Memantine bij de behandeling van ernstige alzheimerpatiënten die al op een cholinesteraseremmer zijn ingesteld

Achtergrond Memantine is in 2003 geregistreerd voor de behandeling van matig-ernstige tot ernstige alzheimerdementie (Gebu 2003; 37: 71-72). Vanwege grote twijfel aan de klinische betekenis van de geringe werkzaamheid, is het tot nu toe van vergoeding uitgesloten. Geeft nieuw onderzoek aanleiding om deze beslissing te herzien?

Methode In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werd de werkzaamheid van memantine onderzocht bij 404 patiënten met een matig-ernstige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer.1 De deelnemers waren niet bedlegerig en niet in een verpleeghuis opgenomen en moesten reeds zijn ingesteld op de cholinesteraseremmer donepezil in een stabiele dosering van 5-10 mg per dag. Andere medicatie was toegestaan, zoals antidepressiva en antipsychotica, maar andere, ernstige ziekten leidden tot uitsluiting. De gemiddelde leeftijd was 75 (±8) jaar, de gemiddelde 'Mini Mental State Examination' (MMSE)-score bedroeg 10 (±3), hetgeen past bij matig-ernstige tot ernstige cognitieve dysfunctie. Na randomisatie kregen de patiënten memantine 20 mg of placebo toegevoegd aan hun al bestaande behandeling met donepezil ('add-on'-medicatie). De onderzoeksduur bedroeg 28 weken.

Resultaat Patiënten die memantine gebruikten, gingen statistisch significant minder achteruit op alle primaire uitkomstmaten dan patiënten die placebo kregen. Voor de cognitieve functie, gemeten met de 'Severe Impairment Battery' (SIB, mogelijke score 0-100), waren de uitkomsten gemiddeld na 28 weken +0,9 met memantine versus -2,5 met placebo, hetgeen statistisch significant verschilde. Voor de algemene dagelijkse levensverrichtingen de 'Alzheimer's Disease Cooperative Study, Activities of Daily Living inventory' (ADCS-ADL, score 0-54) was dat -2,0 versus -3,4, eveneens een significant verschil. Het algemeen klinisch oordeel over het beloop bestond uit een globaal onderzoek door de arts. Daarbij werd rekening gehouden met andere externe informatie, de 'Clinician's Interview-Based Impression of Change plus caregiver input' (CIBIC-plus, mogelijke score van 1, lichte verbetering tot 7, ernstige achteruitgang). De resultaten gaven als uitkomsten 4,41 versus 4,66, een significant verschil. Op diverse secundaire uitkomstmaten werden eveneens statistisch significante voordelen voor de met memantine behandelde patiënten gevonden. Naast gemiddelde scores per behandeling werden ook individuele uitkomsten op de CIBIC-plus-schaal geteld: 55% van de patiënten in de memantinegroep werd als verbeterd of onveranderd geclassificeerd tegenover 45% in de placebogroep ('Number Needed to Treat' (NNT)=10). De uitval wegens bijwerkingen was niet significant verschillend tussen de memantine- en de placebogroep (resp. 7,4% vs. 12,4%). De incidentie van hoofdpijn en verwardheid was significant hoger bij memantine dan bij placebo.

Conclusie onderzoekers Bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer, die al waren ingesteld op de cholinesteraseremmer donepezil gaf toevoeging van memantine significant betere uitkomsten dan placebo op allerlei klinimetrische schalen in gebieden die door deze ziekte worden beïnvloed, zoals de cognitie, het gedrag en de algemene dagelijkse levensverrichtingen.

Plaatsbepaling
  
De N-methyl-D-aspartaatantagonist memantine blokkeert de effecten van overmatige stimulering door de neurotransmitter glutamaat. Deze stimulering zou van belang zijn bij het ontstaan van de symptomen en bij de progressie van neurodegeneratieve dementie. Vandaar de hoop dat memantine in combinatie met een cholinesteraseremmer de symptomen beter zou bestrijden en bovendien het neerwaartse beloop van de ziekte zou kunnen afremmen. Een eventueel effect op de ziekteprogressie is in een onderzoek van 28 weken echter niet goed aantoonbaar. Over de klinische relevantie van de kleine veranderingen van gemiddelde scores bij een grote groep patiënten bestaat twijfel. Daarbij zijn er nog geen voorspellende factoren voor een goede respons aan het licht gekomen en is niet duidelijk of deze respons langer dan enkele maanden aanhoudt. In een recent commentaar wordt verzucht: 'Het zou goed zijn als onderzoekers de kans wordt geboden om het middel ook eens onafhankelijk van de producent aan toetsing te onderwerpen, wat in geen van de voorafgaande onderzoeken het geval is geweest. Memantine zou dan behalve met placebo ook vergeleken moeten worden met andere symptomatische therapie, zoals dopamine of antidepressiva, of met niet-medicamenteuze interventies'. Voor een definitieve plaatsbepaling is het te vroeg. 



1. Tariot PN, et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer Disease already receiving donepezil. JAMA 2004; 291: 317-324.
2. Gool WA van, et al. Memantine bij dementie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 2101-2102.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst