260-268.   

 

Auteurs

  • dr D. Bijl