Het risico van gastroduodenale bloedingen bij oudere en nieuwere NSAID's

Achtergrond. Het risico van maagschade is ongelijk bij verschillende NSAID's. Om het veiligheidsprofiel te verbeteren, werden vooral middelen met hogere COX-2-selectiviteit ontwikkeld. Hoe valt de gastroduodenale toxiciteit van oudere en nieuwere NSAID's en gewone analgetica, gemeten aan het relatieve risico (RR) van bloedingen, nu uit in de dagelijkse praktijk?

Methode. Onderzoekers verrichtten een patiëntcontrole-onderzoek in de 18 ziekenhuizen, die twee omschreven gebieden (Barcelona en Modena) met ruim vijf miljoen inwoners bedienen.1 Rondom de eeuwwisseling werden gedurende ruim twee jaren alle nieuwe door ulcera of erosies veroorzaakte gastroduodenale bloedingen bij patiënten >18 jaar verzameld. Patiënten die anticoagulantia gebruikten of bloed- dan wel stollingsafwijkingen hadden, werden uitgesloten. Van 2.813 van de 4.309 gevallen kwamen alle noodzakelijke gegevens kort na opname beschikbaar en konden verder worden bewerkt. Per patiënt selecteerde men 2 tot 3 controlepersonen die waren opgenomen voor een electieve operatie of een niet-pijnlijke acute ziekte, die geen verband hield met gebruik van pijnstillers (n=7.193). De controlepersonen kwamen overeen met de bijbehorende patiënten in leeftijd, geslacht en in maand en plaats van opname. Vervolgens verzamelde men door middel van interviews en vragenlijsten informatie over actuele en voorafgegane ziekten en over het gebruik van geneesmiddelen. Als expositie werd gedefinieerd gebruik van NSAID's of analgetica in de zeven dagen voor de bloeding (patiënten) of de opname (controlepersonen). De blootstelling aan NSAID's van patiënten met bloedingen werd vergeleken met die van de controles. Zo kon men een risicoschatting maken van de associatie van het gebruik van verschillende NSAID's en bloedingen, waarbij rekening werd gehouden met verstorende variabelen ('confounding by indication'). In een conditioneel logistisch regressiemodel werden de effecten van de volgende variabelen geanalyseerd: voorgeschiedenis van ulcus pepticum, diabetes mellitus, hartfalen, roken, alcoholgebruik, en gebruik van antacida, H2-receptorblokkers, protonpompremmers, misoprostol, sucralfaat, nitraten, bloedplaatjesremmende middelen, lokaal toegepaste NSAID's, calciumantagonisten en selectieve serotonine-heropnameremmers. Een mogelijke interactie tussen corticosteroïdegebruik en NSAID's kon worden uitgesloten. De mogelijke verstorende invloed van gelijktijdig gebruik van andere analgetica en NSAID's werd nagegaan door analysen te beperken tot patiënten die slechts één middel gebruikten. In het artikel wordt niet vermeld of er rekening is gehouden met zelfzorgmedicatie van NSAID's.

Resultaat. De jaarlijkse incidentie van hoge maag-darmbloedingen werd geschat op 0,4‰ (400 per miljoen inwoners >18 jaar). Daarvan was 38% geassocieerd met zeer recent gebruik van NSAID's. De odds ratio (OR) van een bloeding in het bovenste deel van het maag-darmkanaal geassocieerd met enig NSAID-gebruik in de voorafgaande week was 8,2 (95%BI=7,1-9,5), vergeleken met geen gebruik van een NSAID. Grote verschillen waren er tussen de NSAID's en tussen de verschillende doseringen. De hoogste OR's waren er voor gebruikers van ketorolac, piroxicam, naproxen, indometacine, ketoprofen en niet-cardiovasculair aandoeningen geïndiceerde salicylaten (zie tabel). Van deze middelen waren de bloedingsrisico's ook sterk verhoogd bij lagere dosering. Een middelmatig verhoogd risico hadden meloxicam en het COX-2-selectieve NSAID rofecoxib, voorts het nieuwere dexketoprofen. Het minst verhoogde bloedingsrisico hadden diclofenac, ibuprofen en het nieuwe aceclofenac. Het bloedingsrisico bij patiënten met een voorgeschiedenis van ulcus pepticum (OR 12,9 [10,6-15,8]) was hoger in vergelijking met patiënten zonder zo'n voorgeschiedenis. Het gebruik van bloedplaatjesremmende middelen gaf eveneens een hoger risico in vergelijking met geen gebruik (OR 3,4 [2,9-4,1]). De overige onderzochte geneesmiddelen hadden geen invloed op het risico.
Ook de OR's van gewone analgetica werden onderzocht, zoals paracetamol, propifenazon en metamizol. Het aantal gebruikers van celecoxib was te laag voor zinvolle bewerking. Niet onverwacht was de sterk verhoogde OR bij gelijktijdig gebruik van een NSAID en een trombocytenaggregatieremmer: 16,6 (11,3-24,2).

Conclusie onderzoekers. Het risico van gastroduodenale bloeding bij gebruik van een NSAID varieert sterk, afhankelijk van het middel, de dosis, eventuele comedicatie èn individuele risicofactoren. Het nieuwere aceclofenac komt er, naast diclofenac en ibuprofen vooral in lagere dosering, het beste vanaf. De uitkomsten van het onderzoek geven weinig steun aan het concept, dat hogere COX-2-selectiviteit een betere gastroduodenale veiligheid biedt. Wel zijn ze in overeenstemming met het 'Vioxx gastro-intestinal outcome research' (VIGOR)-onderzoek, dat vond dat rofecoxib beter was dan naproxen. Omdat het bloedingsrisico van naproxen zeer hoog is in vergelijking met diclofenac en ibuprofen, lijkt naproxen ongeschikt om als referentiemiddel te worden gebruikt in klinisch onderzoek naar maagschade door NSAID's.

Plaatsbepaling

Dit patiëntcontrole-onderzoek voldoet aan de validiteitseisen die men aan dergelijk onderzoek mag stellen. De verschillen tussen NSAID's in het risico van maagschade komen deels overeen met eerdere meldingen. Deze uitkomsten zijn van praktisch belang en ook toepasbaar. Zeker van de middelen met een odds ratio van bloeding van 3 of hoger met een smal betrouwbaarheidsinterval, zou men het voorschrijven ter discussie moeten stellen. Men kan zich afvragen wie er is gediend met het op de markt houden van middelen met een zelfde indicatiegebied, maar met dusdanig grote verschillen in het veiligheidsprofiel. Het is geen gering probleem: in 2000 waren er in Nederland 2.823 NSAID-gerelateerde ziekenhuisopnamen, waarbij 165 patiënten overleden.2 Hier lijkt regulering door de Europese registratieautoriteit EMEA dringend noodzakelijk.
Voor de meerderheid van de patiënten met spier- en skeletklachten zonder ontsteking zijn analgetica en NSAID's, die zijn geassocieerd met een lager bloedingsrisico in de laagst werkzame dosis, de eerste keus.



1. Laporte J-R, et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug Safety 2004; 27: 411-420.
2. Panneman M, et al. Kengetallen NSAID-gerelateerde gastro-intestinale morbiditeit en mortaliteit. Utrecht: Pharmo Instituut, 2001. 

 Tabel. Gebruik van NSAID's en analgetica in de week van opname in het ziekenhuis

stofnaam  merknaam®  dosering (mg/d) OR (95%BI)
NSAID's
aceclofenac Biofenac =100
>100
1,4 (0,5-4,1)
2,3 (0,5-10,7)
acetyl-salicylzuur merkloos, Alka-Seltzer, Aspirine, Aspro, Aspégic =500
501-1499
=1500
7,1 (5,8-8,7)
13,4 (9,2-19,8)
14,6 (7,2-29,6)
dexketoprofen Stadium <50
=50
2,3 (0,5-11,6)
18,5 (2,4-139,2)
diclofenac merkloos, Cataflam, Voltaren <75
75-149
=150
1,8 (1,0-3,1)
4,2 (2,3-7,6)
18,2 (6,8-48,7)
ibuprofen merkloos, Advil, Brufen, Femapirin, Nurofen, Zafen <1200
1200-1799
=1800
2,1 (1,2-3,8)
8,5 (2,7-27,1)
33,0 (4,2-256,4)
indometacine merkloos, Dometin, Indocid =50
>50
4,6 (1,2-16,8)
13,7 (4,8-38,8)
ketoprofen merkloos, Orudis, Oscorel <200
=200
4,8 (1,6-14,5)
119,4 (10,8-1320,7)
ketorolac Acular =10
>10
24,9 (4,6-134,7)
23,0 (4,5-117,5)
meloxicam Movicox * 5,7 (2,2-15,0)
naproxen merkloos, Aleve, Naprocoat, Naprovite, Nycopren =750
>750
7,6 (3,5-16,2)
13,4 (5,4-33,3)
piroxicam merkloos, Brexine, Feldene =20
>20
12,2 (7,4-20,2)
31,7 (11,8-85,4)
rofecoxib Vioxx (uit de handel) * 7,2 (2,3-23,0)
ANALGETICA
metamizol Novalgin 1,9 (1,4-2,6)
paracetamol merkloos, Panadol =650
651-1949
=1950
0,9 (0,7-1,2)
1,8 (1,3-2,4)
1,5 (0,9-2,6)
propyfenazon alleen in combinatiepreparaten 1,3 (0,6-2,8)

*: het dosisgerelateerde risico kon vanwege kleine aantallen niet worden berekend.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst