Medicamenteuze behandeling van osteoporose


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

Sinds het laatste overzichtsartikel over osteoporose (Gebu 1996; 30: 99-107) zijn de inzichten over de medicamenteuze aanpak hiervan sterk veranderd. Bij vrouwen weegt een langetermijnbehandeling met hormonale suppletietherapie niet op tegen de risico's. Voldoende lichaamsbeweging, gezonde voeding en valpreventie vormen de basis van elke behandeling. Medicamenteuze behandeling van osteoporose dient alleen te worden overwogen bij ernstige osteoporose en een belangrijk verhoogd fractuurrisico. Bisfosfonaten zijn eerstekeuzemiddelen. Van alendroninezuur en risedroninezuur is de werkzaamheid het best aangetoond, zowel op wervel- als op heupfracturen. Raloxifeen, strontiumranelaat, parathyreoïdhormoon en teriparatide zijn tweedekeuze- of alternatieve middelen (Gebu 2007; 41: 25-34).


Terug naar boven

 

In Gebu 1996; 30: 99-107  werd voor het laatst aandacht besteed aan het onderwerp osteoporose. In tien jaar tijd is er veel gebeurd: oestrogenen ter preventie van osteoporose worden thans afgewezen, fluoride voor gebruik bij osteoporose is niet meer verkrijgbaar en er zijn middelen met nieuwe aangrijpingspunten beschikbaar. Er is dus alle reden om opnieuw het therapeutische arsenaal kritisch te bezien, zoals ook is gebeurd in een aantal overzichtsartikelen en standaarden (Gebu 2006; 40: 50-51).1-6
Het doel van de osteoporosebehandeling is niet het verbeteren van de uitkomsten van botdichtheidsmetingen, maar het (verder) voorkomen van fracturen. Dit doel wordt op twee fronten nagestreefd: enerzijds door botten steviger te maken en anderzijds door aan valpreventie te doen, zoals bewegingsprogramma’s voor ouderen, en heupprotectoren.7-9 Het evalueren van het effect van de therapie bij een individu is moeizaam: er is geen rechtlijnig verband tussen veranderingen in botdichtheid en fractuurrisico.
Vele geneesmiddelen hebben een positief effect op de botmassa en verminderen het aantal optredende fracturen. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie, preventie, werkzaamheid, en daarna de geneesmiddelen calcium, vitamine D, de combinatie van beide, bisfosfonaten, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, anabolica, strontiumranelaat en overige middelen. Oestrogenen, fluoride en calcitonine worden niet meer besproken. De effecten op bot van thiazidediuretica en vitamine K-analoga worden kort aangestipt. Dit artikel beperkt zich tot medicamenteuze behandeling van osteoporose, zoals het beleid bij te verwachten osteoporose (bv. bedrust, corticosteroïden), bij vastgestelde gedaalde botdichtheidswaarden maar zonder fracturen, na osteoporotische fracturen en voortgaand optreden van fracturen tijdens medicatiegebruik.10 Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 

 


Terug naar boven

 

De basis van het botweefsel bestaat uit calcium dat samen met fosfaat hydroxylapatietkristallen vormt. Bot wordt onderverdeeld in trabeculair bot (ofwel botbalkjes, zoals pols en wervel) en corticaal bot (pijpbeenderen). Van het bot bestaat 80% uit corticaal bot. Bot wordt voortdurend afgebroken en opgebouwd. De botombouwactiviteit ligt in trabeculair bot hoger dan in corticaal bot. Het tempo van deze zogenoemde remodellering ligt na de menopauze in het algemeen vrij hoog. Bij osteoporose leidt iedere cyclus van bot afbreken en weer opbouwen tot enig netto verlies van bot.
Vele factoren dragen bij aan verminderen van de botmassa, aan de botkwaliteit en aan osteoporotische fracturen. Sommige factoren zijn niet beïnvloedbaar, zoals leeftijd, geslacht of bereikte piekbotmassa. Andere risicofactoren die in wisselende mate wel kunnen worden beïnvloed, zijn weinig lichaamsbeweging, laag lichaamsgewicht, calciumgebrek en vitamine D-deficiëntie. Typisch osteoporotische fracturen zijn pols-, wervel- en heupfracturen. Gemiddeld treden polsfracturen 10 tot 20 jaar eerder op dan heupfracturen. Polsfracturen moeten een aanleiding zijn tot analyse van de botmassa en het overwegen van het instellen van osteoporosevertragende medicatie en zeker bij risicogroepen, zoals magere postmenopauzale vrouwen.
De piekbotmassa is de gemiddelde botmassa van jonge gezonde volwassenen. De botmineraaldichtheid (BMD) wordt uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties (SD) dat de botmineraaldichtheid ligt onder of boven deze gemiddelde piekbotmassa. Dit staat bekend als de T-score en is een maat voor het risico van fracturen. De botmineraaldichtheid kan worden gemeten met behulp van 'Dual Energy X-ray Absorptiometry' (DEXA) en wordt uitgedrukt in equivalenten hydroxylapatiet per cm2.
Geneesmiddelen kunnen osteoporose veroorzaken of verergeren. Voorbeelden zijn aromataseremmers, LHRH-agonisten, anti-androgenen en sommige cytostatica die hypogonadisme veroorzaken, wat leidt tot botafbraak.11 Langdurig gebruik van heparine, mogelijk ook gefractioneerde heparine, en anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine) is geassocieerd met botontkalking. Levothyroxine geeft alleen botontkalking bij overdosering. Gebruik van glucocorticoïden in een dosering van 7,5 mg predniso(lo)n-equivalent per dag of meer leidt tot afname van de botmassa.12 

 

 

 


Terug naar boven

 

Enerzijds moet bot stevig zijn (lange pijpbeenderen), anderzijds veerkrachtig (wervels) en zo licht mogelijk.13 Een eerste, vaak vergeten stap in de preventie van osteoporose is de zorg voor het bereiken van een maximale piekbotmassa. Dit moet voor de puberteit gebeuren, zoals is aangetoond in een onderzoek met tweelingen.14 De piekbotmassa wordt positief beïnvloed door het gebruik van veel zuivel (weinig frisdrank) en veel buiten bewegen. De manier van bewegen is belangrijk: voor de botten is wandelen ('weight-bearing') beter dan fietsen of zwemmen. Gezien het gebrek aan beweging en het mogelijk veranderde voedingspatroon bij de jeugd zal de incidentie van osteoporose in de toekomst alleen maar toenemen.
Een tweede stap in de preventie van osteoporose is ervoor te zorgen dat de bereikte piekbotmassa zo lang mogelijk wordt vastgehouden. Dit is wederom positief te beïnvloeden met voeding en veel bewegen en negatief met roken, (veel) alcoholgebruik en (sterke) vermagering.
Een apart probleem vormen ziekten waarbij de opname van voedingsstoffen is verstoord (bv. coeliakie of de ziekte van Crohn), waarbij regelmatig bedrust nodig is, waarbij zonlicht huidproblemen veroorzaakt of waarbij 'ontkalkende' geneesmiddelen, zoals corticosteroïden, nodig zijn. Uiteraard dient de oorzaak vroegtijdig te worden onderkend en behandeld, zoals hypogonadisme, maag-darmziekten, boulimia nervosa en anorexia nervosa.

 

 


Terug naar boven

Het uiteindelijke doel van de behandeling van osteoporose is het voorkomen van fracturen en de daaruit volgende morbiditeit en mortaliteit. De mortaliteit na een heupfractuur is in de eerste zes maanden na de fractuur sterk verhoogd.3 Het harde eindpunt van onderzoeken behoort dus fractuurreductie te zijn. Omdat voor het aantonen van fractuurreductie grote aantallen patiënten nodig zijn en er geruime tijd mee is gemoeid, is gezocht naar intermediaire of surrogaateindpunten. Als zodanig gebruikt men botdichtheidsmetingen (DEXA). Er is echter geen eenvoudige relatie tussen botdichtheid en effect op het fractuurrisico. Daarom is momenteel een daling van de fractuurincidentie een voorwaarde voor de registratie van een geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose.15 Omdat adequate inname van calcium en vitamine D een 'conditio sine qua non' is, zijn alle goede, grote en vergelijkende geneesmiddelenonderzoeken met de andere osteoporosemiddelen gedaan met suppletie van calcium en vitamine D. Het toepassen van de andere middelen zonder deze voorzorg zal de onderzoeksresultaten vertekenen en aanleiding zijn tot onbetrouwbare uitkomsten.
Hieronder worden van het interventie-onderzoek alleen de resultaten van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek besproken.

Begrippenlijst.

 

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx. 
Formule: RR = Ry/Rx.

Relatieve risicoreductie: het percentage risicovermindering in de behandelde groep vergeleken met dat in de controlegroep. 
Formule: [1 - (RR)] x 100%.

Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een bepaalde groep personen gedurende een bepaalde periode.

Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry.
Formule: ARR= Rx - Ry.

'Number Needed to Treat' (NNT): het aantal patiënten dat men gedurende een bepaalde periode moet behandelen om één bepaalde gebeurtenis te voorkómen.
Formule: NNT = 1/ (Rx - Ry). 

'Number Needed to Harm' (NNH): het aantal patiënten waarbij tijdens een behandeling (Hy) bij één extra persoon een bijwerking optreedt ten opzichte van een controlebehandeling (Hx). 
Formule: NNH= 1/(Hy - Hx)

 

   ?

 

 


Terug naar boven

 

Werkingsmechanisme. Een optimaal dieet ter preventie en behandeling van osteoporose dient voldoende calorieën, calcium en vitamine D te bevatten. Als de optimale hoeveelheid calcium (1200-1500 mg/dag) niet met het dieet wordt gehaald zijn supplementen geïndiceerd. Welke calciumverbinding, calciumcarbonaat of -citraat, de meest geschikte is, blijft onduidelijk.16
Werkzaamheid.
 Pas zeer recent is het eerste gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek gepubliceerd waarin het effect van calciumsuppletie is vergeleken met placebo.17 In observationeel onderzoek is aannemelijk gemaakt dat een calciuminname van ongeveer 1500 mg per dag is gewenst. Teveel calcium (met vitamine D) heeft geen toegevoegd effect en kan leiden tot niersteenontwikkeling, zoals recent werd bevestigd in een onderzoek waarin de werkzaamheid van calciumcarbonaat én vitamine D-suppletie in het verminderen van fracturen werd vergeleken met placebo.18 
In een onderzoek in West-Australië werden 1.460 vrouwen van 70 jaar en ouder gerandomiseerd naar een behandeling met calcium 2 dd 600 mg gegeven als calciumcarbonaat, of placebo gedurende vijf jaar.17  Analyse van de resultaten volgens het gebruikelijke 'intention to treat'-principe toonde geen nuttig effect van calcium, hetgeen door de onderzoekers werd toegeschreven aan de slechte therapietrouw. Als men de analyse overdeed volgens een minder gebruikelijke per protocolanalyse was er wel een significant effect. Van de patiënten die minstens 80% van hun tabletten hadden geslikt, had 10,2% een fractuur bij gebruik van calcium tegenover 15,4% bij gebruik van placebo (NNT 19).17 
In de nieuwe NHG-Standaard 'Osteoporose' wordt routinematige suppletie van calcium bij personen zonder vastgestelde osteoporose niet nodig geacht.4 Een dieetanamnese is dan overigens wel nodig. 
Bijwerkingen. In het hierboven besproken onderzoek met calciumcarbonaat kwam alleen obstipatie significant frequenter voor in de actief behandelde groep (13,4 vs. 9,1%).17 In het vergelijkende onderzoek van calciumcarbonaat en vitamine D bleken meer nierstenen in de actief behandelde groep op te treden (2,6 vs. 2,2%, NNH 250).18 
Contra-indicaties.
 Als contra-indicatie voor calciumsuppletie geldt in het algemeen ernstige nierinsufficiëntie, hypercalciëmie en nierstenen door hypercalciurie.
Interacties. Calciumzouten verminderen bij oraal gebruik de absorptie van gelijktijdig toegediende tetracyclinen, chinolonen, fluoriden, bisfosfonaten, thyreomimetica, fenytoïne en estramustine. Indien een combinatie van calcium met een van deze middelen toch noodzakelijk is, dan dient een interval van gemiddeld drie uur te worden aangehouden.19 

 

 

 


Terug naar boven

 

Werkingsmechanisme. De relatie tussen vitamine D-plasmaconcentraties en preventie en behandeling van osteoporose is gecompliceerd. Vitamine D-gebrek leidt niet alleen tot versneld botverlies, maar zal ook de valneiging verergeren vanwege proximale spierzwakte.20-22  Tegenwoordig wordt een dagelijkse inname van 800 IE vitamine D geadviseerd als de huid onvoldoende aan zonlicht wordt blootgesteld. Bij malabsorptie of versnelde vitamine D-afbraak, zoals kan voorkomen bij gebruik van anti-epileptica, dient men eventueel meer vitamine D in te nemen.
Werkzaamheid Gedurende lange tijd werd verondersteld dat in Nederland de voorziening van vitamine D geen probleem was, maar dat bleek niet juist. Relatieve vitamine D-deficiëntie komt veel voor, juist bij risicogroepen voor osteoporose, zoals bejaarden. Ook in een recent prevalentie-onderzoek onder 1.536 blanke Amerikaanse postmenopauzale vrouwen bleek 52% van hen een te lage vitamine D-concentratie (< 30 ng/ml) te hebben.23 
In een onderzoek in Groot-Brittannië is bij 2.686 personen (76% mannen) van 65 jaar en ouder het effect van vitamine D-suppletie vergeleken met placebo.24 De deelnemers kregen drie keer per jaar 100.000 IE colecalciferol (vitamine D3) oraal of placebo. Na vijf jaar bleek dat het aantal fracturen in de actief behandelde groep significant lager was dan in de placebogroep (8,8 vs. 11,1%).24 
In een meta-analyse van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (1.237 ouderen) naar het effect van vitamine D op valneiging werd geconcludeerd dat het geven van vitamine D-suppletie gedurende twee maanden tot drie jaar de kans op vallen met 22% deed afnemen (NNT 15).25 
In een na deze meta-analyse gepubliceerd vervolgonderzoek werd het effect van calciumcitraat (bevat 500 mg calcium) plus 700 IE vitamine D per dag vergeleken met placebo bij 199 mannen en 246 vrouwen van 65 jaar en ouder, die thuis woonden.26 Het effect op vallen trad alleen op bij vrouwen, maar niet bij mannen. De vrouwen vielen 46% minder dan de mannen, en het waren vooral de minder mobiele vrouwen die minder vielen, namelijk 65%.26 
In een meta-analyse met 9.820 ouderen werd vastgesteld dat vitamine D 700-800 IE per dag, al dan niet in combinatie met calcium, leidt tot een reductie van het aantal heupfracturen. Een dagelijkse dosis van 400 IE bleek niet werkzaam als fractuurpreventie.27 
De nieuwe NHG-Standaard 'Osteoporose' acht routinematige suppletie van vitamine D niet nodig.4 Zoals eerder gesteld, is dan een anamnese nodig omtrent dieet en expositie aan echt zonlicht (geen zonnebank). In geval van twijfel kan de vitamine D3-concentratie worden gemeten.
Bijwerkingen. In het hierboven besproken onderzoek gaf suppletie van vitamine D in vergelijking met placebo geen verschil in bijwerkingen.24 Integendeel, met name vrouwen die vitamine D gebruikten, voelden zich gezonder (78,7 vs. 70,6%). In dit onderzoek en ook in een ander hierboven besproken onderzoek18 is er geen effect op de overleving bij vitamine D-gebruik. Een meta-analyse over het effect van vitamine D op overleving is nog niet verricht. 
Contra-indicaties. Hypercalciëmie, sarcoïdose, hyperparathyreoïdie en overgevoeligheid voor colecalciferol gelden als contra-indicaties.
Interacties. De klinische relevantie van interacties die op theoretische gronden een rol zouden kunnen spelen, zoals met fenytoïne, fenobarbital en aluminiumzouten, is niet bekend.19 

 

Calcium- en vitamine D-suppletie. 

In een redactioneel commentaar van een geriatrisch tijdschrift worden de beperkte gegevens samengevat en de volgende adviezen gegeven:28
Geef 800 IE colecalciferol en calcium 1 dd 1 g aan vrouwen van 70 jaar en ouder (zonder contra-indicaties, zoals nierinsufficiëntie) in verzorgingshuizen en verpleeghuizen. Vermoedelijk geldt hetzelfde voor fragiele thuiswonende bejaarde vrouwen en mannen.
Na een osteoporotische fractuur is behandeling niet compleet zonder zorg voor voldoende calcium en vitamine D-inname.
Bij postmenopauzale vrouwen met een fractuur, maar zonder sterk verlaagde botmassa, zal 20-50% een verlaagde vitamine D-concentratie hebben. Dit dient te worden gecontroleerd en zo nodig kan worden gesuppleerd.
Voor ouderen zonder fracturen is er geen reden voor een algemeen advies tot suppletie van vitamine D en calcium.

 

    ?

 

 


Terug naar boven

 

Werkzaamheid. Het effect van gecombineerde suppletie van calcium en vitamine D op fractuurincidentie heeft in klinisch onderzoek wisselende resultaten opgeleverd.
In een onderzoek bij Franse verpleeghuispatiënten bleek dat de combinatie beschermend werkte in vergelijking met placebo (Gebu 1996; 30: 102). 
In een ander onderzoek werden 5.292 oudere Britse patiënten, die al een fractuur hadden doorgemaakt na gering trauma, behandeld met 1000 mg calcium, 800 IE vitamine D3, de combinatie van beide of geen van beide.29  Na een observatieperiode van 24-62 maanden bleek dat er bij 698 patiënten (13%) nieuwe fracturen waren opgetreden. Deze bleken vrijwel in gelijke mate verdeeld over de vier behandelgroepen. De slechte therapietrouw (na 24 maanden nam nog maar 54,5% van de patiënten de onderzoeksmedicatie in), maakt het interpreteren van deze resultaten moeilijk.29 
In een aparte onderzoeksarm van The Women's Health Initiative (WHI) werd bij 36.282 postmenopauzale Amerikaanse vrouwen het effect op fracturen onderzocht van suppletie met 1000 mg calcium, gegeven als calciumcarbonaat gecombineerd met 400 IE vitamine D3 in vergelijking met placebo.18 Ook in dit onderzoek was er geen effect op de fractuurincidentie tijdens een gemiddelde observatieduur van zeven jaar. Wel had de actief behandelde groep meer nierstenen. De onderzochte vrouwen gebruikten al vrij veel calcium (1150 mg/dag) en hadden een gemiddelde vitamine D-concentratie van 48 nmol/l (19 ng/ml), zodat vermoedelijk kan worden gesproken van nierstenen door een soort 'melk-alkalisyndroom' vanwege overdosering van calciumcarbonaat.18 

 

 

 


Terug naar boven

 

Algemeen. Van de in Nederland beschikbare bisfosfonaten zijn alendroninezuur, ibandroninezuur, risedroninezuur en de combinaties etidroninezuur-calciumcarbonaat, risedroninezuur-calciumcarbonaat en alendroninezuur-colecalciferol geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose. De meeste van deze middelen zijn ook geregistreerd voor de preventie van postmenopauzale osteoporose. Voor de behandeling van door corticosteroïden geïnduceerde osteoporose bij vrouwen en mannen zijn alendroninezuur, etidroninezuur-calciumcarbonaat en risedroninezuur geregistreerd. Voor de behandeling van ernstige osteoporose bij mannen zijn alendroninezuur en risedroninezuur geregistreerd. 
Werkingsmechanisme. Antiresorptieve geneesmiddelen vertragen het proces van remodellering. Bisfosfonaten inhiberen de osteoclastische botresorptie. Osteoclasten starten minder cycli, terwijl osteoblasten de al gestarte cycli wel afmaken. Juist in het eerste jaar van het gebruik van antiresorptiva neemt daardoor de botmassa toe.
Bisfosfonaten hebben een zeer lage biologische beschikbaarheid. Ze worden voor minder dan 2% geabsorbeerd en deze absorptie neemt nog verder af bij aanwezigheid van voedsel. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt na 30-60 minuten en de uitscheidingshalveringstijden zijn kort. Het opgenomen bisfosfonaat wordt snel uitgescheiden met de urine of opgenomen in bot (voor 50-60%). In het bot blijven bisfosfonaten extreem lang opgeslagen, voor bijvoorbeeld alendroninezuur wordt dit geschat op tien jaar.30
Werkzaamheid.
 Effecten op harde eindpunten (fracturen) zijn bekend van alendroninezuur, risedroninezuur en ibandroninezuur. Het effect op fractuurreductie wordt in de gerandomiseerde onderzoeken vaak uitgedrukt in relatieve risicoreductie. Gemiddeld genomen neemt het aantal wervelfracturen ten opzichte van placebo relatief met 40-50% af en het aantal niet-wervelfracturen met 20-40%. De absolute risicoreductie is echter zeer beperkt. 
In een onderzoek bij 994 postmenopauzale vrouwen is het effect van alendroninezuur 1 dd 5-10 mg vergeleken met placebo.31 De eerste twee jaren van het onderzoek werden dubbelblind uitgevoerd, gevolgd door een derde jaar dat niet-geblindeerd ofwel open werd uitgevoerd. De resultaten na twee jaar zijn niet afzonderlijk gerapporteerd. Na drie jaar bedroeg de incidentie van een nieuwe wervelfractuur 3,2% bij patiënten behandeld met alendroninezuur, vergeleken met 6,2% bij patiënten in de placebogroep. Dit betekent een 'Number Needed to Treat' (NNT) van 33: men moet 33 patiënten drie jaar behandelen om één extra fractuur te voorkomen. De incidentie van niet-vertebrale fracturen verschilde niet-significant.31 
In een ander onderzoek werden 2.027 postmenopauzale vrouwen gerandomiseerd naar een dagelijkse behandeling met alendroninezuur 5-10 mg (n=1.022) of placebo (n=1.005) gedurende drie jaar.32 De vrouwen hadden al een wervelinzakking en vormden dus een groep met een hoog risico. Van de ongeveer 1.000 actief behandelde vrouwen kregen er 78 een nieuwe röntgenologisch vastgestelde wervelfractuur, terwijl dat er 145 waren bij de ongeveer 1.000 patiënten die placebo kregen. Dit betekent 67 fracturen minder in drie jaar, overeenkomend met een NNT van 16. Heupfracturen traden op bij 11 vrouwen die alendroninezuur kregen, tegenover 22 in de placebogroep. Men moet dus ruim 1.000 vrouwen gedurende drie jaar met alendroninezuur behandelen om 11 heupfracturen te voorkomen, een NNT voor heupfracturen van bijna 100 in een hoogrisicogroep.32 
In een onderzoek bij 4.432 postmenopauzale vrouwen zonder wervelfractuur werd geen fractuurbeschermend effect gevonden van dagelijkse behandeling met alendroninezuur 5-10 mg in de totale onderzoekspopulatie.33 In de subgroep met ernstige osteoporose werd in vergelijking met placebo wel een verlaagde incidentie van vertebrale en niet-vertebrale fracturen van alendroninezuur gevonden.33
Over de optimale behandelduur met bisfosfonaten was tot voor kort weinig bekend. Recent verscheen een dubbelblind onderzoek waarin alendroninezuur 1 dd 5-10 mg gedurende vijf jaar vergeleken werd met dezelfde behandeling gedurende tien jaar bij vrouwen met osteoporose of een wervelfractuur. Voor het totale aantal klinische en niet-vertebrale fracturen werd geen significant verschil gevonden. De incidentie van wervelfracturen was wel significant lager in de groep die gedurende tien jaar behandeld werd (2,4 vs. 5,3%, NNT 34).34 35
Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd naar het effect van de weekdosis alendroninezuur op fracturen. Er is alleen onderzoek op surrogaateindpunten en dit toont geen verschil met een dagelijkse dosis.
Ook het effect van risedroninezuur 1 dd 2,5-5 mg gedurende drie jaar op heupfracturen is vergeleken met placebo. De onderzoekspopulatie bestond uit 5.445 vrouwen van 70-79 jaar met osteoporose plus 3.886 vrouwen van minstens 80 jaar met méér dan één klinische risicofactor voor heupfractuur, zoals een recent valincident.36 Het optreden van heupfracturen was afhankelijk van de leeftijd. Bij de 70-79 jarigen bedroeg dit 1,9 bij risedroninezuur versus 3,2% bij placebo, overeenkomend met een NNT 77. Bij de vrouwen ouder dan 80 jaar was dit 4,2 versus 5,1%, een niet-significant verschil. Bij vrouwen die al eerder een wervelfractuur hadden gehad was het risico van een heupfractuur hoger (5,7% bij placebo), maar was het effect van risedroninezuur ook groter (2,3%), overeenkomend met een NNT 29.36 
In een ander onderzoek werden 2.458 postmenopauzale vrouwen met minstens één wervelfractuur ingesloten.37 Na drie jaar behandeling met risedroninezuur bedroeg de incidentie van nieuwe wervelfracturen 11,3% voor de vrouwen behandeld met risedroninezuur versus 16,3% in de placebogroep, een significant verschil (NNT 20). Voor niet-vertebrale fracturen bedroeg de incidentie respectievelijk 5,2 en 8,4% (NNT 31).37 
In een onderzoek bij 1.226 postmenopauzale vrouwen met minstens twee wervelfracturen, werd eveneens een significant effect van dagelijkse behandeling met risedroninezuur gedurende drie jaar gevonden wat betreft wervelfracturen. Voor de niet-vertebrale fracturen was het verschil niet-significant.38
Er zijn geen onderzoeken naar het effect van de weekdosis risedroninezuur op fracturen bij patiënten zonder comorbiditeit. Er is alleen onderzoek op surrogaateindpunten en dit toont geen verschil met een dagelijkse dosis.
Er is slechts één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met oraal ibandroninezuur gepubliceerd waarin harde eindpunten worden gerapporteerd. In dit onderzoek dat werd uitgevoerd met doseringen die niet in Nederland zijn geregistreerd, werd een significante daling gevonden van het aantal nieuwe röntgenologisch vastgestelde wervelfracturen (9,6 vs. 4,9%, NNT 20), maar niet van het aantal niet-vertebrale fracturen.39 Er is geen onderzoek op harde eindpunten waarin oraal en intraveneus ibandroninezuur zijn vergeleken.
Van etidroninezuur zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken op harde eindpunten gepubliceerd.
Er is onvoldoende direct vergelijkend onderzoek verricht met de verschillende bisfosfonaten, om vast te kunnen stellen welk middel het meest de fractuurincidentie verlaagt. Het is niet duidelijk of men moet wachten met het beginnen van een behandeling met een bisfosfonaat totdat een fractuur is genezen.
Bijwerkingen. Bisfosfonaten worden in het algemeen niet aangeraden bij een creatinineklaring <30-35 ml>Bij oraal gebruik zijn de meest gerapporteerde klachten die van de bovenste tractus digestivus. De voorzorgen rond de preventie van slokdarmulcera zijn uitgebreid bekend. Bij intraveneus gebruik is een griepachtig beeld beschreven. Osteonecrose van de kaak is vrijwel alleen beschreven na intraveneus gebruik en in oncologische centra,40-42 maar het aantal casuïstische meldingen van osteonecrose bij oraal gebruik lijkt toe te nemen.43 
Inmiddels zijn de veiligheidsgegevens na tien jaar gebruik van alendroninezuur bekend.44 Deze zijn vrij geruststellend. Er is geen aanwijzing voor het optreden van vermoeidheidsfracturen of onvoldoende callusvorming bij fracturen. Bij staken van bisfosfonaten neemt het beschermende effect veel trager af dan bij staken van oestrogenen of raloxifeen.
Contra-indicaties. Behoudens overgevoeligheid voor bisfosfonaten, geldt ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30-35 ml>19 
Interacties. Gelijktijdige inname van geneesmiddelen die meerwaardige kationen, zoals calcium, magnesium, ijzer en aluminium, bevatten verstoren de absorptie van oraal toegediende bisfosfonaten.19 

 

 

 


Terug naar boven

 

Algemeen. Raloxifeen is geregistreerd voor de behandeling (BMD<-2,5 SD en bij vrouwen met wervelfracturen) en preventie van postmenopauzale osteoporose bij vrouwen die niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn.
Werkingsmechanisme. Raloxifeen behoort tot de groep van de selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM). Deze middelen werken vooral agonistisch op het bot en op het cardiovasculaire stelsel, terwijl ze antagonistisch werken op endometrium en de borstklier. Het werkingsmechanisme is onzeker, maar verloopt vermoedelijk via activering van genen, daarbij gebruikmakend van oestrogeenreceptoren. Effecten omvatten onder meer het remmen van de osteoclastenactiviteit en het stimuleren van de vorming van botmatrixeiwitten, zoals collageen, osteonectine en osteocalcine.45 Voor de behandeling van osteoporose is voorlopig alleen raloxifeen van belang, tamoxifen blijft buiten beschouwing.
Werkzaamheid. Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren oefenen hun agonistische (bot) of antagonistische (borstklier) effecten uit op verschillende oestrogeengevoelige weefsels.
In een onderzoek met 601 postmenopauzale vrouwen blijkt raloxifeen 1 dd 30-150 mg per dag in vergelijking met placebo de botdichtheid te verhogen. De toename bedroeg gemiddeld 2,5%, een statistisch significant verschil.46 In twee onderzoeken werden ook harde eindpunten onderzocht. Reductie van wervelfracturen is daarbij wel aangetoond, reductie van heupfracturen of andere fracturen niet.47 48 In het eerste placebogecontroleerde onderzoek werd het effect van raloxifeen 1 dd 60 mg en 1 dd 120 mg onderzocht bij 7.705 postmenopauzale vrouwen met osteoporose.47 Na drie jaar was de botdichtheid zowel in de wervels als de heup met gemiddeld 2-3% toegenomen bij beide doseringen raloxifeen. De fractuurincidentie was alleen in de wervelkolom significant verbeterd: nieuwe wervelfracturen traden op respectievelijk 6,6% bij raloxifeen 60 mg, 5,4% bij raloxifeen 120 mg en 10,1% bij placebo (NNT 21-29). Het aantal niet-vertebrale fracturen was niet significant verschillend. Een interessante bevinding was dat de incidentie van mammacarcinoom in de actief behandelde groep veel kleiner was dan in de placebogroep.47  In een bijkomende publicatie werden de resultaten van dit onderzoek beschreven na vier jaar behandeling en die kwamen overeen met die na drie jaar.48 
Het effect op mammacarcinoom is verder geanalyseerd in een recent gepubliceerd onderzoek.49 De primaire uitkomstmaten van dit onderzoek waren de effecten van raloxifeen op cardiovasculaire incidenten, mammacarcinoom en overlijden. Ruim 10.000 vrouwen met coronaire hartziekte of een verhoogde kans daarop kregen gedurende 5,6 jaar raloxifeen 1 dd 60 mg of placebo. Raloxifeen had geen effect op coronairlijden. Wel verminderde het significant het aantal patiënten met mammacarcinoom (40 vs. 70) en symptomatische wervelfracturen (64 vs. 97). Dit ging echter wel ten koste van significant meer veneuze trombo-embolieën (benaderd RR 1,44 [1,06-1,95]). Het aantal CVA's met fatale afloop was eveneens toegenomen (RR 1,49 [1,00-2,24]). Het afwegen van deze verschillende risico’s is moeilijk. Toch moet bij elke individuele patiënte het inschatten van deze risico’s, bijvoorbeeld familiegeschiedenis van mammacarcinoom, zo zorgvuldig mogelijk gebeuren, waarbij rekening wordt gehouden met eventuele comorbiditeit, alvorens een behandeling met raloxifeen wordt gestart.50 
Bijwerkingen. Van raloxifeen is het optreden van opvliegers het meest bekend. In de gerandomiseerde onderzoeken vielen verder het optreden van beenkrampen, perifeer oedeem, galstenen, een iets verhoogde incidentie van fatale beroerte en veneuze trombo-embolie op. Ondanks de gunstig geachte veranderingen in het vetspectrum bij gebruik van raloxifeen (lagere LDL-cholesterolconcentratie en hogere HDL-cholesterolconcentratie) was er in het hierboven besproken onderzoek49 geen sprake van vermindering van coronairlijden. Het beschermende effect op het optreden van (oestrogeengevoelig) mammacarcinoom werd wel steeds gevonden.
Contra-indicaties. Contra-indicaties zijn veneuze trombo-embolie (of in de voorgeschiedenis), leverinsufficiëntie inclusief cholestasis, ernstige nierfunctiestoornissen en onverklaarde uterusbloedingen. Het gebruik van raloxifeen is gecontraïndiceerd bij patiënten met symptomen van endometriumcarcinoom, omdat de veiligheid bij deze patiënten niet voldoende is onderzocht.
Interacties. De fabrikant ontraadt combinatie met oestrogenen, omdat er geen ervaring is met de combinatie. Voorts adviseert de fabrikant controle van de protrombinetijd bij combinatie met een cumarinederivaat.19 

 

 

 


Terug naar boven

 

Algemeen. Teriparatide is het actieve fragment (aminozuur 1-34) van het endogeen humaan parathyreoïdhormoon (84 aminozuren). Teriparatide en parathyreoïdhormoon zijn geregistreerd voor de behandeling van bevestigde ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Totdat nadere klinische gegevens beschikbaar komen mag de behandelduur van respectievelijk 18 maanden en 24 maanden niet worden overschreden. 
Werkingsmechanisme. In tegenstelling tot de eerder besproken middelen die vooral de botresorptie remmen is er ook behoefte aan middelen die de botvorming stimuleren. Anabolica, zoals parathyreoïdhormoon en teriparatide, bevorderen de opbouw van zowel corticaal als trabeculair bot. Theoretisch gezien zou het combineren van anabolica en antiresorptiva dubbel zo effectief kunnen zijn als het gebruik van elk middel afzonderlijk. Dit blijkt echter niet het geval te zijn. Wel blijkt het effect van teriparatide te verdwijnen, tenzij daarna een bisfosfonaat wordt gegeven.51-53 
Werkzaamheid.
 Parathyreoïdhormoon en teriparatide zijn inmiddels uitgebreid onderzocht bij osteoporose. Een continu verhoogde concentratie van parathyreoïdhormoon, zoals bij hyperparathyreoïdie, leidt tot verhoogde botresorptie en secundaire osteoporose. In theoretisch opzicht lijkt daarom het nastreven van een dergelijke verhoogde concentratie van parathyreoïdhormoon door toediening van parathyreoïdhormoon tegenstrijdig. Een kortdurende parathyreoïdhormoonpiek blijkt echter juist nieuwe botvorming te stimuleren.51 
In een onderzoek bij 1.085 postmenopauzale vrouwen is de werkzaamheid van teriparatide  1 dd 20 µg subcutaan vergeleken met placebo.54 Nieuwe wervelfracturen traden op bij 5% van de vrouwen die teriparatide kregen toegediend en bij 14% in de placebogroep, een significant verschil (NNT 11). Het absolute risico van nieuwe niet-vertebrale fracturen bedroeg 3% in de teriparatidegroep en 6% in de placebogroep (NNT 33).54  In een kleiner onderzoek bij mannen met osteoporose bleek, vergeleken met placebo, behandeling met teriparatide te leiden tot toename van de botdichtheid met 5-10%. In dit onderzoek werden geen fractuurgegegevens gerapporteerd.55
Teriparatide is in dubbelblind onderzoek vergeleken met alendroninezuur. In een 18 maanden durend onderzoek met 203 postmenopauzale vrouwen bleek teriparatide 1 dd 20 µg te leiden tot een grotere toename van de botdichtheid dan alendroninezuur.56  Er zijn geen onderzoeken van teriparatide op harde eindpunten gepubliceerd.
De werkzaamheid van het volledige parathyreoïdhormoon op botdichtheid is vergeleken met placebo bij 66 postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Na een jaar behandeling met parathyreoïdhormoon was er een toename van de botdichtheid van de wervels met 7,1% en van de femurhals met 0,3%. In dit onderzoek worden geen gegevens over fracturen beschreven.57
Parathyreoïdhormoon werd eveneens vergeleken met alendroninezuur en met de combinatie van beide middelen. In een onderzoek bij 238 postmenopauzale vrouwen bleek dat dagelijkse behandeling met de combinatie van parathyreoïdhormoon en alendroninezuur geen toegevoegd effect heeft op de botdichtheid.58 Uit een dubbelblinde vervolgfase van dit onderzoek bleek het effect van parathyreoïdhormoon op de botdichtheid na staken van de behandeling snel af te nemen, zodat nabehandelen met een bisfosfonaat nodig lijkt.59 
Bijwerkingen.
 Misselijkheid, pijn in een extremiteit, hoofdpijn en duizeligheid worden, zowel voor teriparatide als voor parathyreoïdhormoon, in de onderzoeken het meest gerapporteerd. Proefdieronderzoek wijst op een verhoogde incidentie van osteosarcoom bij langdurige toediening van teriparatide.
Contra-indicaties. Bestaande hypercalciëmie, metabole botziekten anders dan primaire osteoporose (met inbegrip van hyperparathyreoïdie en ziekte van Paget), voorafgaande radiotherapie van het skelet, onverklaarde verhoogde alkalische fosfatase en ernstige nierinsufficiëntie zijn contra-indicaties voor teriparatide. Voorzichtigheid is geboden bij bestaande urolithiasis. 
Interacties. Een eventuele hypercalciëmie kan predisponeren voor een digoxinevergiftiging.13 

 

Corticosteroïde-osteoporose.
Langdurig gebruik van corticosteroïden in een dosering van 7,5 mg predniso(lo)n-equivalent per dag of meer leidt tot afname van de botmassa. Een veilige dosis, waaronder geen belangrijk botverlies optreedt, is echter nooit vastgesteld.3 Het verschil in botverlies is variabel, maar tot 40% van de patiënten die langdurig corticosteroïden innemen, ontwikkelen een fractuur ten gevolge van deze behandeling.60 Wat betreft inhalatiesteroïden, is er geen consensus over een veilige dosis.
Het onderzoek naar preventie en behandeling van corticosteroïde-osteoporose is beperkt. Er zijn geen onderzoeken die fractuurpreventie als primair eindpunt hebben. Posthoc-analyse en secundaire eindpunten van dubbelblinde onderzoeken met alendroninezuur, etidroninezuur en risedroninezuur tonen een reductie van het aantal vertebrale fracturen. Alendroninezuur, etidroninezuur en risedroninezuur blijken de botdichtheid in de wervelkolom en heup te verhogen, maar er zijn geen gegevens over heupfracturen.60
In een recent gepubliceerd Nederlands onderzoek werd de werkzaamheid van actief vitamine D (alfacalcidol) vergeleken met alendroninezuur in de preventie van corticosteroïde-geïnduceerde botontkalking bij 201 patiënten met reuma.61 Na 18 maanden bleek dat patiënten die alendroninezuur kregen een significant grotere botmassa hadden dan patiënten die vitamine D kregen (gem. verschil 4% [95%BI=2,4-5,5]). Er was echter geen significant verschil in werveldeformiteiten (bij resp. 3 en 8 patiënten).61
Calcium in combinatie met vitamine D, hormoonsubstitutie en parathyreoïdhormoon verhogen de botdichtheid ter hoogte van wervel en heup, maar er zijn geen fractuurgegevens bekend. Raloxifeen werd niet onderzocht voor deze indicatie.60
Ondanks kleine onderlinge verschillen, kunnen Nederlandse en buitenlandse richtlijnen in grote lijnen worden samengevat: een behandeling met bisfosfonaten is aangewezen bij patiënten boven de 65 jaar of met bewezen osteoporose, indien ze langer dan drie maanden met orale corticosteroïden worden behandeld.3 4 60 62

 

  ?

 

 



Terug naar boven

 

Thiazidediuretica. Het is bekend dat thiazidediuretica de renale calciumexcretie verminderen en de botdichtheid verbeteren. Lisdiuretica daarentegen verhogen juist de renale calciumexcretie en worden gebruikt bij hypercalciëmie.
In een Nederlands cohortonderzoek bij 7.891 personen van 55 jaar en ouder is de associatie onderzocht tussen het gebruik van thiaziden en heupfracturen.67  Het gebruik van thiaziden gedurende minstens een jaar, beschermde tegen het krijgen van een heupfractuur: (benaderd) RR 0,46 (0,21-0,96). Na staken van het gebruik verdwijnt het beschermende effect binnen vier maanden.67 
Vitamine K. In bot en kraakbeen zijn minstens drie vitamine K-afhankelijke enzymen aanwezig. Vanuit Japan verschijnen al enige tijd berichten dat toediening van vitamine K nuttig kan zijn bij osteoporose. Ook bij de Nederlandse drogist zijn inmiddels preparaten verkrijgbaar die (ook) vitamine K bevatten. Opgemerkt moet worden dat dit gebruik riskant kan zijn voor patiënten die cumarine gebruiken.
Uit een meta-analyse naar de effecten van vitamine K op de botmassa bij Japanse vrouwen, bleek een beschermend effect van vitamine K op wervel- en heupfracturen. De resultaten van deze meta-analysen suggereren dat patiënten met een verhoogd fractuurrisico moeten worden aangezet tot een dieet rijk aan vitamine K (groene bladgroenten, plantaardige oliën). De ingesloten onderzoeken vertoonden meerdere methodologische beperkingen. Routinematige toediening van vitamine K is daarom niet aan te bevelen zolang de resultaten van deze meta-analyse niet zijn bevestigd in een groot gerandomiseerd onderzoek met fractuurrisico als uitkomst.68 

 

 

 

Plaatsbepaling

 

De eerste stap in de preventie van osteoporose is de zorg voor het bereiken van een maximale piekbotmassa op jeugdige leeftijd. Die piekbotmassa wordt positief beïnvloed door voldoende inname van vitamine D en calcium en door veel bewegen. Om deze piekbotmassa zo lang mogelijk vast te houden moet men voldoende calcium en vitamine D blijven innemen en veel blijven bewegen. Voorts valt te overwegen gebruikers van lisdiuretica (calciumverlies) zo mogelijk om te zetten naar thiazidediuretica (calciumretinerend).
Het grootste probleem bij de preventie en alle behandelingen voor osteoporose is de therapietrouw. Dit geldt voor calcium en vitamine D, maar uiteraard ook voor de andere geneesmiddelen.
De evidentie over fractuur- en valpreventie door calcium- en vitamine D-suppletie, al dan niet in combinatie, is niet eenduidig. De verschillen in onderzochte populaties en de lage therapietrouw maken het moeilijk de onderzoeksresultaten te interpreteren. Er zijn geen aanwijzingen dat routinematige suppletie bij alle ouderen zinvol is. Dit is wel het geval voor calciumsuppletie indien onvoldoende calcium wordt ingenomen via de voeding. Vitamine D, al dan niet in combinatie met calcium, kan worden aanbevolen bij risicopatiënten, zoals verpleeghuispatiënten die onvoldoende buiten komen.
Voldoende beweging, gezonde voeding en valpreventie vormen de basis van elke behandeling. Medicamenteuze behandeling van osteoporose dient alleen te worden overwogen bij ernstige osteoporose en een belangrijk verhoogd fractuurrisico NHG-Standaard 'Osteoporose'">(Gebu 2006; 40: 50-51). Medicamenteuze behandeling dient steeds te gebeuren in combinatie met suppletie van calcium en vitamine D.
Bisfosfonaten zijn de eerstekeuzemiddelen, behalve bij innameproblemen. Er is onvoldoende direct vergelijkend onderzoek verricht met de verschillende bisfosfonaten, om vast te kunnen stellen welk middel het meest de fractuurincidentie verlaagt. Gemiddeld genomen neemt het aantal wervelfracturen ten opzichte van placebo relatief met 40-50% af en het aantal niet-wervelfracturen met 20-40%. De absolute risicoreductie is echter zeer beperkt. Dagelijkse toediening van alendroninezuur of risedroninezuur vermindert de incidentie van wervelfracturen (NNT per drie jaar 15-30) en niet-wervelfracturen (NNT 70-100). Ibandroninezuur blijkt werkzaam in het voorkómen van wervelfracturen, maar heeft geen effect op de incidentie van niet-vertebrale fracturen. Van etidroninezuur zijn geen fractuurgegevens bekend. Hoewel op theoretische basis wekelijkse toediening van alendroninezuur en risedroninezuur gebruiksgemak en therapietrouw zouden kunnen verbeteren, zijn deze doseringen slechts beperkt onderzocht.
Strontiumranelaat, raloxifeen, teriparatide en parathyreoïdhormoon zijn tweedekeuzemiddelen of worden voorgeschreven voor specifieke indicaties. Het ontbreken van direct vergelijkend onderzoek waarin strontiumranelaat, raloxifeen, teriparatide en bisfosfonaten met elkaar zijn vergeleken, maakt het moeilijk de plaats van de nieuwe middelen te bepalen. Tussen de diverse middelen kunnen de verschillen in bijwerkingen, toedieningsgemak en contra-indicaties bepalend zijn voor de keuze.
Raloxifeen lijkt vooral nuttig ter preventie van wervelinzakkingen bij vrouwen met verhoogde kans op mammacarcinoom (NNT 20-30). Het middel heeft geen effect op de incidentie van niet-wervelfracturen.
De plaats van strontiumranelaat is nog onvoldoende duidelijk. Het middel blijkt werkzaam in het voorkomen van wervelfracturen (NNT 10) en niet-wervelfracturen (NNT 60). Strontiumranelaat mag alleen worden gebruikt bij vrouwen die niet eerder met een bisfosfonaat zijn behandeld.
De plaats van teriparatide is voorlopig duidelijk beperkt tot patiënten die al een fractuur vertoonden. Het middel blijkt werkzaam in het voorkomen van wervelfracturen (NNT 10) en niet-wervelfracturen (NNT 30).
Over het recent geregistreerde parathyreoïdhormoon zijn geen fractuurgegevens gepubliceerd.

Terug naar boven

 

Trefwoorden: osteoporose, preventie en behandeling, calcium, vitamine D, bisfosfonaten, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, anabolica, strontiumranelaat, teriparatide, parathyreoïdhormoon, raloxifeen, bisfosfonaten (alendroninezuur, risedroninezuur, ibandroninezuur, etidroninezuur)


Stofnaam                   ? Merknaam®
alendroninezuur            merkloos, Fosamax
alendroninezuur-
 colecalciferol               ? Fosavance 
alfacalcidol                   ? merkloos, Etalpha
calcium                        ? merkloos
calciumcarbonaat           merkloos, Cacit, Calci-Chew
colecalciferol                  Colecalciferol FNA
digoxine                       ? Lanoxin
estramustine                 Estracyt
etidroninezuur- 
 calciumcarbonaat          Didrokit
fenobarbital                   merkloos
fenytoïne                      ? Diphantoïne, Diphantoïne-Z
fytomenadion                 Konakion
heparine                        merkloos
ibandroninezuur             Bondronat, Bonviva
levothyroxine                 merkloos, Eltroxin, Euthyrox, Thyrax
omeprazol                    ? merkloos, Losec
pamidroninezuur            merkloos, Aredia, Pamipro
parathyreoïdhormoon     Preotact
raloxifeen                     ? Evista
risedroninezuur              Actonel
risedroninezuur-
 calciumcarbonaat           Actokit
strontiumranelaat           Protelos
tamoxifen                     ? merkloos, Nolvadex
teriparatide                    Forsteo
tibolon                            Livial


 


1. Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet 2006; 367: 2010-2018.
2. North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006; 13: 340-367.
3. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Tweede herziene richtlijn Osteoporose. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications, 2002.
4. Elders PIM, Leusing GL, Graagmans WC, Bolhuis AP, Spoel OP van der, et al. NHG-Standaard Osteoporose (eerste herziening). Huisarts Wet 2005; 48: 559-570.
5. Wilkins CH, Birge SJ. Prevention of osteoporotic fractures in the elderly. Am J Med 2005; 118: 1190-1195.
6. Poole KE, Compston JE. Osteoporosis and its management. BMJ 2006; 333: 1251-1256.
7. Meyer G, Wegscheider K, Kersten JF, Icks A, Muhlhauser I. Increased use of hip protectors in nursing homes: economic analysis of a cluster, randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 2153-2158.
8. Parker MJ, Gillespie WJ, Gillespie LD. Effectiveness of hip protectors for preventing hip fractures in elderly people: systematic review. BMJ 2006; 332: 571-574.
9. Rooij SE de. Hip protectors to prevent femoral fracture. BMJ 2006; 332: 559-560.
10. Rosen CJ, Brown SA. A rational approach to evidence gaps in the management of osteoporosis. Am J Med 2005; 118: 1183-1189.
11. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 154-164.
12. Loenen AC van. Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2006. (tevens op www.cvz.nl)
13. Seeman E, Delmas PD. Bone quality-the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med 2006; 354: 2250-2261.
14. Johnston CC Jr, Miller JZ, Slemenda CW, Reister TK, Hui S, Christian JC, et al. Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children. N Engl J Med 1992; 327: 82-87.
15. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/055295en.pdf
16. Terris S. Calcium plus vitamin D and the risk of fractures (Correspondence). N Engl J Med 2006; 354:
 2285 with reply: Jackson RD, LaCroix AZ. N Engl J Med 2006; 354:2286-2287.
17. Prince RL, Devine A, Dhaliwal SS, Dick IM. Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure: results of a 5-year, double-blind, placebo-controlled trial in elderly women. Arch Intern Med 2006 166: 869-875.
18. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, et al. Women's Health Initiative Investigators: Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354: 669-683.
19. Informatorium Medicamentorum. 's Gravenhage: WINAp/KNMP, 2007.
20. Lips P. Vitamine D-verrijking van de voeding zinvol als profylaxe van fracturen. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1180.
21. Elders PJM. Vitamine D-verrijking van de voeding niet zinvol als profylaxe van fracturen. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1181.
22. Anonymous. Primary vitamin D deficiency in adults. Drug Ther Bull 2006; 44: 25-29.
23. Holick MF, Siris ES, Binkley N, Beard MK, Khan A, Katzer JT, et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3215-3224.
24. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003; 326: 469.
25. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis JAMA 2004; 291: 1999-2006.
26. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006; 166: 424-430.
27. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials JAMA 2005; 293: 2257-2264.
28. Allain TJ. Vitamin D and fracture prevention-treatment still indicated but clarification needed. Age Ageing 2005; 34: 542-544.
29. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, McDonald AM, MacLennan GS, MC Pherson GC, et al.The RECORD Trial Group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 3: 1621-1628.
30. Licata AA. Discovery, clinical development, and therapeutic uses of bisphosphonates. Ann Pharmacother 2005; 39: 668-677.
31. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1995; 333: 1437-1443.
32. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Fracture Intervention Trial Research Group. Randomised trial of the effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996; 348: 1535-1541.
33. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barret-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998; 280: 2077-2082.
34. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006; 296: 2927-2938.
35. Colon-Emeric CS. Ten vs five years of bisphosphonate treatment for menopausal osteoporosis: enough of a good thing. JAMA 2006; 296: 2968-2969.
36. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001; 344: 333-340.
37. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Effects of risedronate treatment on vertebral and non vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 1344-1352.
38. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, Hooper M, Roux C, Brandi ML, et al. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2000; 11: 83-91.
39. Chesnut CH, Skag A, Christiansen C,Recker R, Stakkestad JA, Hoiseth A, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19: 1241-1249.
40. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753-761.
41. Dimitrakopoulos I, Magopoulos C, Karakasis D. Bisphosphonate-induced avascular osteonecrosis of the jaws: a clinical report of 11 cases. Int J Oral Maxillofac Surg 2006; 35: 588-593.
42. Zavras AI, Zhu S. Bisphosphonates are associated with increased risk for jaw surgery in medical claims data: is it osteonecrosis? J Oral Maxillofac Surg 2006; 64: 917-923.
43. Landis B, Richter M, Dojcinovic I, Hugentobler M. Osteonecrosis of the jaw after treatment with biphosphonates: is irreversible, so the focus must be on prevention. BMJ 2006; 333: 982-983.
44. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:1189-1199.
45. Clemett D, Spencer CM. Raloxifene: a review of its use in postmenopausal osteoporosis. Drugs 2000; 60: 379-411.
46. Delmas PD, Bjarnason NH, Midlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 1641-1647.
47. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282: 637-645.
48. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, Harper KD, Sarkar S, Gennari C, et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis: four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3609-3617.
49. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. The Raloxifene Use for The Heart (RUTH) Trial Investigators. N Engl J Med 2006; 355: 125-137.
50. Stefanick ML. Risk-benefit profiles of raloxifene for women (editorial). N Engl J Med 2006; 355: 190-192.
51. Lems WF, Hamdy NA, Netelenbos JC. Teriparatide: een anabool geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met osteoporose. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 132-137.
52. Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, Dian L, Hanley DA, et al. Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use. Endocrine Reviews 2005; 26: 688-703.
53. Rubin MR, Bilezikian JP. Parathyroid hormone as an anabolic skeletal therapy. Drugs 2005; 65: 2481-2498.
54. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaigh GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-1441.
55. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al, The effect of teriparatide (human parathyroid hormone 1-34)) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: 9-17.
56.  McClung MR, San Martin J, Miller PD, Civitelli R, Bandeira F, Omizo M, et al. Opposite bone remodelling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med 2005; 165: 1762-1768.
57. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, Hodsman AB, Kendler DL, Rosen CJ. Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2129-2134.
58. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1207-1215.
59. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353: 555-565.
60. The Royal College of Physicians. Glucocorticoid-induced osteoporosis.2002. http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/glucocorticoid/Glucocorticoid.pdf
61. Nijs RN de, Jacobs JW, Lems WF, Laan RF, Algra A, Huisman AM, et al. Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2006; 355: 675-684.
62. Prodigy Guidance. Osteoporosis-treatment (and prevention of fragility fractures). May 2006. www.prodigy.nhs.uk
63. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-468.
64. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis: treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-2822.
65. Anonymous. Strontium ranelate for osteoporosis? Drug Ther Bull 2006; 44: 29-32.
66. CFH-rapport strontiumranelaat (Protelos®) via: www.cvz.nl, CFH-rapporten.
67. Schoofs MW, Klift M van der, Hofman A, Laet CE de, Herings RM, Stijnen T, et al. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture. Ann Intern Med 2003; 139: 476-482.
68. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, Shearer MJ, Gilbody S, Torgerson DJ. Vitamin K and the prevention of fractures; systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166: 1256-1261.   

 

Auteurs

  • dr A.L.M. Kerremans