Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva bij hypertensie


dr O.H. Klungel, prof. dr D.E. Grobbee en prof. dr A. de Boer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Sinds het laatste overzicht van antihypertensiva in Gebu 1999; 33: 103-110 is de kennis over de behandeling van hypertensie uitgebreid. Deze uitbreiding betreft vooral de kennis over de effecten van antihypertensiva op harde eindpunten en met name ook van de nieuwere middelen (ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten en calciumantagonisten) en de effecten in specifieke subgroepen van hypertensiepatiënten. Voorts is de werkzaamheid van atenolol ter discussie komen te staan (Gebu 2005; 39: 13-24).

 


Verhoogde bloeddruk is, zoals een verhoogd cholesterolgehalte en het roken van sigaretten, één van de risicofactoren van hart- en vaatziekten. De meest voorkomende hart- en vaatziekten zijn coronaire hartziekten (CHZ) en cerebrovasculaire aandoeningen (CVA). Verhoogde bloeddruk is met name een risicofactor voor het krijgen van een CVA en in mindere mate voor het krijgen van een CHZ.1 De systolische bloeddruk toont een sterker verband met het optreden van hart- en vaatziekten dan de diastolische bloeddruk.2 Het verband tussen bloeddruk en hart- en vaatziekten is over een breed leeftijdsbereik aanwezig bij mannen en vrouwen, zowel met als zonder de aanwezigheid van hart- en vaatziekten.3 4 De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van hypertensie is in een groot aantal gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond voor mannen en vrouwen.5 Medicamenteuze behandeling van hypertensie reduceert het relatieve risico van coronaire hartziekte en beroerte gemiddeld met respectievelijk 14% en 33%.2
In Gebu 1999; 33: 103-110 is voor het laatst aandacht besteed aan het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva. Sindsdien zijn nieuwe gegevens bekend geworden van diverse gerandomiseerde onderzoeken naar de effecten van verschillende typen antihypertensiva op de zogenoemde 'harde eindpunten'. In dit artikel wordt de stand van zaken ten aanzien van de behandeling van hypertensie anno 2005 behandeld. Aan de hand van meta-analysen en afzonderlijke gerandomiseerde klinische onderzoeken die sinds de laatst verschenen meta-analyse zijn gepubliceerd, zal het bewijs voor de effectiviteit van verschillende klassen antihypertensiva in de reductie van het risico van harde eindpunten worden besproken. Hierbij zal, waar mogelijk, onderscheid worden gemaakt tussen de verschillende typen patiënten. De resultaten op de primaire uitkomstmaten vormen de basis voor de conclusies, terwijl aan secundaire uitkomstmaten en niet-geprotocolleerde subgroepanalysen minder waarde wordt toegekend. Achtereenvolgens komen aan de orde definities van hypertensie, indicaties voor behandeling, verantwoording van de keuze en kenmerken van meta-analysen en onderzoeken en daarna wordt bij de verschillende groepen patiënten de evidentie besproken van de antihypertensiva: de behandeling van hypertensie bij niet-diabetische patiënten onder de 65 jaar, de behandeling van hypertensie bij ouderen, de behandeling van hypertensie bij patiënten met diabetes mellitus en bij patiënten met orgaanschade. Daarna worden keuzecriteria besproken en ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 



Indicaties.  In de richtlijn Herziening Hoge Bloeddruk wordt gesteld dat bij een 10-jaarsrisico van hart- en vaatziekten van 10-20% medicamenteuze behandeling is te overwegen, terwijl bij een 10-jaarsrisico >20% medicamenteuze behandeling is geïndiceerd.2 Deze risico's worden bepaald op basis van risicotabellen waarbij rekening wordt gehouden met geslacht, leeftijd, bloeddruk, roken en cholesterol. Het advies is gebaseerd op onder meer de kosten-effectiviteit, zoals aangegeven in de richtlijn. Bij een 10-jaarsrisico van hart- en vaatziekten >10% kost medicamenteuze bloeddrukverlaging minder dan €18.100 per gewonnen levensjaar. Een groot aantal Nederlanders heeft echter een verhoogde bloeddruk en tevens een cardiovasculair risico van ten minste 10% in 10 jaar. De huidige capaciteit in de zorg voor diagnostiek en behandeling wordt daarom als onvoldoende beschouwd voor deze ruime indicatiestelling en zou nadelige gevolgen hebben voor andere vormen van preventie en therapie.

Geïsoleerde systolisch verhoogde bloeddruk is sterk gerelateerd aan een verhoogd risico van met name beroerten en sterfte.

Verder is de absolute gezondheidswinst in de categorie hypertensiepatiënten met een cardiovasculair risico van 10-20% beperkt en is het de vraag of de ongewenste effecten van medicamenteuze behandeling (medicalisering, bijwerkingen en praktische 'ongemakken', zoals noodzaak tot controles) opwegen tegen de te bereiken risicoreductie. In de NHG-Standaard Hypertensie wordt gesteld dat er in principe geen indicatie is voor medicamenteuze behandeling van hypertensie bij niet-diabeten zonder orgaanschade met een 10-jaarsrisico van hart- en vaatziekten tussen de 10-20%. Pas vanaf een risico groter dan 20% geldt er voor deze categorie hypertensiepatiënten een indicatie voor behandeling met antihypertensiva.6
Streefwaarden.  De streefwaarde bij behandeling is een diastolische bloeddruk <90 mm Hg, en een systolische bloeddruk <140 mm Hg bij personen jonger dan 60 jaar of <160 mm Hg bij personen ouder dan 60 jaar.

 


Voor dit overzicht is zoveel mogelijk gebruik gemaakt van recente meta-analysen van gerandomiseerde (placebo of actief) gecontroleerde onderzoeken bij hypertensiepatiënten. Indien bepaalde onderzoeken niet in de meta-analysen zijn opgenomen, zijn deze apart vermeld. Daarnaast is gebruik gemaakt van subgroepanalysen van gerandomiseerde onderzoeken. Alle onderzoeken en meta-analysen zijn vervolgens onderverdeeld naar de typen patiënten die in het onderzoek werden ingesloten of geanalyseerd. Over het algemeen is de kwaliteit van de meeste onderzoeken zodanig dat de effectschattingen als valide kunnen worden beschouwd. De precisie van de effectschattingen is in sommige gevallen echter onvoldoende om betrouwbare uitspraken te kunnen doen. Indien bepaalde aspecten bij de opzet of uitvoering van de onderzoeken de interpretatie bemoeilijken, wordt dit besproken.
Er zijn in totaal 43 gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd met meer dan 190.000 hypertensiepatiënten en een gemiddelde looptijd van 3-4 jaar (spreiding 2,0-8,4 jaar). De meest recente meta-analyse van de medicamenteuze behandeling van hypertensie dateert van mei 200312 en omvatte 42 van deze onderzoeken. In eerdere meta-analysen werden tevens onderzoeken ingesloten waarin het effect van antihypertensiva werd onderzocht in populaties met een hoog cardiovasculair risico, maar waarvan ook normotensieven deel uitmaakten.13-15 Dit maakt de interpretatie van deze meta-analysen voor de medicamenteuze behandeling van hypertensie lastiger en deze blijven dan ook buiten beschouwing. In de meeste onderzoeken is gekozen voor een zogenoemde 'step-up'-behandeling, dat wil zeggen dat er wordt gerandomiseerd naar een bepaalde eerstekeuzetherapie, bijvoorbeeld een thiazidediureticum. Indien de bloeddruk onvoldoende werd verlaagd, mocht een tweede antihypertensivum worden toegevoegd. De meeste onderzoeken vergelijken dus behandelstrategieën, waarbij uiteindelijk veel patiënten (soms meer dan de helft) op combinatietherapie eindigen. Dit heeft tot gevolg dat het maken van conclusies over de specifieke waarde van de eerstekeuzetherapie moeilijker wordt. In dit artikel worden de onderzoeken geclassificeerd op basis van de eerstekeuzetherapie. De belangrijkste uitkomsten staan vermeld in de tabel 1.

BEGRIPPENLIJST EFFECTMATEN.

Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx;
formule: RR = Ry / Rx

Absoluut risico (AR): het aantal keren dat een bepaalde gebeurtenis optreedt bij een groep personen gedurende een bepaalde periode.

Absolute risicoreductie (ARR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep (X) Rx minus het risico in de behandelde groep (Y) Ry;
formule: ARR = Rx - Ry

'Number Needed to Treat' (NNT): het aantal patiëntjaren dat men moet behandelen om een bepaalde gebeurtenis te voorkomen;
formule: NNT = 1 / (Rx - Ry)

 


Algemeen.  Men baseert conclusies over de behandeling van hypertensie bij voorkeur op de resultaten van direct vergelijkend gerandomiseerd (en dubbelblind) onderzoek tussen antihypertensiva en/of placebo. Lang niet alle middelen zijn echter direct met elkaar vergeleken in gerandomiseerd onderzoek. Daarom wordt soms gebruik gemaakt van indirecte vergelijkingen. Er zijn statistische methoden ontwikkeld om deze vergelijkingen te maken. Deze staan bekend als netwerkmeta-analysen. Hiermee kan men onder meer schattingen maken van heterogeniteit van behandeleffecten en van de inconsistenties van de resultaten van verschillende behandelingen. Met netwerkmeta-analysen is nog betrekkelijk weinig ervaring opgedaan, zodat de bewijskracht nog beperkt is. In één netwerkmeta-analyse, waarin de toegepaste methode tevens is gevalideerd, zijn van zowel patiënten met als zonder orgaanschade de resultaten van behandeling onderzocht. De resultaten toonden dat indien de behandeling wordt gestart met thiazidediuretica in lage doseringen (equivalenten van 12,5-25 mg chloortalidon of hydrochloorthiazide), het risico van alle belangrijke harde eindpunten afneemt in vergelijking met placebo.12 Het effect is hierbij het grootst op het risico van beroerte en hartfalen. Vervolgens zijn laaggedoseerde diuretica vergeleken met a-blokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten, a-blokkers en angiotensine II-antagonisten. In vergelijking met ß-blokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers en a-blokkers waren diuretica effectiever in de reductie van het risico van het gecombineerde eindpunt van alle hart- en vaatziekten (zie tabel 1). Het effect van angiotensine II-antagonisten verschilde niet-significant met dat van diuretica. Verder waren diuretica effectiever dan calciumantagonisten en ACE-remmers in de verlaging van het risico van hartfalen. Ook werd het risico van beroerte sterker verlaagd door diuretica dan door ACE-remmers. Laaggedoseerde diuretica zijn dus de meest effectieve antihypertensiva in de reductie van het risico van hart- en vaatziekten. Hierbij blijkt er geen verschil in effectiviteit te bestaan tussen chloortalidon en (andere) thiazidediuretica.16 In vergelijking met placebo waren ß-blokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten en angiotensine II-antagonisten tevens effectief in het verlagen van het risico van hart- en vaatziekten.
Atenolol.  Recent is in een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken atenolol vergeleken met placebo of een ander antihypertensivum. In vergelijking met placebo werd het risico op sterfte, cardiovasculaire sterfte, en myocardinfarct niet gereduceerd, terwijl het risico van een beroerte niet wel lager was bij patiënten (vooral ouderen) die met atenolol werden behandeld.17 Vergeleken met andere antihypertensiva (hydrochloorthiazide, captopril, losartan, of lacidipine) was het risico van sterfte hoger bij patiënten die met atenolol werden behandeld. CVA kwam ook vaker voor bij atenolol. Echter, andere ß-blokkers zijn veel minder onderzocht in grote hypertensie-onderzoeken dan atenolol. In het MRC-onderzoek bij hypertensiepatiënten <65 jaar reduceerde propranolol in vergelijking met placebo het risico van alle cardiovasculaire complicaties gecombineerd en op een beroerte, maar niet coronaire hartziekte.18 Metoprolol bleek in een ander onderzoek bij mannen <65 jaar effectiever dan een thiazidediureticum in de reductie van het risico sterfte door cardiovasculaire en coronaire oorzaken.19 Op basis van deze meta-analyse is atenolol geen goede keuze voor oudere hypertensiepatiënten, maar het is niet uitgesloten dat andere ß-blokkers het risico van hart- en vaatziekten bij ouderen evenmin reduceren.

 


Diuretica en/of ß-blokkers.  De meest recente meta-analyse van de medicamenteuze behandeling van hypertensie bij personen jonger dan 60 jaar is gepubliceerd in de Herziening Richtlijn Hoge Bloeddruk.2 Het betrof in totaal 14 gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken waarin de behandeling in de meeste gevallen bestond uit diuretica en/of ß-blokkers. Op alle cardiovasculaire eindpunten werd een risicoreductie gevonden. Het NNT, uitgedrukt in het aantal patiëntjaren in vergelijking met placebo, was 627 voor coronaire hartziekte, 574 voor beroerte, 293 voor alle gecombineerde hart- en vaatziekten, 766 voor cardiovasculaire sterfte, en 766 voor sterfte door alle oorzaken. Bij de berekening van dit NNT is tevens rekening gehouden met 'cross-over' van behandelingen (patiënten die waren ingedeeld in de behandelgroep maar die hun geneesmiddelen niet gebruikten en patiënten die in de placebogroep waren ingedeeld maar toch bloeddrukverlagende geneesmiddelen ontvingen, omdat de bloeddruk te veel steeg).
Calciumantagonisten.  Calciumantagonisten werden in twee onderzoeken vergeleken met diuretica.20 21 Analyse van secundaire uitkomstmaten van het VHAS-onderzoek toonde geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten tussen verapamil en chloortalidon.20 De aantallen patiënten en uitkomsten in dit onderzoek zijn echter te klein om er duidelijke conclusies aan te verbinden. In een geprotocolleerde subgroepanalyse van het ALLHAT-onderzoek werd bij personen jonger dan 65 jaar een verhoogd risico van hartfalen gevonden in de amlodipinegroep in vergelijking met de chloortalidongroep.21 Het ALLHAT-onderzoek is uitgevoerd bij patiënten met hypertensie én een hoog risico van cardiovasculaire gebeurtenissen. Bij de meerderheid van de patiënten was al sprake van enige mate van orgaanschade. Op het ALLHAT-onderzoek is naast positief commentaar, ook veel kritiek gekomen. De kritiek is door de auteurs grotendeels weerlegd in een recent verschenen artikel.22

Laaggedoseerde diuretica zijn de meest effectieve antihypertensiva in de reductie van het risico van hart- en vaatziekten.

In een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van het CONVINCE-onderzoek werd bij personen jonger dan 65 jaar geen verschil gevonden tussen verapamil en hydrochloorthiazide of atenolol in het optreden van alle hart- en vaatziekten gecombineerd.23 Het CONVINCE-onderzoek is echter voortijdig gestopt door de sponsors en de analyse moet dus worden beschouwd als een interimanalyse met beperkte statistische zeggingskracht. Thiazidediuretica blijken bij jongeren zonder orgaanschade dus effectiever dan calciumantagonisten in de preventie van cardiovasculaire ziekten.
ACE-remmers.  De ACE-remmer lisinopril werd in het ALLHAT-onderzoek, het onderzoek met tot nu toe het grootste aantal deelnemers dat bovendien onafhankelijk van de farmaceutische industrie is opgezet en uitgevoerd, vergeleken met chloortalidon.21 In een geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen jonger dan 65 jaar werd een verhoogd risico van hartfalen gevonden in de lisinoprilgroep in vergelijking met de chloortalidongroep.
In geprotocolleerde subgroepanalysen bleek dat negroïde patiënten minder baat hebben bij lisinopril dan chloortalidon voor wat betreft de eindpunten beroerte dan niet-negroïden (resp. RR 1,40 [95%BI=1,17-1,68] en RR 1,00 [0,85-1,17]) en alle hartvaatziekten gecombineerd (RR 1,19 [1,09-1,30] en RR 1,06 [1,00-1,14]) en was er geen verschil voor wat betreft hartfalen (RR 1,32 [1,11-1,58] en RR 1,15 [1,01-1,30]). Echter, ook bij niet-negroïden was lisinopril minder effectief in de preventie van hartfalen dan chloortalidon. Op het primaire eindpunt van het onderzoek (niet-fataal myocardinfarct en coronaire hartdood) werd geen verschil tussen negroïden en niet-negroïden gevonden.
Uit een recente meta-analyse is gebleken dat bij negroïde patiënten ß-blokkers in vergelijking met placebo geen daling van de systolische bloeddruk bewerkstelligden, terwijl met ACE-remmers geen daling van de diastolische bloeddruk werd verkregen. Met diuretica en calciumantagonisten werd wel een daling van de diastolische en systolische bloeddruk bereikt.24
In het CAPPP-onderzoek werd bij personen van 25-66 jaar captopril vergeleken met thiazidediuretica of ß-blokkers.25 Het risico van beroerte was significant verhoogd in de captoprilgroep in vergelijking met de diuretica/ß-blokkergroep. In het CAPPP-onderzoek is de randomisatie mogelijk ongelukkig uitgevallen, omdat er bloeddrukverschillen bij aanvang van het onderzoek tussen de behandelgroepen aanwezig waren. Correctie voor dit verschil kon de ongelijke kans op het krijgen van een beroerte tussen de groepen echter niet verklaren.
a-Blokkers.  In het ALLHAT-onderzoek werd de a-blokker doxazosine vergeleken met chloortalidon.22 In een geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen jonger dan 65 jaar werd een significant verhoogd risico van hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden in de D-blokkergroep ten opzichte van de diureticumgroep.

 


In dit artikel worden de grote onderzoeken aangeduid met acroniemen. Hieronder wordt de betekenis van deze acroniemen weergegeven.

AASK: the African American Study of Kidney disease and hypertension.
ANBP-2Australian National Blood Pressure study.
ALLHAT: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial.
CAPPP: the CAPtopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial.
CONVINCEControlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial.
HOPE: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study.
IDNTIrbesartan Diabetic Nephropathy Trial.
INSIGHTINtervention aSGoal IHyperTension (INSIGHT).
INVEST: The INternational VErapamil-Trandolapril Study.
IRMA-2IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria study.
LIFELosartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE).
MRCMedical Research Council study.
NICS-EHNational Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study.
NORDIL: the NORdic DILtiazem study.
PATSPost-stroke Antihypertensive Treatment Study.
PROGRESSPerindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study.
RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensine II Antagonist Losartan study.
STOP-2: the Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2 study.
Syst-Eur: the SYSTolic HYPertension in Europe trial.
TESTTEnormin after Stroke and TIA.
UKPDSUnited Kingdom Prospective Diabetes Study.
VALUEValsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial.
VHASVerapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study.

 


 


Thiazidediuretica en ß-blokkers In een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar de effecten van diuretica (zeven onderzoeken) en ß-blokkers (twee onderzoeken) bij personen ouder dan 60 jaar27 waren thiazidediuretica in vergelijking met placebo op alle onderzochte eindpunten effectiever. ß-blokkers verlaagden alleen het risico van beroerte, terwijl het risico van coronaire hartziekten, cardiovasculaire sterfte en totale sterfte niet werd gereduceerd.
In een andere meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken naar de effecten van medicamenteuze behandeling (in de meeste onderzoeken werden ß-blokkers en/of diuretica gebruikt, in één onderzoek een calciumantagonist) van hypertensie bij de oudste ouderen (>80 jaar) werd een significant verlaagd risico van beroerte, hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden.28
In de meta-analyse gepubliceerd in de Herziening Richtlijn Hoge Bloeddruk2 werden de volgende NNT's (patiëntjaren) in vergelijking met placebo voor personen ouder dan 60 jaar gevonden: 300 voor coronaire hartziekte, 182 voor beroerte, 190 voor alle gecombineerde hart- en vaatziekten, 221 voor cardiovasculaire sterfte, en 244 voor sterfte door alle oorzaken.
Calciumantagonisten.  In het Syst-Eur-onderzoek werd bij personen ouder dan 60 jaar met een geïsoleerde systolisch verhoogde bloeddruk nitrendipine vergeleken met placebo.29 In dit onderzoek werd een verlaagd risico van beroerte en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden.
In drie onderzoeken werd een calciumantagonist vergeleken met een thiazidediureticum.21 30 31 In het INSIGHT-onderzoek bij 6.321 personen van 55-80 jaar met hypertensie en ten minste één additionele cardiovasculaire risicofactor werd de werkzaamheid van nifedipine met gereguleerde afgifte vergeleken met het diureticum hydrochloorthiazide plus amiloride. Er waren geen significante verschillen wat betreft de primaire uitkomstmaten bestaande uit gecombineerd cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, hartfalen of CVA.30 Fataal verlopende myocardinfarcten kwamen vaker voor bij gebruik van nifedipine (0,5 vs. 0,2%). In het NICS-EH-onderzoek werd nifedipine vergeleken met trichloormethiazide.31 Er werd op geen enkel eindpunt een verschil tussen beide groepen gevonden. Het onderzoek was echter te beperkt van omvang om verschil in effectiviteit op individuele eindpunten, zoals coronaire hartziekte of beroerte, te beoordelen. In het ALLHAT-onderzoek bij patiënten met een hoog cardiovasculair risicoprofiel, werd in een geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen ouder dan 65 jaar gevonden dat het risico van hartfalen groter was in de groep die werd behandeld met amlodipine ten opzichte van de groep die werd behandeld met chloortalidon.21
In twee onderzoeken werden calciumantagonisten vergeleken met diuretica of ß-blokkers.23 32 In het CONVINCE-onderzoek werd in een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen ouder dan 65 jaar geen verschil gevonden in het optreden van alle gecombineerde hart- en vaatziekten tussen de groep die verapamil kreeg en de groep die hydrochloorthiazide of atenolol kreeg.23 In het STOP-2-onderzoek bij 70-84-jarigen werden calciumantagonisten (felodipine of isradipine) vergeleken met diuretica (hydrochloorthiazide/amiloride) of ß-blokkers (metoprolol, pindolol, atenolol) en met ACE-remmers (enalapril of lisinopril).32 Op geen enkel van de onderzochte eindpunten werd een verschil in risico gevonden tussen calciumantagonisten en diuretica of ß-blokkers. Het risico van myocardinfarct en hartfalen was lager in de groep die met ACE-remmers werd behandeld dan in de groep die met calciumantagonisten werd behandeld.
ACE-remmers.  In het STOP-2-onderzoek werd op geen van de onderzochte eindpunten een verschil gevonden tussen ACE-remmers en diuretica of ß-blokkers.32

Bij patiënten ouder dan 65 jaar zijn ß-blokkers en calciumantagonisten laatstekeuzemiddelen. 

Voorts zijn ACE-remmers nog in twee onderzoeken vergeleken met een diureticum.21 33 In het ANBP-2-onderzoek werd bij personen van 65-84 jaar op geen van de in de tabel genoemde eindpunten een significant verschil tussen ACE-remmers (vnl. enalapril) en diuretica (vnl. hydrochloorthiazide) gevonden.33 Op het primaire eindpunt van alle gecombineerde hart- en vaatziekten en sterfte (alle oorzaken) werd geen significant verschil gevonden tussen ACE-remmers en diuretica (RR 0,89 [95%BI=0,79-1,00]). In het ALLHAT-onderzoek bij patiënten met een hoog cardiovasculair risicoprofiel, werd in een geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen ouder dan 65 jaar wél een significant verhoogd risico van coronaire hartziekte, hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden in de lisinoprilgroep in vergelijking met de chloortalidongroep.21
a-Blokkers.  In het ALLHAT-onderzoek bij patiënten met een hoog cardiovasculair risicoprofiel, werd in een geprotocolleerde subgroepanalyse bij personen ouder dan 65 jaar een significant verhoogd risico van hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden in de doxazosinegroep ten opzichte van de chloortalidongroep.26

 


Diuretica en/of ß-blokkers.  In een meta-analyse van subgroepen van patiënten met diabetes mellitus uit vier onderzoeken werden de effecten van behandeling met thiazidediuretica (1.008 patiënten) en ß-blokkers (92 patiënten) vergeleken met placebo.34 Het risico van beroerte en alle gecombineerde hart- en vaatziekten werd significant verlaagd ten opzichte van placebo. Het NNT in vergelijking met placebo was 132 patiëntjaren voor alle gecombineerde hart- en vaatziekten en 333 patiëntjaren voor beroerte.
Calciumantagonisten.  In twee onderzoeken werden calciumantagonisten vergeleken met placebo.35-37 In een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van het Syst-Eur-onderzoek werd het risico van beroerte, alle gecombineerde hart- en vaatziekten en het risico van cardiovasculaire sterfte significant verlaagd in de nitrendipinegroep ten opzichte van de placebogroep.35 Analyse van het samengestelde secundaire eindpunt van het IDNT-onderzoek toonde dat amlodipine in vergelijking met placebo een verlaagd risico van het eindpunt myocardinfarct had.36 37
In een meta-analyse werden calciumantagonisten vergeleken met diuretica en/of ß-blokkers en met ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten.38 In vergelijking met diuretica en/of ß-blokkers (vier onderzoeken) was er geen verschil in het risico van coronaire hartziekte, beroerte en totale mortaliteit. Het risico van hartfalen was verhoogd voor calciumantagonisten in vergelijking met diuretica en/of ß-blokkers. In vergelijking met ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten (vier onderzoeken) was het risico van myocardinfarct, beroerte en totale mortaliteit niet verschillend van calciumantagonisten. Het risico van hartfalen was groter voor calciumantagonisten in vergelijking met ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten. In nog twee onderzoeken die niet in de meta-analyse waren opgenomen, werd een calciumantagonist vergeleken met diuretica of ß-blokkers.23 39 In een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van het NORDIL-onderzoek werden geen significante verschillen op harde eindpunten gevonden tussen diltiazem en diuretica of ß-blokkers.39 In een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van het CONVINCE-onderzoek werd geen significant verschil in het risico van alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden tussen verapamil en hydrochloorthiazide of atenolol.23
In twee onderzoeken werden calciumantagonisten vergeleken met diuretica.21 40 In het INSIGHT-onderzoek werd in een geprotocolleerde subgroepanalyse van patiënten met diabetes mellitus op geen enkel eindpunt een significant verschil tussen nifedipine en hydrochloorthiazide/amiloride gevonden.40 In een geprotocolleerde subgroepanalyse van het ALLHAT-onderzoek werd bij patiënten met diabetes een significant verhoogd risico van hartfalen gevonden in de met amlodipine behandelde groep ten opzichte van de groep die werd behandeld met chloortalidon.21
In een niet-geprotocolleerde subgroepanalyse van het STOP-2-onderzoek werd het risico van myocardinfarct significant verlaagd in de groep die werd behandeld met ACE-remmers in vergelijking met de groep die een calciumantagonist kreeg.41
Analyse van het samengestelde secundaire eindpunt van het IDM-onderzoek toonde dat het risico van hartfalen significant was verlaagd in de irbesartangroep ten opzichte van de amlodipinegroep.36 37
ACE-remmers.  In een meta-analyse van drie onderzoeken waarin verschillende antihypertensiva met elkaar werden vergeleken bij diabetespatiënten waren ACE-remmers effectiever dan andere antihypertensiva (nisoldipine, amlodipine, thiazidediuretica of ß-blokkers) in de reductie van het risico van myocardinfarct, alle gecombineerde hart- en vaatziekten en sterfte door alle oorzaken.42 Deze resultaten werden niet gevonden in het UKPDS-onderzoek.43 Daarin werd namelijk op alle hart- en vaatziekte-eindpunten geen verschil gevonden tussen atenolol en captopril.43 Een mogelijke verklaring voor de afwijkende resultaten van de UKPDS zouden verschillen in patiëntkenmerken kunnen zijn (in UKPDS alleen nieuw gediagnosticeerde diabetes), selectieve uitval bij gebruik van atenolol of de equivalentie van atenolol en captopril.43 In een geprotocolleerde subgroepanalyse van het ALLHAT-onderzoek had de lisinoprilgroep een hoger risico van hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten in vergelijking met chloortalidon.21
a-Blokkers. 
In het ALLHAT-onderzoek werd in een geprotocolleerde subgroepanalyse bij patiënten met diabetes een significant verhoogd risico van hartfalen en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden in de doxazosinegroep ten opzichte van de chloortalidongroep.26

Atenolol is een derdekeuzemiddel bij de behandeling van hypertensie bij diabetes.

Angiotensine II-antagonisten.  In een geprotocolleerde subgroepanalyse van het LIFE-onderzoek werd een significant lager risico van hartfalen, alle gecombineerde hart- en vaatziekten, cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit gevonden in de groep die met losartan werd behandeld in vergelijking met de atenololgroep.44 In dit onderzoek werden alleen patiënten met linkerventrikelhypertrofie ingesloten. Het vaststellen van linkerventrikelhypertrofie met behulp van ECG behoort niet tot het standaard aanvullend onderzoek bij hypertensiepatiënten in de eerstelijn, zodat deze patiëntengroep niet eenvoudig geïdentificeerd kan worden. In dit onderzoek werden voorts bloeddrukdalingen bereikt die aanzienlijk hoger waren dan die in andere onderzoeken werden bereikt. De resultaten van dit onderzoek dienen dus eerst te worden bevestigd, alvorens een voorkeur kan worden uitgesproken voor losartan bij de behandeling van hypertensie.45
Naast de effecten van antihypertensiva op het risico van cardiovasculaire ziekten zijn bij patiënten met diabetes de effecten op het progressief nierfunctieverlies van belang. Met name ACE-remmers lijken een sterker renoprotectief effect te hebben in vergelijking met diuretica, ß-blokkers en calciumantagonisten.46 In het IDNT-onderzoek werden zowel het gecombineerde primaire eindpunt (verdubbeling serumcreatinineconcentratie, terminaal nierlijden, overlijden alle oorzaken) als de verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie significant gunstiger beïnvloed door irbesartan dan door amlodipine.37 Van angiotensine II-antagonisten is geen bewijs uit vergelijkend onderzoek beschikbaar dat zij even renoprotectief zijn als ACE-remmers. Wel is in enkele placebogecontroleerde onderzoeken (IRMA-2 en RENAAL) een renoprotectief effect voor irbesartan en losartan aangetoond.47 48

 


CVA. Diuretica en/of ß-blokkers.  In een meta-analyse van acht onderzoeken (incl. zes onderzoeken met subgroepen van patiënten met doorgemaakte beroerte) naar het effect van antihypertensiva (diuretica en/of ß-blokkers) bij patiënten met hypertensie en een voorgeschiedenis van beroerte, werden significante reducties van het risico van een volgende beroerte en van cardiovasculaire mortaliteit gevonden.49 Het risico van fatale coronaire hartziekte en totale mortaliteit was statistisch niet-significant verlaagd. Het NNT in vergelijking met placebo voor cardiovasculaire mortaliteit en beroerte was respectievelijk 64 en 56 patiëntjaren.
In twee onderzoeken werd een ß-blokker vergeleken met placebo.50 51 In het Nederlandse TIA-onderzoek werd atenolol vergeleken met placebo bij patiënten met een doorgemaakte 'transient ischemic attack' (TIA) of niet-invaliderende ischemische beroerte.50 In niet-geprotocolleerde subgroepanalysen werd geen verschil in behandeleffect gevonden tussen patiënten met verhoogde bloeddruk (29% van totale onderzoekspopulatie) en patiënten zonder verhoogde bloeddruk. In de gehele onderzoekspopulatie werden geen risicoreducties gevonden op het primaire eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fatale beroerte of niet-fataal myocardinfarct, en de eindpunten beroerte en cardiovasculaire sterfte.
In het TEST-onderzoek werd atenolol vergeleken met placebo bij patiënten met een doorgemaakte beroerte of TIA.51 Het merendeel van deze patiënten had hypertensie (insluitcriterium was een bloeddruk >140/80 mm Hg, gemiddelde bloeddruk was 161/89 mm Hg). Van geen van de onderzochte eindpunten werd het risico gereduceerd.
In het PATS-onderzoek werd indapamide vergeleken met placebo bij patiënten met een doorgemaakte beroerte of TIA.49 52 Er werden voornamelijk hypertensiepatiënten ingesloten (84% had een bloeddruk >140/90 mm Hg). In de gehele onderzoekspopulatie werd het risico van beroerte en alle gecombineerde hart- en vaatziekten significant gereduceerd. Het risico van coronaire hartziekte werd niet gereduceerd.
ACE-remmers.  In het PROGRESS-onderzoek werd perindopril monotherapie of in combinatie met indapamide vergeleken met placebo bij patiënten met een doorgemaakte beroerte of TIA.53 Zowel hypertensieve als normotensieve patiënten werden ingesloten. In de subgroep van hypertensieven werd het risico van beroerte en alle gecombineerde hart- en vaatziekten significant gereduceerd. Hierbij bleek de combinatietherapie (perindopril en indapamide) het risico van beroerte te verlagen, in tegenstelling tot monotherapie met perindopril dat het risico niet verlaagde.
Coronaire hartziekte.  In het INVEST-onderzoek werd verapamil vergeleken met atenolol bij patiënten met hypertensie en coronaire hartziekte (vnl. met angina pectoris en/of doorgemaakt myocardinfarct).54 In de verapamilgroep werd als tweede en derde behandelkeuze trandolapril en hydrochloorthiazide toegestaan, terwijl in de atenololgroep dezelfde keuzen in omgekeerde volgorde werden toegestaan. Op geen van de onderzochte eindpunten werd een verschil in risicoreductie gevonden.
Subgroepanalysen bij patiënten met coronaire hartziekte en hypertensie zijn niet gepubliceerd, meestal vanwege te kleine aantallen. In secundaire preventie-onderzoeken zijn ß-blokkers, ACE-remmers en calciumantagonisten wel uitgebreid onderzocht. In vergelijking met placebo reduceren zowel ß-blokkers als ACE-remmers het risico van herinfarct en sterfte, terwijl met calciumantagonisten deze risicoreducties niet zijn bereikt.55 Uit een metaregressie-analyse uit 1997 is tevens gebleken dat ß-blokkers met name effectief zijn in het voorkomen van sterfte bij patiënten waarbij de diastolische bloeddruk groter dan 90 mm Hg was na hun myocardinfarct.56 Voor ß-blokkers was het NNT voor sterfte 21 patiëntjaren in vergelijking met placebo en dit is aangetoond voor metoprolol, propranolol en timolol.

In vergelijking met placebo geeft behandeling van hypertensie met atenolol bij ouderen geen verschil op harde eindpunten, zoals mortaliteit (alle oorzaken), cardiovasculaire mortaliteit of myocardinfarct, en dient bij deze indicatie niet meer te worden voorgeschreven.

Uit een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met stabiele angina pectoris werden geen significante verschillen tussen ß-blokkers en calciumantagonisten aangetoond in het risico van het gecombineerde eindpunt cardiovasculaire sterfte of myocardinfarct.57 Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen dihydropyridinen, verapamil, en diltiazem. De duur van de ingesloten onderzoeken was echter kort, gemiddeld acht weken. In slechts twee onderzoeken was de looptijd langer dan zes maanden,58 59 maar ook in deze onderzoeken werd geen verschil tussen ß-blokkers (metoprolol) en calciumantagonisten (verapamil) in risico van cardiovasculaire sterfte of myocardinfarct gevonden.
Cardiovasculaire risicofactoren. ACE-remmers.  In een geprotocolleerde subgroepanalyse van hypertensiepatiënten in het HOPE-onderzoek (>55 jaar) werd ramipril vergeleken met placebo.60 Patiënten hadden een hoog risico van cardiovasculaire incidenten (een vasculaire aandoening of diabetes of een lage ejectiefractie of hartfalen). Er werd een significante reductie van het primaire eindpunt myocardinfarct, beroerte of cardiovasculaire sterfte gevonden.60 Deze reductie verschilde niet van die in de totale groep.
In het VALUE-onderzoek werd valsartan vergeleken met amlodipine bij personen ouder dan 50 jaar.61 Er werd een significant hoger risico van myocardinfarct waargenomen in de losartangroep ten opzichte van de amlodipinegroep. In een posthocanalyse bleek dit verschil na zes maanden grotendeels verklaard te kunnen worden door een sterkere bloeddrukdaling in de amlodipinegroep.62
Linkerventrikelhypertrofie. Angiotensine II-antagonisten.  In het LIFE-onderzoek werd bij personen van 55-80 jaar met hypertensie en linkerventrikelhypertrofie de angiotensine II-antagonist losartan vergeleken met atenolol.63 Er werd een significant lager risico van beroerte, en alle gecombineerde hart- en vaatziekten gevonden in de losartangroep ten opzichte van de atenololgroep.

De omvang van het gebruik van de angiotensine II-antagonisten staat niet in verhouding tot de bewezen werkzaamheid bij de behandeling van hypertensie. 

Hartfalen.  Patiënten met hartfalen zijn slechts beperkt ingesloten in gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van antihypertensiva bij hypertensiepatiënten. Subgroepanalysen van deze patiënten zijn niet gepubliceerd. Diuretica, ß-blokkers en ACE-remmers zijn echter wel uitgebreid onderzocht bij patiënten met hartfalen ongeacht de hoogte van de bloeddruk. Diuretica (voornamelijk lisdiuretica) verbeteren met name de symptomen van hartfalen, terwijl het effect op mortaliteit niet overduidelijk is aangetoond.64 Bij patiënten met licht tot matig (NYHA-klassen II en III) en ernstig (NYHA-klasse IV) hartfalen is een gunstig effect op de mortaliteit aangetoond van het toevoegen van ACE-remmers aan therapie met een diureticum.65 Het aantal patiëntjaren dat moest worden behandeld met een ACE-remmer om één geval van sterfte te voorkomen, was ongeveer 17. ß-Blokkers hebben, toegevoegd aan een behandeling met diuretica en ACE-remmers, een gunstig effect op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met lichte tot matig-ernstige vormen van systolisch hartfalen (NYHA-klassen II en III) en recentelijk ook bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse IV).66 67 Dit is aangetoond voor bisoprolol, bucindolol, carvedilol en metoprolol. Voor het eindpunt sterfte was het NNT voor ß-blokkers 26 patiëntjaren.66 Er is geen verschil in risico van sterfte aangetoond tussen ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten bij patiënten met hartfalen.68 Ook het toevoegen van angiotensine II-antagonisten aan een behandeling met ACE-remmers geeft geen additionele reductie van het risico van sterfte, hoewel op het gecombineerde eindpunt van morbiditeit en sterfte wel een verlaagd risico werd gevonden.69
Chronische nierziekten.  Bij het beoordelen van onderzoeken bij patiënten met chronische nierziekten is de glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) een intermediaire uitkomstmaat en wordt terminaal nierlijden als harde uitkomstmaat beschouwd. In het AASK-onderzoek bij negroïde patiënten met hypertensie en nierinsufficiëntie werden metoprolol, ramipril en amlodipine vergeleken.70 71 De remming van de afname van de gemiddelde GFS was sterker in de ramiprilgroep dan in de metoprololgroep, en sterker in de amlodipinegroep dan in de metoprololgroep. Tussen de amlodipinegroep en de ramiprilgroep werd geen verschil gevonden op het primaire eindpunt. Ramipril was effectiever in het verminderen van het gecombineerde eindpunt van afname GFS >50% of >25 ml/min. per 1,73 m2, terminaal nierlijden of sterfte dan amlodipine (RR 0,62 [95%BI=0,44-0,86]) of metoprolol (RR 0,78 [0,62-0,99]). Tussen amlodipine en metoprolol was het verschil in risico van dit gecombineerde eindpunt niet significant (RR 0,80 [0,59-1,10]). Het risico van het gecombineerde eindpunt terminaal nierlijden of sterfte was zowel lager in de metoprololgroep (RR 0,58 [0,40-0,83]) als in de ramiprilgroep (RR 0,51 [0,35-0,74] in vergelijking met de amlodipinegroep. Er werden geen significante verschillen in optreden van alle gecombineerde hart- en vaatziekten, cardiovasculaire sterfte, of totale sterfte gevonden. Het onderzoek was echter te klein van opzet om hier belangrijke conclusies aan te kunnen verbinden.
Uit meta-analysen van onderzoeken bij patiënten met chronische nierziekten zonder diabetes bleken ACE-remmers effectiever in het voorkomen van terminaal nierlijden en het verminderen van nierfunctieverlies in vergelijking met placebo of andere antihypertensiva.72 73 Er werd geen verschil in mortaliteitsrisico gevonden.72 Het renoprotectieve effect van ACE-remmers is alleen gevonden bij patiënten met proteïnurie. Bij patiënten zonder proteïnurie kon dit effect niet worden bevestigd.74

 



De volgende diuretica zijn onderzocht op harde eindpunten in gerandomiseerd onderzoek: chloortalidon, hydrochloorthiazide, chloorthiazide, indapamide, en de combinatiepreparaten hydrochloorthiazide/triamtereen en hydrochloorthiazide/amiloride. Tot de ß-blokkers die zijn onderzocht in grote onderzoeken behoren: atenolol (ook bij diabeten, zie eerdere opmerkingen), metoprolol, oxprenolol, pindolol en propranolol. Van de ACE-remmers zijn captopril, enalapril, lisinopril en ramipril meerdere malen onderzocht in grote onderzoeken bij hypertensie. Van de dihydropyridinen calciumantagonisten zijn langwerkend nifedipine, nitrendipine, isradipine en felodipine onderzocht. Verder zijn diltiazem en verapamil in enkele onderzoeken onderzocht. Van de angiotensine II-antagonisten zijn irbesartan, losartan en valsartan onderzocht. Hoewel het waarschijnlijk is dat de effecten van antihypertensiva op de reductie van het risico van hart- en vaatziekten grotendeels klasse-effecten zijn, is het bij onzekerheid hierover rationeel om te kiezen voor die middelen die in grote onderzoeken zijn onderzocht op hun effecten op harde eindpunten.

Contra-indicaties.  Een relevante contra-indicatie voor thiazidediuretica is jicht. Voor ß-blokkers geldt perifeer arterieel vaatlijden als contra-indicatie. Cardioselectieve ß-blokkers kunnen worden voorgeschreven aan patiënten met astma of chronische obstructieve longaandoeningen, mits regelmatig wordt gecontroleerd op toename van dyspnoeklachten.75 76 Tijdens de zwangerschap zijn ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten en sommige calciumantagonisten gecontraïndiceerd.
Bijwerkingen.  Bij de initiële keuze van een antihypertensivum zouden bijwerkingen geen directe rol mogen spelen, tenzij deze bijwerking een contra-indicatie vormt.
Belangrijke bijwerkingen van diuretica zijn hypokaliëmie en hyperurikemie en orthostatische hypotensie.77 Tevens is het risico van het manifest worden van diabetes verhoogd door het gebruik van diuretica. Bij gebruik van diuretica door patiënten met diabetes mellitus is extra controle van de bloedglucosewaarden aangewezen. Een vaak genoemde bijwerking van ß-blokkers bij mannen is impotentie,78 echter in het 'MRC-onderzoek werd impotentie door mannen vaker als bijwerking van diuretica genoemd dan als bijwerking van ß-blokkers79. De meeste antihypertensiva kunnen tot seksuele dysfunctie bij mannen leiden,80 terwijl een afgenomen libido ten gevolge van het gebruik van ß-blokkers wordt genoemd zowel bij mannen als bij vrouwen81. Bij ß-blokkers kunnen voorts optreden bradycardie, koude extremiteiten en vermoeidheid.77 Het risico van het manifest worden van diabetes mellitus type 2 wordt door het gebruik van ß-blokkers verhoogd (Gebu 2000; 34: 123-124). Bijwerkingen van calciumantagonisten, ten gevolge van perifere vasodilatatie, zijn onder meer perifeer oedeem, blozen, warmtegevoel en hoofdpijn.77 Bijwerkingen die bij ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten optreden betreffen hypotensie en hyperkaliëmie aan het begin van de behandeling. 77 Bij ACE-remmers komen voorts prikkelhoest, angio-oedeem en allergische huidreacties voor en bij angiotensine II-antagonisten duizeligheid en tachycardie.77
Aflevercijfers antihypertensiva.  Ramingen van het GeneesmiddelenInformatieProject (GIP) van het College van zorgverzekeringen (CVZ) geven aan dat er sprake is van een aanzienlijke toename van zowel de voorschriften als van het aantal 'defined daily dosages' (DDD's) van de vijf belangrijkste groepen antihypertensiva in de periode 1999-2003 (zie tabel 2). Opvallend is vooral de toename van het aantal voorschriften en DDD's van angiotensine II-antagonisten.


  Voorschriften   DDD's  
  1999 2003 1999 2003
Thiaziden 621.000 983.000 37.836.000 61.111.000
ß-blokkers 4.015.000  5.138.000  184.620.000  235.636.000
ACE-remmers 2.529.000 3.047.000 212.818.000 289.310.000
Calcium-antagonisten 2.142.000 2.518.000 154.995.000 200.720.000
Angiotensine II-antagonisten 647.000 1.389.000 50.461.000 120.167.000

* Het betreft het totale aantal voorschriften en DDD's. Middelen kunnen voor meerdere indicaties worden voorgeschreven.

Kosten.  Diuretica zijn verreweg de goedkoopste antihypertensiva, gevolgd door ß-blokkers. Wanneer dit wordt afgewogen tegen de effectiviteit, zouden andere antihypertensiva minstens tweemaal zo effectief moeten zijn als diuretica om even kosteneffectief te zijn.82

 


In recent verschenen meta-analysen is aangetoond dat verschillen tussen antihypertensiva in de reductie van het risico van hart- en vaatziekten grotendeels kunnen worden verklaard door verschillen in behaalde bloeddrukdaling. De verschillen tussen de middelen worden weliswaar verklaard door verschillen in bereikt bloeddrukverschil, maar het gaat er ook om een zo groot mogelijk bloeddrukverschil te bereiken. Hierin kan de effectiviteit van middelen verschillen. De beste bewijskracht blijft echter bestaan voor de middelen waarmee de grootste bloeddrukdaling en risicoreductie van hart- en vaatziekten is behaald in gerandomiseerd onderzoek.
Voor verschillende subgroepen van hypertensiepatiënten zijn de gunstige effecten van antihypertensiva duidelijk aangetoond op harde eindpunten. Wat betreft de absolute risicoverlaging zijn de effecten groter bij ouderen (>60 jaar) dan bij jongeren (<60 jaar). bij personen met reeds bestaande hart- en vaatziekten zijn de absolute risicoreducties groter dan zonder uiting van vaatziekten. in het algemeen geldt dat hoe hoger risico is, meer voordeel patinten behandeling hebben. effectiviteit medicamenteuze hypertensie is aangetoond een herhaald gemeten bloeddruk boven 140>De uitbreiding van de kennis over de effecten van antihypertensiva op harde eindpunten betreft met name de nieuwere middelen (ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten en calciumantagonisten) en de effecten in specifieke subgroepen van hypertensiepatiënten. De nieuwere middelen zijn daarbij voornamelijk vergeleken met de oudere middelen, omdat placebogecontroleerd onderzoek bij hypertensiepatiënten beschouwd wordt niet meer ethisch te zijn. a-Blokkers komen als antihypertensiva niet meer in aanmerking. De omvang van het gebruik van de angiotensine II-antagonisten staat niet in verhouding tot de bewezen werkzaamheid bij de behandeling van hypertensie. Zij zijn vooral bij diabetes en nierziekten met proteïnurie een mogelijk alternatief voor ACE-remmers, maar bij hartfalen en myocardinfarct is dit nog onduidelijk. Voor de (dure) calciumantagonisten bestaat er nauwelijks een indicatie, behoudens bij stabiele angina pectoris. In de meeste onderzoeken zijn behandelstrategieën vergeleken. Onderzoek naar welke combinatie van antihypertensiva het meest effectief is in het reduceren van het risico van hart- en vaatziekten is niet uitgevoerd. Bij verreweg de meeste patiënten zal de beoogde bloeddruk niet worden gehaald bij gebruik van één geneesmiddel en dus zal combinatie van verschillende middelen nodig zijn.
Op basis van de resultaten van onderzoeken op harde eindpunten kunnen een aantal aanbevelingen worden gedaan. Hierbij worden tevens de contra-indicaties, bijwerkingen, comorbiditeit en kosten van antihypertensiva betrokken. Vaak zal blijken dat één middel onvoldoende effectief is en dat meerdere middelen moeten worden ingezet. De keuze van de middelen bij de verschillende patiëntengroepen beperkt zich tot de groepen antihypertensiva, de specifiek onderzochte middelen zijn hierboven aangegeven.
Bij patiënten jonger dan 60-65 jaar zonder diabetes mellitus zijn thiazidediuretica de middelen van eerste keus. ACE-remmers en selectieve ß-blokkers zijn middelen van tweede keus. Calciumantagonisten zijn laatstekeuzemiddelen vanwege een mogelijk minder gunstig effect op sommige harde eindpunten en vanwege de hogere kosten van deze middelen. Het NNT ligt echter aanzienlijk hoger bij patiënten jonger dan 60-65 jaar dan bij patiënten ouder dan 60-65 jaar.
Bij patiënten ouder dan 60-65 jaar zonder diabetes mellitus zijn thiazidediuretica eerstekeuzemiddelen. ACE-remmers zijn tweedekeuzemiddelen. ß-Blokkers en calciumantagonisten zijn laatstekeuzemiddelen. Bij patiënten ouder dan 80 jaar heeft medicamenteuze behandeling van hypertensie nog steeds een gunstig effect op het risico van hart- en vaatziekten.
Bij patiënten met diabetes mellitus zijn thiazidediuretica eerstekeuzemiddelen. ACE-remmers zijn tweedekeuzemiddelen vanwege het additionele renoprotectieve effect. ß-blokkers zijn derdekeuzemiddelen. Calciumantagonisten zijn minder effectief in de reductie van het risico van hart- en vaatziekten bij diabetespatiënten en dus laatstekeuzemiddelen.
Patiënten met een doorgemaakt CVA kunnen het best worden behandeld met een thiazidediureticum of als tweede keuze met een ACE remmer. ß-Blokkers hebben geen gunstig effect bij het voorkomen van hart- en vaatziekten. Calciumantagonisten zijn niet onderzocht bij deze patiëntengroep.
Na een myocardinfarct zijn ß-blokkers en ACE-remmers eerste keuze antihypertensiva. Bij patiënten met stabiele angina pectoris zijn ß-blokkers een goede eerste keus.
Bij patiënten met hartfalen zijn diuretica, ACE-remmers en ß-blokkers een goede keus. Bij patiënten met chronische nierziekten zijn ACE-remmers eerste keuze middelen, met name bij patiënten met proteïnurie.

Stofnaam Merknaam®
amlodipine merkloos, Norvasc 
atenolol merkloos, Tenormin
captopril merkloos, Capoten
chloortalidon merkloos, Hygroton
chloorthiazide merkloos
diltiazem merkloos, Surazem, Tiadil, Tildiem
doxazosine merkloos, Cardura
enalapril merkloos, Renitec
felodipine Plendil
hydrochloorthiazide merkloos
indapamide merkloos, Fludex
irbesartan Aprovel
isradipine Lomir
lisinopril merkloos, Novatec, Zestril
losartan Cozaar
metoprolol merkloos, Lopresor, Selokeen
nifedipine merkloos, Adalat
nitrendipine Baypress
oxprenolol merkloos
perindopril Coversyl
pindolol merkloos, Viskeen
propranolol merkloos
ramipril merkloos, Tritace
trandolapril Gopten
verapamil merkloos, Geangin, Isoptin
combinatiepreparaten
hydrochloorthiazide/amiloride merkloos, Moduretic
hydrochloorthiazide/triamtereen merkloos, Dytenzide
perindopril/indapamide Coversyl Plus



  1. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50: 272-298.
  2. Herziening Richtlijn Hoge Bloeddruk. Alphen a/d Rijn: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO/Nederlandse Hartstichting, 2000.
  3. Fiebach NH, Hebert PR, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, et al. A prospective study of high blood pressure and cardiovascular disease in women. Am J Epidemiol 1989; 130: 646-654.
  4. Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: the Framingham Study. Am J Cardiol 1976; 38: 46-51.
  5. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, et al. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1997; 126: 761-767.
  6. Walma EP, Thomas S, Prins A, Grundmeijer HGLM, Laan JR van der, Wiersma TJ. NHG-Standaard Hypertensie (derde herziening). Huisarts & Wetenschap 2003; 46: 435-449.
  7. Mattila K, Haavisto M, Rajala S, Heikinheimo R. Blood pressure and five year survival in the very old. Br Med J (Clin Res Ed) 1988; 296: 887-889.
  8. Cruickshank JM. Coronary flow reserve and the J curve relation between diastolic blood pressure and myocardial infarction. BMJ 1988; 297: 1227-1230. 
  9. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S, Fagard R, Boissel JP. J-Shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann Intern Med 2002; 136: 438-448. 
  10. Witteman JCM, Grobbee DE, Valkenburg HA, Hemert AM van, Stijnen T, Burger H, et al. J-shaped relation between change in diastolic blood pressure and progression of aortic atherosclerosis. Lancet 1994; 343: 504-507.
  11. Schelleman H, Klungel OH, Kromhout D, Boer A de, Stricker BH, Verschuren WMM Prevalence and determinants of undertreatment of hypertension in the Netherlands. J Hum Hypertens 2004; 18: 317-324.
  12. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. A network meta-analysis. JAMA 2003; 289: 2534-2544.
  13. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055-1076.
  14. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.
  15. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955-1964. 
  16. Psaty BM, Lumley T, Furberg CD. Meta-analysis of health outcomes of chlortalidone-based vs nonchlortalidone-based low-dose diuretic therapies. JAMA 2004; 292: 43-44. 
  17. Cartberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684-1689. 
  18. MRC-trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985; 291: 97-104. 
  19. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, Tuomilehto J, Elmfeldt D, Berglund G. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. JAMA 1988; 259:1976-1982. 
  20. Davis BR, Furberg CD, Wright JT, Cutler JA, Whelton P. ALLHAT: setting the record straight. Ann Intern Med 141: 39-46. 
  21. Rosei EA, Dal Palu C, Leonetti G, Magnani B, Pessina A, Zanchetti A. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J Hypertens 1997; 15: 1337-1344. 
  22. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997. 
  23. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA 2003; 289: 2073-2082. 
  24. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616. 
  25. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283: 1967-1975. 
  26. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998; 279: 1903-1907. 
  27. Gueffier F, Bulpitt C, Boissel J-P, Schron E, Ekbom T, Fagard R, et al. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999; 353: 793-796. 
  28. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-764. 
  29. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, Leeuw PW de, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372. 
  30. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives. Hypertension 1999; 34: 1129-1133. 
  31. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Schersten B, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-1756. 
  32. Brewster LM, Montfrans GA van, Kleijnen J. Systematic review: antihypertensive drug therapy in black patients. Ann Intern Med 2004; 141: 614-627. 
  33. Wing LM, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GL, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting--enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583-592. 
  34. Lievre M, Gueyffier F, Ekbom T, Fagard R, Cutler J, Schron E, et al. Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic hypertensive patients. Results from a meta-analysis. The INDANA Steering Committee. Diabetes Care 2000; 23 (suppl 2): B65-71. 
  35. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, Thijs L, Antikainen R, Bulpitt CJ, et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 677-684. 
  36. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, et al. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial of patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Ann Intern Med 2003; 138: 542-549. 
  37. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860. 
  38. Grossman E, Messerli FH. Are calcium antagonists beneficial in diabetic patients with hypertension? Am J Med 2004; 116: 44-49. 
  39. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359-365. 
  40. Mancia G, Brown M, Castaigne A, Leeuw P de, Palmer CR, Rosenthal T, et al. Outcomes with nifedipine GITS or Co-amilozide in hypertensive diabetics and nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension 2003; 41: 431-436. 
  41. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Linjer E, et al. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000; 18: 1671-1675. 
  42. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878. 
  43. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888-892. 
  44. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720. 
  45. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, Faire U de, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-1010. 
  46. Wiersma Tj, Grundmeijer H, Prins A, Thomas S, Walma E. Behandeling van hypertensie na de LIFE-studie: Eén zwaluw maakt nog geen zomer. http://nhg.artsennet.nl. 
  47. Maki DD, Ma JZ, Louis TA, Kasiske BL. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 1995; 155: 1073-1080. 
  48. Brenner B. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869. 
  49. Gueyffier F, Boissel JP, Boutitie F, Coope J, Cutler J, Ekbom T, et al. Effect of antihypertensive treatment in patients having already suffered from stroke. Gathering the evidence. Stroke 1997; 28: 2557-2562. 
  50. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. Stroke 1993; 24: 543-548. 
  51. Eriksson S, Olofsson BO, Wester PO. Atenolol in secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 4: 21-25. 
  52. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J (Engl) 1995; 108: 710-717. 
  53. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041. 
  54. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-2816. 
  55. Elst ME van der, Buurma H, Bouvy ML, Boer A de. Drug therapy for prevention of recurrent myocardial infarction. Ann Pharmacother 2003; 37: 1465-1477. 
  56. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318: 1730-1737. 
  57. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, et al. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927-1936. 
  58. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996; 17: 104-112. 
  59. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, Bjorkander I, Eriksson SV, Forslund L, et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17: 76-81. 
  60. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-153. 
  61. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31. 
  62. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004; 363: 2049-2051. 
  63. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003. 
  64. Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2002; 82: 149-158. 
  65. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355: 1575-1581.
  66. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134: 550-560. 
  67. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. Beta-Blocker therapy in heart failure: scientific review. JAMA 2002; 287: 883-889. 
  68. Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 463-470. 
  69. Dimopoulos K, Salukhe TV, Coats AJ, Mayet J, Piepoli M, Francis DP. Meta-analysen of mortality and morbidity effects of an angiotensin receptor blocker in patients with chronic heart failure already receiving an ACE inhibitor (alone or with a beta-blocker). Int J Cardiol 2004; 93: 105-111. 
  70. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgoignie J, Briggs JP, et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2719-2728. 
  71. Wright JT jr, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002; 288: 2421-2431. 
  72. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997; 127: 337-345. 
  73. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001; 135: 73-87. 
  74. Navis G, Zeeuw D de, Jong PE de. ACE-inhibitors: panacea for progressive renal disease. Lancet 1997; 349: 1852-1853. 
  75. Salpeter SS, Ormiston T, Salpeter E, Poole P, Cates C. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 
  76. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E, Wood-Baker R. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 
  77. Informatorium Medicamentorium. 's-Gravenhage: WINAp/KNMP, 2004. 
  78. Klungel OH, Paes AH, Boer A de, Kuyvenhoven MM, Seidell JC, Bakker A. Sex differences in the medication choice for hypertension in general practice. A study with written case simulations. Pharm World Sci 2000; 22: 140-146. 
  79. Adverse reactions to bendrofluazide and propranolol for the treatment of mild hypertension. Report of Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension. Lancet 1981; 2: 539-543. 
  80. Brock GB, Lue TF. Drug-induced male sexual dysfunction. An update. Drug Saf 1993; 8: 414-426. 
  81. MacMahon SW, Furberg CD, Cutler JA. Women as participants in trials of primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Part I. In: Eaker ED (ed.). Coronary heart disease in women. Bethesda (Maryland): National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, 1987. 
  82. Pearce KA, Furberg CD, Psaty BM, Kirk J. Cost-minimization and the number needed to treat in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 618-629. 
  83. Parving HH, Rossing P. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 177-1780. 

Auteurs

  • dr O.H. Klungel, prof. dr D.E. Grobbee, dr A. de Boer