Het risico van acuut myocardinfarct en plotselinge dood bij COX-2-remmers en klassieke NSAID's

Achtergrond. De resultaten van het VIGOR-onderzoek (Gebu 2001; 35: 25-31) toonden dat het gebruik van rofecoxib in doseringen >25 mg gepaard ging met een vijfmaal hoger risico van myocardinfarct dan bij gebruik van naproxen. Vanwege het ontbreken van een controlegroep bleef onduidelijk of rofecoxib het risico verhoogt of dat naproxen het risico juist verlaagt. In een aantal cohortonderzoeken is gebleken dat naproxen het cardiovasculaire risico niet verminderde, 1 2 terwijl in andere cohortonderzoeken wel een beschermend effect was gevonden 3 4. Van rofecoxib zijn de gegevens ook tegenstrijdig: in een onderzoek bleek dat in vergelijking met het niet gebruiken van een NSAID 5 of het gebruik van celecoxib2, het gebruik van rofecoxib het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen verhoogde, terwijl in een ander onderzoek geen verhoogd risico werd gevonden in vergelijking met andere NSAID's 6. Naar aanleiding van deze tegenstrijdige gegevens zijn onderzoekers van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de cardiovasculaire effecten van NSAID's nader gaan analyseren.

Methode. Uit een gegevensbestand van ruim zes miljoen personen van een zorgverzekeraar in de staat Californië stelden onderzoekers een cohort samen van alle patiënten van 18-84 jaar die in de periode januari 1999 tot december 2001 een NSAID voorgeschreven hadden gekregen. Binnen dit cohort werd een zogenoemd 'genest' patiëntcontrole-onderzoek verricht, waarbij patiënten die een acuut myocardinfarct hadden doorgemaakt of plotseling waren overleden, werden vergeleken met 'gematchte' ofwel vergelijkbare personen wat betreft geslacht, leeftijd en regio. 7 Huidig gebruik van COX-2-remmers en van niet-selectieve NSAID's werd vergeleken met eerder gebruik van enig NSAID (>60 dagen geleden), en voorts werd rofecoxib vergeleken met celecoxib.

Resultaat. In totaal werden gedurende een observatieperiode van 2.302.029 patiëntjaren 8.143 ernstige coronaire hartincidenten gevonden waarvan 6.635 met acuut myocardinfarct en 1.508 met plotselinge hartdood. In vergelijking met celecoxib was het risico (odds ratio OR) bij gebruik van rofecoxib (alle doseringen) 1,59 (95%BI=1,10-2,32), bij gebruik van rofecoxib <25 mg per dag was de or 1,47 (0,99-2,17) en bij gebruik van rofecoxib>25 mg per dag was de OR 3,58 (1,27-10,11). Voor naproxen in vergelijking met eerder NSAID-gebruik was de OR 1,14 (1,00-1,39). De gemiddelde duur tot het optreden van een gebeurtenis bedroeg vier maanden.
De onderzoekers hebben via een telefonisch dwarsdoorsnede-onderzoek aannemelijk gemaakt dat het gebruik van NSAID's als zelfzorgmiddel niet verschilde bij de verschillende NSAID-gebruikers. Dit zelfzorggebruik leidt derhalve niet tot misclassificatie en heeft dus de resultaten niet beïnvloed. Hetzelfde geldt voor de invloed van diverse andere verstorende variabelen, zoals roken, familiegeschiedenis van myocardinfarcten en het gebruik van acetylsalicylzuur.

Conclusie onderzoekers. In vergelijking met gebruik van celecoxib wordt bij gebruik van rofecoxib het risico van coronaire hartziekten verhoogd. Het gebruik van naproxen beschermt niet tegen ernstige coronaire hartziekten.

Plaatsbepaling

Met de resultaten van dit onderzoek worden de eerdere aanwijzingen bevestigd dat rofecoxib het risico van ernstige coronaire hartziekte verhoogt. Dit risico is dosisafhankelijk en treedt al in de eerste maanden van gebruik op. Opmerkelijk is het gegeven dat uit dit onderzoek naar voren komt dat celecoxib het risico van cardiovasculaire incidenten niet verhoogt. Voorts blijkt uit dit onderzoek dat naproxen het cardiovasculaire risico niet verlaagt.
Terwijl dit artikel werd geschreven, werd rofecoxib van de markt gehaald. Toen hadden wereldwijd zo'n 80 miljoen mensen rofecoxib gebruikt.8 De auteurs berekenen dat in de periode 1999 tot september 2004 circa 106,7 miljoen voorschriften van rofecoxib in de VS zijn afgeleverd en dat er in die periode zo'n 88.000-140.000 patiënten acute coronaire hartaandoeningen hebben gekregen door het gebruik van rofecoxib.7 Geschat wordt dat 44% daarvan fataal is verlopen. Rofecoxib had volgens veel critici al veel eerder van de markt moeten worden gehaald. De auteurs die zijn verbonden aan de FDA geven aan dat als in de toekomst blijkt dat een nieuw middel een groter risico van ernstige bijwerkingen toont dan een standaardbehandeling, men veel zorgvuldiger moet zijn om het middel zonder beperkingen te laten voorschrijven.
Agressieve marketingcampagnes hebben de fabrikant grote winsten opgeleverd die in 2004 in de VS $ 2,5 miljard bedroegen.
In een begeleidend editorial wordt onder meer aangegeven dat de registratieautoriteiten niet effectief hebben geïntervenieerd.8 In plaats van aanpassing van de productinformatie had de FDA kunnen aandringen op nader onderzoek naar de veiligheid van rofecoxib. Ook blijkt de extreme druk die farmaceutische industrieën voelen om hun 'research'-uitgaven om te zetten in winsten. Zowel het falen van de industrie als de FDA hebben duizenden patiënten in de hele wereld het leven gekost.
Een belangrijke vraag met betrekking tot de COX-2-remmers is op dit moment of ze allen het risico van een hartinfarct verhogen of dat dit exclusief het geval is bij rofecoxib? Uiteraard spelen bij de beantwoording van deze vraag epidemiologische onderzoeken een grote rol. Onderzoeken zoals hier beschreven, kunnen echter niet een definitief antwoord op deze vraag geven, omdat er voornamelijk sprake is van een onderlinge vergelijking, terwijl er op allerlei manieren sprake kan zijn van factoren die de uitkomsten verstoren ('bias'). Inmiddels wordt gedacht dat het verhoogd cardiovasculaire risico door rofecoxib berust op een farmacologisch effect,9 en dit zou dan worden gedeeld door de andere COX-2-remmers. Alleen placebogecontroleerde onderzoeken met een COX-2-remmer die een voldoende grote statistische zeggingskracht hebben, kunnen een COX-2-remmer als celecoxib 'vrijpleiten'. Een dergelijk onderzoek liet immers ook onomstotelijk zien dat rofecoxib hartinfarcten veroorzaakte.10 Tot het moment dat het onderzoek met celecoxib is gedaan lijkt het meest verstandige: COX-2-remmers zeker niet voorschrijven aan mensen met verhoogd cardiovasculair risico. Terughoudend zijn bij alle andere patiënten en bij hen moet er in ieder geval een aanwijsbaar voordeel zijn (zoals verhoogd risico van gastro-intestinale bloeding) om voorschrijven te kunnen of rechtvaardigen.



1. Ray WA, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational study. Lancet 2002; 359: 118-123.
2. Solomon DH, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068-2073.
3. Solomon DH, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099-1104.
4. Rahme E, et al. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1111-1115.
5. Ray WA, et al. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360: 1071-1073.
6. Mamdani M, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen in short term risk myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481-486.
7. Graham DJ, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365: 475-481.
8. Maxwell SRJ, et al. COX-2 selective inhibitors — important lessons learned. Lancet 2005; 365: 449-451.
9. Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004; 351: 1709-1711.
10. Bresalier RS, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352: 1092-1102.

Auteurs

  • dr R.P. Koopmans, drs D. Bijl