Hoe nu verder met de COX-2-remmers?

Terug naar boven

Effecten.  De NSAID's grijpen aan op het COX-1- en/of COX-2 waardoor de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandine H2- intracellulair wordt geremd. Afhankelijk van het NSAID (met verschillende mate van COX-1- en COX-2-remming), de dosering en het celtype waarbinnen het geneesmiddel aangrijpt, wordt de vorming van vervolgens andere prostaglandinen, waaronder prostacycline en tromboxanen, die alle weer door andere enzymen uit het prostaglandine H2 worden gevormd, in wisselende mate geremd. Door de synthese van prostaglandinen te remmen, worden allerlei effecten van deze groep stoffen bij ontstekingen tegengegaan, zoals vasodilatatie, verhoogde doorlaatbaarheid van de capillairen en toegenomen pijnsensatie. Tromboxaan dat afkomstig is uit de bloedplaatjes, stimuleert het plakken van bloedplaatjes aan elkaar (aggregatie), terwijl prostacycline dat afkomstig is uit het endotheel (de binnenbekleding van de bloedvaten), juist de aggregatie remt. Voor het goed functioneren van de bloedplaatjes is een evenwicht tussen beide prostaglandinen van belang.

Selectiviteit.  De COX-2-remmers verschillen in selectiviteit: lumiracoxib is de meest selectieve, gevolgd door etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib en celecoxib. De klassieke NSAID's zijn veel minder selectief. Diclofenac is daarvan nog het meest selectief gevolgd door meloxicam, indometacine en naproxen/ibuprofen. Er is tot nu toe geen bewijs dat de mate van selectiviteit van de COX-2-remmers van invloed is op bedoelde en onbedoelde effecten van deze middelen.

Indicaties en toepassingen.  NSAID's worden toegepast bij aandoeningen die gepaard gaan met pijn, ontstekingen en/of koorts. Voor de behandeling en preventie van HVZ is alleen acetylsalicylzuur (ASA) geregistreerd. 
De COX-2-remmers zijn onder meer onderzocht voor de indicaties preventie van de ziekte van Alzheimer, preventie recidief prostaatkanker en colonpoliepen. Omdat wordt aangenomen dat een ontstekingsmechanisme mogelijk een rol speelt bij de pathogenese van de ziekte van Alzheimer, werden niet-selectieve NSAID's al eerder onderzocht bij deze aandoening (Gebu 2002; 36: 36). Er zijn van celecoxib aanwijzingen dat dit middel op surrogaateindpunten effectief is bij familiaire adenomateuze polyposis.3 Deze indicatie is officieel geregistreerd. Het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot afsterven van darmpoliepen leidt, zou kunnen berusten op inductie van apoptose en remming van angiogenese. Direct vergelijkend onderzoek van celecoxib met sulindac, dat in meerdere gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken is onderzocht bij patiënten met colorectale neoplasie en waarvan enige werkzaamheid is aangetoond,4 5 is overigens niet verricht. Ten slotte is etoricoxib ook onderzocht voor de indicatie spondylitis ankylopoetica (ziekte van Bechterew).6 
Voor de andere indicaties dan de pijnindicatie is de effectiviteit van COX-2-remmers onbekend, mede omdat de meeste onderzoeken na het bekend worden van de resultaten van het APPROVe-onderzoek zijn gestaakt. 

Bijwerkingen.  Hierbij zijn vooral bijwerkingen op de maag en de nieren, en de cardiovasculaire bijwerkingen van belang (zie figuur). De aanleiding voor de start van de ontwikkeling van de selectieve COX-2-remmers 15 jaar geleden, was het bijwerkingenprofiel ten aanzien van maagschade van de niet-selectieve NSAID's die met name via het COX-1 tot stand komen. Door prostaglandinen welke via het COX-1 in de maag worden gesynthetiseerd te remmen, verzwakt de beschermende slijmlaag in de maag, neemt de doorbloeding van de maagwand af en neemt de zuursecretie van de maag toe. Dit zijn dus allemaal effecten die het risico van schade aan het maagslijmvlies verhogen. Deze schade kan zich uiten in erosies aan het slijmvlies van de maag tot aan gecompliceerde maagzweren. De patiënt kan hierdoor klachten hebben van zuurbranden en pijnklachten in de maagstreek, maar ook kan er een maagbloeding of maagperforatie ontstaan. Op het niveau van de nieren leidt een afname van prostaglandinen door COX-1- en COX-2-remming tot een vasoconstrictie in de toevoerende vaten naar de glomeruli, vooral bij patiënten met een reeds gecompromitteerde nierwerking. Dit geeft weer aanleiding tot zout- en vochtretentie, hetgeen met name voor patiënten met hypertensie, hartfalen en verschillende graden van nierfalen nadelig is.
Voor wat betreft de waargenomen cardiovasculaire risico's, kunnen de water- en zoutretentie op de langere termijn door bloeddrukverhoging een rol spelen (zie verder). Sommige COX-2-remmers kunnen de oxidatie van het LDL-cholesterol bevorderen, hetgeen via een progressie van atherosclerose ook weer risicoverhogend kan werken en ook is beschreven dat deze middelen de anti-oxidantcapaciteit van het plasma kunnen verlagen7 Naast deze ongunstige effecten van de COX-2-remmers zijn er voor wat betreft het risico van HVZ ook gunstige effecten beschreven, zoals een afname van het C-reactief proteïne en een verbetering van de functie van het endotheel.8 9 Het is echter onduidelijk wat de praktische betekenis is van deze effecten.

De COX-2-hypothese. Schematische voorstelling van de invloed van de niet-selectieve NSAID's en COX-2-remmers op de prostaglandinesynthese en de daaraan gerelateerde bijwerkingen.

Terug naar boven

Pijnbestrijding.  De COX-2-remmers zijn in een groot aantal gerandomiseerde onderzoeken onderzocht voor de indicaties pijn door artrose, reumatoïde artritis, primaire dysmenorroe, acute pijn, postoperatieve pijn en acute jichtartritis. Deze middelen werden vergeleken met verschillende niet-selectieve NSAID's. De uitkomsten van al deze onderzoeken is dat de COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's niet verschillen in effectiviteit. Dit is op basis van het werkingsmechanisme van deze middelen (COX-2-remming) geen verrassing.

Maagproblematiek.  Een belangrijke reden om de COX-2-remmers te ontwikkelen was een groep selectieve NSAID's beschikbaar te krijgen, die ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's minder gastro-intestinale problemen zouden veroorzaken. Bij patiënten met een indicatie voor een NSAID en een verhoogd risico van maagschade zouden deze middelen een alternatief kunnen vormen.
Uit vrijwel alle gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's inderdaad aanleiding geven tot minder maagschade (Gebu 2001; 35: 25-31). Dyspeptische klachten, maagerosies, ulcera en gecompliceerde ulcera (bloeding, perforatie en obstructie) nemen statistisch significant af. 
In het VIGOR-onderzoek (n=8.076) bleek na een mediane onderzoeksduur van negen maanden dat de incidentie van ernstige gastro-intestinale complicaties inclusief symptomatisch ulcus duodeni en ventriculi 2,1% was bij patiënten die rofecoxib (1 dd 50 mg) gebruikten, tegenover 4,5% bij patiënten die naproxen (2 dd 500 mg) gebruikten.10 Het 'Number Needed to Treat' (NNT) bedroeg 42. In een ander onderzoek, het CLASS-onderzoek (n=8.059) bleek na een vervolgduur van zes maanden dat het NNT voor celecoxib (2 dd 400 mg) ten opzichte van diclofenac (2 dd 75 mg) voor het samengestelde eindpunt van gecompliceerde en symptomatische ulcera voor alle patiënten 68 was.11 Omdat deze onderzoeken primair waren opgezet om de effecten op ulcera te bepalen, wordt het NNT als uitkomstmaat gebruikt. Hiermee wordt in dit geval bedoeld het aantal patiënten dat men met rofecoxib in plaats van met diclofenac moet behandelen om bij één patiënt een gecompliceerd of symptomatisch ulcus te voorkomen. In subgroepen van patiënten zonder ASA was het NNT 66, terwijl bij patiënten mét ASA celecoxib geen beschermend effect had. Ook voor het eindpunt alleen gecompliceerde ulcera bleek het verschil niet significant. Tevens toonde analyse van alle patiënten (dus met en zonder ASA) na een vervolgduur van 12 maanden geen significant verschil.12 Achteraf werd het verdwijnen van het verschil ten dele toegeschreven aan het medegebruik van ASA door 21% van de patiënten. Voor etoricoxib ten opzichte van diverse niet-selectieve NSAID's bleek uit een meta-analyse van 12 gerandomiseerde onderzoeken (n=5.441) met een maximale vervolgduur van 44 maanden dat het NNT voor het samengestelde eindpunt van ulcusperforaties, ulcusbloedingen en symptomatische gastroduodenale ulcera 80 was, een statistisch significante uitkomst, waarvan de klinische relevantie ter discussie staat.13 In het gerandomiseerde TARGET-onderzoek (n=18.325) met een vervolgduur van 12 maanden was het NNT van lumiracoxib versus naproxen of ibuprofen voor het eindpunt gecompliceerde ulcera 139 bij patiënten die geen ASA gebruikten, eveneens een significante uitkomst.14 Bij patiënten die ASA gebruikten bleek lumiracoxib geen beschermend effect te hebben. 

COX-2-remmers zijn ontwikkeld vanwege de bijwerkingen op de maag van de klassieke NSAID's. 

Zoals boven gesteld, zouden de COX-2-remmers bij patiënten met een verhoogd risico van maagproblemen een alternatief kunnen vormen voor niet-selectieve NSAID's. Voor de onderbouwing van deze indicatie zijn onderzoeken nodig waarin de COX-2-remmers worden vergeleken met de huidige aanbevolen therapieën: de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer of misoprostol.15-21 Helaas is er in de literatuur maar één onderzoek gepubliceerd met een dergelijke vraagstelling. In dat onderzoek werd celecoxib vergeleken met diclofenac en omeprazol bij patiënten die waren hersteld van een ulcusbloeding tijdens NSAID-gebruik.22 Na zes maanden bleek dat het aantal recidiefbloedingen relatief hoog was, namelijk 4,9% bij celecoxib en 6,4% bij diclofenac+protonpompremmer, hetgeen niet-significant verschilde. 

Samenvattend  veroorzaken de COX-2-remmers minder gastro-intestinale problemen dan de niet-selectieve NSAID's, waarbij voor celecoxib geldt dat het effect op de langere termijn afneemt. ASA doet het gunstige effect van de COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's teniet. Ten slotte is niet aangetoond dat bij patiënten met een indicatie voor een NSAID en een verhoogd risico van gastro-intestinale problemen, de COX-2-remmers wat dit betreft een lager risico hebben ten opzichte van de combinatie van een klassiek NSAID met alternatieve beschermende middelen.