Nieuwe geneesmiddelen voor maculadegeneratie

Terug naar boven

Het oog. De gele vlek ofwel macula lutea is het centrale deel van het netvlies (de retina) met een hoge dichtheid aan fotoreceptoren (figuur 1). In het centrale gedeelte van de macula, de fovea, is de dichtheid van de kegeltjes maximaal. De fovea en ook de macula is verantwoordelijk voor de gezichtsscherpte en het kleurenzien. Bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie is sprake van een veelal progressieve vermindering van de gezichtsscherpte.
Vormen en klinisch beeld. Maculadegeneratie komt vooral voor bij ouderen en kent een droge (atrofische) en een natte (exsudatieve) vorm. De droge vorm van maculadegeneratie is een degeneratieve aandoening en leidt tot atrofie van het netvlies en tot slechtziendheid. De eerste symptomen zijn afname van het contrastzien, afname van het kleurenzien en visusvermindering. Bij het lezen ervaart de patiënt soms dat er stukken van woorden ontbreken, hetgeen berust op afwijkingen in het centrale gezichtsveld. De aandoening toont een langzame progressie en leidt in 10-15 jaar tot slechtziendheid. De natte ofwel exsudatieve leeftijdsgebonden vorm van maculadegeneratie is een klinisch sterk variabel beeld, waarbij verschillende subtypen choroïdale neovascularisatie worden onderscheiden met verschillende angiografische kenmerken en anatomische lokalisatie. Zo onderscheidt men onder meer de angiografische subtypen klassieke choroïdale neovascularisatie en occulte niet-klassieke neovascularisatie. De natte vorm treedt in feite op als een complicatie van de droge vorm waarbij er vaatgroei plaatsvindt onder de retina. De eerste symptomen van de natte vorm zijn vervorming van het beeld (metamorfopsie) waarbij rechte lijnen als krom worden gezien, en visusvermindering (figuur 3 en 4). De natte vorm verloopt snel progressief en leidt in enkele weken tot maximaal twee jaar tot slechtziendheid. 
Van de patiënten met maculadegeneratie heeft in het eindstadium naar schatting 40% de natte en 60% de droge vorm. Daarentegen is de incidentie van de natte vorm gering en kleiner dan 10%. Geneesmiddelen zijn alleen werkzaam bij de natte vorm van maculadegeneratie.
Pathofysiologie. VEGF is een lichaamseigen eiwit dat een rol speelt bij de biologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het starten en onderhouden van de ontwikkeling van fysiologische en pathologische nieuwe bloedvaten, de toename van vaatpermeabiliteit en ontsteking.9  In het normale oog speelt de gerichte afscheiding van VEGF door het retinale pigmentepitheel naar het vaatvlies een fysiologische rol bij het in stand houden van het onderliggende vaatvlies.4 
Bij proefdieren is een verhoogde afscheiding van VEGF door het retinale pigmentepitheel in combinatie met defecten in de membraan van Bruch (de binnenste laag van de choroidea die grenst aan de retina) voldoende om choroïdale vaatnieuwvorming10 te veroorzaken. Deze nieuwvorming kan worden voorkomen of geremd door het toedienen van remmers van VEGF.11-13 Er zijn vier hoofdisomeren van VEGF die respectievelijk 121, 189, 165 en 206 aminozuren bevatten.9 Hiervan is VEGF 165 de meest voorkomende vorm en er wordt op grond van experimenteel onderzoek verondersteld dat deze het meest betrokken is bij pathologische vaatnieuwvorming.9 
Visusmeting. Voor het meten van de gezichtsscherpte ofwel visus wordt in het klinisch onderzoek van maculadegeneratie gebruik gemaakt van een gestandaardiseerde letterkaart, de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-kaart (figuur 3). Op elke regel van deze kaart bevinden zich vijf letters. Een verlies van 15 letters, overeenkomend met drie regels, op deze kaart betekent een halvering van de gezichtsscherpte. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft bepaald dat in het klinisch onderzoek van geneesmiddelen voor maculadegeneratie deze drie regels een klinisch relevant verschil vertegenwoordigen. 
De normale visus bedraagt 1. Een visus van 20/50 =0,4 duidt er op dat een persoon iets scherp kan zien op 20 meter afstand wat hij of zij behoort te zien op 50 meter afstand. In de figuur is aangegeven dat een visusvermindering van drie regels achtereenvolgens een halvering van de visus geeft, namelijk van 20/50 (visus 0,4) naar 20/100 (visus 0,2) en van 20/100 naar 20/200 (visus 0,1).

Terug naar boven

Algemeen. Pegaptanib bestaat uit een korte keten van nucleotiden (oligonucleotiden) die is gemodificeerd door de toevoeging van ketens van polyethyleenglycol (pegylering). Het bindt selectief met VEGF 165 en remt de activiteit ervan.3 De geregistreerde dosis is 0,3 mg elke zes weken in het aangedane oog, negen injecties per jaar.5 
Werkzaamheid. Pegaptanib is geëvalueerd in twee identieke dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken waarbij in totaal 1.208 patiënten met een subfoveale choroïdale neovascularisatie waren betrokken met een visus (met brilcorrectie) van 20/40 tot 20/320 in het te behandelen oog en 20/800 of hoger in het andere oog.14 Patiënten werden gerandomiseerd naar één van drie pegaptanibdoseringen (0,3 mg, 1,0 mg en 3,0 mg) en een groep met schijninjectie, iedere zes weken gedurende 48 weken (in totaal 9 injecties). Alle patiënten werden op dezelfde manier op de injectie voorbereid, maar de patiënten die een schijninjectie kregen, kregen een injectiespuit zonder naald tegen hun oog gedrukt om een injectie na te bootsen. Er waren geen significante verschillen tussen de behandelgroepen of tussen de patiënten die in elk van de onderzoeken werden ingesloten. Derhalve werden gecombineerde gegevens gerapporteerd voor in totaal 1.186 patiënten die tenminste één behandeling hadden ondergaan en bij wie de uitgangswaarde van de visus was bepaald. Het primaire eindpunt van het onderzoek was het percentage patiënten dat bij meting van de gezichtsscherpte minder dan drie regels op een gestandaardiseerde ETDRS-letterkaart had verloren. In alle behandelde groepen was dit percentage na 54 weken significant hoger dan in de placebogroep (55% bij placebo vs. 70% bij 0,3 mg, 71% bij 1,0 mg en 65% bij 3,0 mg, zonder een significant verschil tussen de 3 doses pegaptanib). De visus verbeterde ten opzichte van de uitgangswaarde met 15 letters of meer (verdubbeling van de gezichtsscherpte) bij 6% van de patiënten met pegaptanib 0,3 mg, 7% bij 1,0 mg en 4% bij 3,0 mg, hetgeen eveneens significant verschilde van placebo (2%). De mate van de verbetering door behandeling had geen relatie met het angiografische subtype, de grootte van de laesie of met de uitgangswaarde van de visus.14 
Bij een vervolgonderzoek werden 1.053 patiënten van de oorspronkelijke twee onderzoeken in week 54 opnieuw gerandomiseerd voor nog een jaar.15 De patiënten die eerst placebo hadden gekregen werden opnieuw gerandomiseerd naar weer placebo of naar een van de drie doseringen pegaptanib (0,3 mg, 1,0 mg of 3,0 mg) iedere zes weken tot in totaal acht intravitreale injecties. Patiënten die eerst pegaptanib hadden gekregen, werden in week 54 opnieuw gerandomiseerd naar ofwel doorgaan met dezelfde dosis pegaptanib in nog acht injecties, ofwel staken van de behandeling. De uitkomsten van patiënten die de behandeling hadden voortgezet, werden vergeleken met de uitkomsten van hen die de behandeling hadden gestaakt en daarbij werd gekeken naar de gemiddelde veranderingen van de visus tussen week 54 en week 102. Hier worden alleen die gegevens vermeld die verband houden met de toegelaten dosis van pegaptanib (0,3 mg). Bij de patiënten die 0,3 mg pegaptanib kregen bleef de gemiddelde visus gelijk, terwijl deze daalde bij de patiënten die de behandeling staakten, hetgeen significant verschilde. Het responspercentage voor die patiënten die de behandeling met pegaptanib 0,3 mg voortzetten, daalde van 66% in week 54 naar 59% in week 102, terwijl deze voor hen die de behandeling staakten, daalde van 76% naar 62%. 
Bijwerkingen. In het oorspronkelijke onderzoek van een jaar werden de meeste ongewenste effecten eerder toegeschreven aan de injectieprocedure dan aan pegaptanib.14 In totaal staakte 1% van de patiënten de behandeling, zowel in de pegaptanib- als in de placebogroep. Bijwerkingen die significant vaker optraden met pegaptanib dan in de placebogroep waren mouches volantes (33 vs. 8%), glasvochttroebelingen (18 vs. 10%) en ontstekingsverschijnselen in de voorste oogkamer (14 vs. 6%). Endoftalmitis werd vermeld bij 1,3% van de patiënten die injecties met pegaptanib hadden gekregen. Pegaptanib is gecontraïndiceerd bij patiënten met actieve (peri)-oculaire infectie of verdenking daarop.5 
Contra-indicaties. Een (peri)-oculaire infectie of het vermoeden daarvan is een contra-indicatie.

Terug naar boven

Algemeen. Ranibizumab is een fragment van een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, gericht tegen VEGF.6 Anders dan pegaptanib is het niet selectief voor een bepaalde VEGF-isomeer. De geregistreerde dosis van ranibizumab is 0,5 mg door middel van intravitreale injectie. Het middel dient volgens de European Medicines Agency (EMEA) iedere maand gedurende drie achtereenvolgende maanden te worden toegediend, gevolgd door een onderhoudsfase gedurende welke de visus van de patiënt maandelijks wordt bepaald.6 Extra doses van ranibizumab kunnen worden toegediend, maar niet vaker dan eenmaal per maand, indien de patiënt een visusdaling ervaart van meer dan vijf letters ofwel één regel op de ETDRS kaart. Het advies van de EMEA is op theoretische gronden gegeven, hiervoor is echter geen wetenschappelijke onderbouwing. In de VS dient het middel volgens voorschrift van de FDA maandelijks te worden geïnjecteerd gedurende twee jaar.
Werkzaamheid. In twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken is het effect van ranibizumab onderzocht in vergelijking met schijninjectie16 of verteporfine17. In beide onderzoeken was het primaire eindpunt wederom het percentage patiënten dat een visusdaling had van minder dan 15 letters op de ETDRS-kaart ten opzichte van de uitgangsvisus.
In het eerste onderzoek werden 716 patiënten gerandomiseerd naar intravitreale injectie met ofwel ranibizumab 0,3 mg ofwel 0,5 mg ofwel schijninjectie in een oog, iedere maand gedurende twee jaar (24 injecties).16 De patiënten (gem. 77 jaar) hadden een visus van 20/40 tot 20/320 bij de angiografische subtypen klassieke choroïdale neovascularisatie of occulte niet-klassieke neovascularisatie, en tekenen van recente progressie. Na twaalf maanden bereikten significant meer patiënten met ranibizumab (94,5% met 0,3 mg en 94,6% met 0,5 mg) het primaire eindpunt dan patiënten die schijninjecties kregen (62,2%). De visus verbeterde met 15 letters of meer (verdubbeling van de gezichtsscherpte) ten opzichte van de uitgangswaarde bij 24,8% van patiënten met 0,3 mg ranibizumab en bij 33,8% met 0,5 mg vergeleken met 5,0% bij schijninjecties, hetgeen statistisch significant verschilde. De gemiddelde visusstijging na twaalf maanden bedroeg 6,5 letters met ranibizumab 0,3 mg en 7,2 met 0,5 mg vergeleken met een daling van 10,4 letters met schijninjectie, eveneens statistisch significant verschillend. Het gunstige effect van de behandeling was maximaal na 3-4 maanden en bleef tot 24 maanden gehandhaafd, onafhankelijk van het soort of de grootte van de aandoening en van de uitgangsvisus.16 In een subgroepanalyse van dit onderzoek na 24 maanden bleek de werkzaamheid van ranibizumab in alle subgroepen (onder meer leeftijd, gezichtsscherpte bij aanvang, aard, duur en omvang van de aandoening) even groot te zijn.18 De resultaten waren vooral afhankelijk van de gezichtsscherpte bij aanvang van de behandeling, de omvang van de laesie en de leeftijd.
In het tweede onderzoek werden 423 patiënten (gem. 77 jaar) met voornamelijk klassieke laesies en gecorrigeerde visus van 20/40 tot 20/320 gerandomiseerd naar ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg of verteporfine.17 Ranibizumab werd maandelijks gedurende twaalf maanden toegediend door middel van intravitreale injectie in het geïncludeerde oog. Indien nodig werd op indicatie van de onderzoeker bij drie, zes, negen en twaalf maanden verteporfine intraveneus toegediend. Om de blindering te handhaven werden schijninjecties en injecties met fysiologische zoutoplossing toegepast. Alle patiënten kregen ook laserbestraling van de macula om verteporfine te activeren. Na twaalf maanden hadden significant meer patiënten het primaire eindpunt bereikt met ranibizumab (94,3% met 0,3 mg en 96,4% met 0,5 mg) dan met verteporfine (64,3%). De visus steeg met 15 letters of meer ten opzichte van de uitgangswaarde bij 35,7% van de patiënten die met 0,3 mg ranibizumab waren behandeld en bij 40,3% met 0,5 mg vergeleken met 5,6% in de verteporfinegroep, een significant verschil. De gemiddelde visusstijging ten opzichte van de uitgangswaarde was 8,5 letters met 0, 3 mg ranibizumab en 11,3 letters bij 0,5 mg vergeleken met een gemiddelde daling van 9,5 letters met verteporfine, een statistisch significant verschil. 
Bijwerkingen. In de klinische onderzoeken kwam intraoculaire ontsteking (uveïtis) vaker voor in de beide ranibizumabgroepen dan in de verteporfine- en de schijninjectiegroep.16 17 Endoftalmitis trad op bij 1,0% van de patiënten met een frequentie van 0,05% per injectie.16 Er was geen relatie tussen de intravitreale toediening van ranibizumab en de bijwerkingen die in verband worden gebracht met systemische anti-VEGF-therapie, zoals arteriële trombo-embolieën en hypertensie. De veiligheid van ranibizumab bij gebruik langer dan twee jaar is niet vastgesteld.16 17 In een brief aan beroepsbeoefenaren in de zorg in de VS waarschuwde de fabrikant begin 2007 voor de significant verhoogde kans op een CVA bij ranibizumab 0,5 mg vergeleken met 0,3 mg (1,2% vs. 0,3%) op basis van een interimanalyse van een lopend onderzoek, maar deze waarschuwing werd na nadere analyse weer ingetrokken.
Contra-indicaties. Contra-indicaties zijn actieve (peri)-oculaire infectie of een verdenking daarop en voorts actieve ernstige intraoculaire ontsteking.

Terug naar boven

Algemeen. Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan alle isomeren van VEGF.8 Aangenomen wordt dat het middel vanwege zijn omvang langer in het oog zal verblijven en daardoor mogelijk ook langduriger werkzaam zal zijn dan ranibizumab. Het is geregistreerd voor de intraveneuze behandeling van patiënten met gemetastaseerde colon, rectum-, mamma- en niercelcarcinoom en lokaal voortgeschreden en/of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom. Bij systemische toediening bij deze patiënten geeft bevacizumab in combinatie met chemotherapie een significant en matig verhoogd risico op systemische hypertensie en arteriële trombo-embolische aandoeningen. 
Bevacizumab wordt op grote schaal off-label toegepast bij de behandeling van leeftijdsgebonden maculadegeneratie en andere aandoeningen met oculaire neovascularisatie of maculaoedeem. Deze toepassingen zijn onderbouwd door diverse patiëntenseries en patiëntcontroleonderzoeken die een lagere klasse van wetenschappelijk bewijs vertegenwoordigen. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd over de werkzaamheid van bevacizumab. Er is slechts open onderzoek gepubliceerd met het inherente risico van vertekening van de resultaten.

Werkzaamheid. In een niet geblindeerd onderzoek werden 165 patiënten (gem. 75,7 jaar) met subretinale neovascularisatie die voorheen niet waren behandeld, gerandomiseerd naar eenmalige fotodynamische behandeling met verteporfine, een eenmalige intravitreale injectie met bevacizumab of naar een combinatie van beide behandelingen.19 Na drie maanden bleek dat de gezichtsscherpte bij patiënten die bevacizumab of de combinatiebehandeling hadden gekregen significant was verbeterd, terwijl de visus bij patiënten in de fotodynamische groep was verslechterd. Van de 29 patiënten in de combinatiegroep die na een maand een verbetering toonden, was deze verbetering na drie maanden nog steeds aanwezig. De onderzoekers gaven aan dat deze resultaten bevestigd dienen te worden in groter onderzoek met een langduriger vervolgperiode.19 
In een ander niet geblindeerd onderzoek werden 62 patiënten met voornamelijk choroïdale neovascularisatie gerandomiseerd naar een fotodynamische behandeling of intravitreale injecties met bevacizumab.20 Na zes maanden was de gezichtsscherpte gemiddeld hoger en de gemiddelde dikte (zwelling) van de centrale retina significant lager bij patiënten die met bevacizumab waren behandeld (gem. 2,4 injecties) dan bij de fotodynamische groep (gem. 2,3 behandelingen). Ook deze onderzoekers gaven aan dat deze resultaten dienen te worden bevestigd in groter onderzoek met een langdurigere vervolgperiode.20

Bijwerkingen. Bevacizumab is niet geregistreerd voor intravitreale injectie. In de enige twee prospectieve onderzoeken van bevacizumab intravitreaal voor leeftijdsgebonden maculadegeneratie werden geen oogheelkundige of systemische bijwerkingen vermeld, maar hiervoor waren de patiëntenaantallen volstrekt niet toereikend.23 Twee publicaties gaan specifiek over mogelijke bijwerkingen. In het eerste onderzoek werd in een internationaal overzicht via internet het gebruik van bevacizumab per intravitreale injectie onderzocht op bijwerkingen (7.113 injecties gegeven aan 5.228 patiënten).24 Bijwerkingen in het oog waren onder meer ontsteking (0,14%), toename van cataract (0,01%) en rupturen van het retinale pigmentepitheel (0,06%). Systemische bijwerkingen waren onder meer verhoging van de bloeddruk (0,21%, vermeld als licht, niet hoger dan 200 mm Hg systolisch) en CVA (0,07%). In een tweede retrospectief onderzoek werden 1.265 patiënten gedurende 12 maanden gevolgd waarbij in totaal 4.303 injecties met bevacizumab werden gegeven.25 Systemische bijwerkingen werden bij 18 patiënten gezien (1,5%): acute bloeddrukstijging (0,59%), cerebrovasculaire accidenten (0,5%), myocardinfarct (0,4%), arteria iliaca aneurysma (0,17%), teenamputatie (0,17%) en overlijden (0,4%). Bijwerkingen in het oog waren bacteriële endoftalmitis (0,16%), netvliesloslating (0,16%) en uveïtis (0,09%). De gegevens komen echter uit een vragenlijst en daardoor kan het aantal ongewenste gebeurtenissen onbetrouwbaar zijn. De gemeten incidentie van systemische bijwerkingen ligt in beide onderzoeken rond het verwachte achtergrondrisico in deze leeftijdsgroep en er zijn op basis van dit bewijs van matige kwaliteit dus geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op arteriële trombo-embolische aandoeningen bij oculaire toepassing van bevacizumab.

Contra-indicaties. Voor de indicatie maligne aandoeningen is voorzichtigheid geboden bij onder meer hypertensie en congestief hartfalen. Voor de off-label indicatie maculadegeneratie zijn vooralsnog geen contra-indicaties bekend.

Plaatsbepaling

Pegaptanib en ranibizumab zijn twee recent geregistreerde geneesmiddelen voor neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie die de effecten blokkeren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Beide worden toegediend door periodieke intravitreale injectie. Bij langdurig gebruik van pegaptanib behoudt circa 70% van de patiënten de beginvisus terwijl dat aantal bij niet behandelde patiënten ongeveer 55% is. Bij langdurig gebruik van ranibizumab behoudt meer dan 90% van de patiënten de beginvisus en bij ongeveer 30%-40% gaat de visus er drie regels of meer (een verdubbeling van de visus) op vooruit vergeleken bij 5% van de patiënten met schijninjecties. Ranibizumab is dus veel effectiever dan pegaptanib en wordt in de meeste richtlijnen dan ook als eerste keuze aangemerkt voor de behandeling van exsudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie.26 In de praktijk wordt pegaptanib alleen nog voorgeschreven als de toediening van ranibizumab problemen geeft.
Het niet voor maculadegeneratie geregistreerde bevacizumab zou een alternatief kunnen bieden voor deze twee middelen tegen veel lagere kosten als in goed opgezet en uitgevoerd klinisch onderzoek kan worden aangetoond dat de werkzaamheid en veiligheid van dit middel bij oculair gebruik vergelijkbaar zijn met ranibizumab.
Terwijl er vragen blijven over de werkzaamheid en de veiligheid op de lange termijn van geneesmiddelen die de werking van VEGF tegengaan, is ranibizumab en mogelijk ook bevacizumab een belangrijke vooruitgang voor de behandeling van patiënten met choroïdale neovascularisatie.

Terug naar boven