Farmacogenetica: van abstract begrip naar klinische praktijk


onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Farmacogenetica is het onderzoek van variaties in het DNA in relatie tot de respons op geneesmiddelen. Met de toepassing hiervan beoogt men de individuele respons op geneesmiddelen te verbeteren. Op dit moment zijn er diverse interacties bekend tussen genen en geneesmiddelen, zowel op farmacokinetisch als op farmacodynamisch gebied, die van klinisch belang zijn. Daarnaast zijn er nog diverse beperkingen aan de klinische toepassing van farmacogenetica in de praktijk (Gebu 2010; 44: 97-103). 


Farmacogenetica is geen nieuw begrip voor mensen werkzaam in de gezondheidszorg (Gebu 2003; 37: 25-30). De Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) definieert farmacogenetica als het onderzoek van variaties in het DNA gerelateerd aan de geneesmiddelenrespons.1 Farmacogenetica beoogt de farmacotherapie voor de individuele patiënt te verbeteren door rekening te houden met diens individuele genetische profiel. Na de voltooiing van het humane genoomproject werd farmacogenetica gezien als een van de eerste praktische toepassingen die uit dit project zou voortvloeien.2 Deze ontwikkeling is echter veel minder snel gegaan dan werd verwacht. Hierdoor is bij velen een kritische houding ontstaan ten aanzien van de bruikbaarheid van farmacogenetica in de klinische praktijk. Voor veel behandelaren is farmacogenetica (nog) geen routinematig toepasbare methode om farmacotherapie te individualiseren. Toch kan farmacogenetica mogelijk een belangrijke rol gaan spelen in het optimaliseren van farmacotherapie.
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de ontwikkelingen binnen de farmacogenetica tot nu toe. Achtereenvolgens worden de basisbegrippen in de farmacogenetica, gen-geneesmiddeleninteracties, farmacogenetische testen en genotypespecifieke medicatieadviezen in de praktijk, de barrières bij de klinische toepassing van de farmacogenetica en de toekomst van de farmacogenetica besproken. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. 

 

Historisch overzicht.
In de jaren vijftig werden enkele belangrijke ontdekkingen gedaan op het gebied dat sinds 1959 farmacogenetica wordt genoemd. Zo bleek dat glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie leidt tot hemolyse bij circa 10% van de Afro-Amerikaanse soldaten en slechts een zeer klein aantal van de Kaukasische soldaten die primaquine (alleen verkrijgbaar met een bewustheidsverklaring) gebruikten tegen malaria tijdens de Tweede Wereldoorlog. Later bleek G6PD-deficiëntie ook de oorzaak te zijn van favisme, ofwel hemolyse na inname van tuinbonen. In de jaren vijftig ontdekte men tevens dat er verschillen waren in de mate van excretie van isoniazide in de urine. Interindividuele verschillen in de mogelijkheid om isoniazide om te zetten naar acetylisoniazide bleken hiervan de oorzaak. Perifere neuropathie ten gevolge van hoge plasmaconcentraties isoniazide kwam vaker voor bij langzame acetyleerders dan snelle acetyleerders, hetgeen nu wordt toegewezen aan variatie in het gen dat codeert voor N-acetyltransferase. Een aantal jaren daarna ontdekte men dat een deficiëntie van CYP2D6, een iso-enzym van het enzymsysteem cytochroom-P450 (CYP450) dat betrokken is bij de biotransformatie van lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen, leidde tot bijwerkingen bij gebruik van het bloeddrukverlagende middel debrisoquine en het anti-aritmicum sparteïne. Sindsdien zijn vele polymorfismen van dit enzym en van andere CYP450-enzymen ontdekt, en zijn substraten van deze en andere enzymen geïdentificeerd.3

 

 


De reactie op een geneesmiddel kan sterk verschillen tussen patiënten. Een deel van deze verschillen kan worden verklaard door variatie in het genetische profiel (DNA). Een gen is een deel van het DNA dat informatie voor één specifieke erfelijke eigenschap bevat. Een gen bestaat meestal uit twee allelen waarbij elk allel gelegen is op één van de chromosomen van een chromosomenpaar.
Indien een allel slechts in één nucleotide verschilt, spreekt men van een ‘single nucleotide polymorphism’ (SNP). Door genetische variatie bestaan er verschillende allelen van een gen. Het ‘wild type’ is de benaming voor het meest voorkomende allel in een populatie, de andere allelen worden variantallelen genoemd. Sommige van deze variantallelen coderen voor een veranderde erfelijke eigenschap, bijvoorbeeld een niet of minder actief eiwit. Variantallelen worden vaak aangeduid met de zogenoemde sterannotatie, bijvoorbeeld CYP2D6*4. Als een individu twee identieke allelen heeft, CYP2D6*4/CYP2D6*4, dan is deze persoon homozygoot. Iemand is heterozygoot als op beide chromosomen een verschillend allel aanwezig is (bv. CYP2D6*1/CYP2D6*4).4 


Gen-geneesmiddeleninteracties vinden plaats op farmacokinetisch of farmacodynamisch niveau. Daarnaast kan er sprake zijn van zogenoemde idiosyncratische reacties op een geneesmiddel.

Farmacogenetisch onderzoek wordt tot op heden niet op grote schaal en routinematig toegepast om farmacotherapie te individualiseren.

Farmacokinetische gen-geneesmiddeleninteracties. De farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een geneesmiddel in het lichaam wordt onderworpen, namelijk absorptie ofwel opname, distributie ofwel verdeling, metabolisme, op te splitsen in biotransformatie (fase I) en conjugatie (fase II), en excretie (Gebu 2003; 37: 25-30). De plasmaconcentraties van geneesmiddelen in het lichaam worden bepaald door deze vier deelprocessen. Genetische variaties op het niveau van deze deelprocessen kunnen ten grondslag liggen aan veranderde plasmaconcentraties en daarmee verschillen in de geneesmiddelenrespons.5
Door polymorfismen in genen die coderen voor CYP450-enzymen kan de metabole activiteit van een enzym zijn veranderd. Op basis van de activiteit worden voor CYP450-enzymen vier verschillende fenotypen onderscheiden: snelle (ultra rapid), normale (extensive), verlaagde (intermediate) of langzame (poor) metaboliseerders. Hierbij dient te worden opgemerkt dat binnen één fenotype nog steeds aanzienlijke spreiding in metabole capaciteit bestaat. Bij een hoge metabole enzymactiviteit wordt een geneesmiddel dat substraat is voor het betreffende enzym sneller omgezet in zijn metaboliet. Hierdoor kan de werkzaamheid afnemen of juist toenemen bij bijvoorbeeld een prodrug (een voorloper van een geneesmiddel dat na toediening in het lichaam wordt omgezet in de farmacologisch actieve stof). Bij een verminderde activiteit van het metaboliserende enzym kunnen bijwerkingen eerder optreden door verhoogde plasmaconcentraties, of kan een geneesmiddel niet werkzaam zijn als het een prodrug betreft. Een voorbeeld van een prodrug is de trombocytenaggregatieremmer clopidogrel die door CYP2C19 wordt omgezet in de werkzame metaboliet. Inmiddels zijn met dit middel (farmacogenetische) onderzoeken op harde eindpunten verricht (zie kader hieronder). 

 

Clopidogrel.
Uit een analyse van bijna 1.500 patiënten bleek dat dragers van een CYP2C19-variant met een verminderde activiteit een significant hoger risico hadden op het bereiken van het primaire eindpunt, samengesteld uit sterfte door cardiovasculaire aandoening, myocardinfarct of beroerte (benaderd relatief risico RR 1,53 [95%BI=1,07-2,19]).6 In een ander onderzoek bij 259 patiënten, die een myocardinfarct overleefden, bleek dat dragers van het CYP2C19*2-allel significant vaker het primaire eindpunt, samengesteld uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en urgente revascularisatieprocedure bereikten (benaderd RR 5,38 [2,32-12,47]).7 In een cohort van ruim 2.200 patiënten die met clopidogrel werden behandeld, bleek dat significant meer patiënten met twee afwijkende CYP2C19-allelen (*2, *3, *4 of *5) het eindpunt samengesteld uit sterfte door cardiovasculaire aandoening, myocardinfarct of beroerte bereikten dan patiënten met het gewone CYP2C19 (benaderd RR 1,98 [1,10-3,58]).8 De CYP2C19*17-variant is daarentegen geassocieerd met een toegenomen metabole activiteit. In een onderzoek bij 1.524 patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen, was het risico op bloedingen verhoogd bij patiënten met een homozygote (*17/*17) en heterozygote (wild type/*17) variant (odds ratio OR 1,80 [1,03-3,14]).9 Een kanttekening bij bovenstaande onderzoeken is dat het geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken betreft, maar observationeel onderzoek of subanalysen van onderzoek dat niet primair was ontworpen om dergelijke associaties aan te tonen.

 

 

Tijdens de conjugatiestap van het metabolisme (fase II) wordt een lichaamseigen stof aan het geneesmiddel gekoppeld, zodat het makkelijker kan worden uitgescheiden. De N-acetylering van isoniazide is het oudste voorbeeld van een aan genetische variatie onderhevig fase II-enzym (zie kader pag. 97).3 Andere voorbeelden van fase II-enzymen die onderhevig zijn aan genetische polymorfismen zijn uridinedifosfaatglucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) en thiopurinemethyltransferase (TPMT) (zie pag. 99).
Transporteiwitten spelen een rol bij de opname, distributie en excretie van een geneesmiddel. Een voorbeeld hiervan is het P-glycoproteïne, dat onder meer geneesmiddelen uit de cel naar bijvoorbeeld urine of gal transporteert. Genetische variaties in het ABCB1-gen ofwel het ‘multi drug resistant’ (MDR)1-gen dat codeert voor P-glycoproteïne kunnen plasmaconcentraties van geneesmiddelen beïnvloeden.5
Farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties. Farmacodynamiek betreft de farmacologische effecten van een geneesmiddel in het lichaam door aangrijping op bijvoorbeeld een receptor, enzym of ionkanaal. Farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties vinden plaats op dit niveau, bijvoorbeeld het overmatig aanwezig zijn van een receptor, en kunnen van invloed zijn op de geneesmiddelenrespons.
Een voorbeeld hiervan is het screenen op de aanwezigheid van de humane epidermale groeifactorreceptor (HER)-2 voorafgaand aan het gebruik van trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. Hierbij dient te worden opgemerkt dat dit voorbeeld strikt genomen niet geheel de definitie van de EMA volgt, omdat geen variatie in DNA wordt gemeten. Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan HER-2 op het oppervlak van tumorcellen en de door HER-2 gemedieerde ongereguleerde celgroei remt (Gebu 2010; 44: 73-80). Het middel is alleen geregistreerd voor de behandeling van patiënten met HER-2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom. Een tweede voorbeeld is het verschil in respons op cumarinederivaten ten gevolge van genetische variatie in het gen dat codeert voor vitamine K-2,3-epoxidereductase (VKOR) (zie tab.1 en pag. 101).
Ten slotte bestaan er idiosyncratische reacties. Idiosyncrasie is een abnormale reactie op een geneesmiddel, bijvoorbeeld G6PD-deficiëntie en primaquine (zie kader pag. 97) of de overgevoeligheidsreactie op het antiretrovirale middel abacavir. Met abacavir is in 2008 het eerste gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoek gepubliceerd in de farmacogenetica.10 1.956 patiënten met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) werden gerandomiseerd naar een behandeling met abacavir met of zonder preventieve screening op het HLA-B*5701-dragerschap. Een immunologisch (2,7 vs. 0%) en klinisch (7,8 vs. 3,4%) bevestigde overgevoeligheidsreactie kwam significant vaker voor bij de groep zonder preventieve screening dan bij de groep met preventieve screening. Sinds het verschijnen van dit onderzoek is de registratietekst van abacavir zodanig aangepast dat het middel alleen nog mag worden toegepast bij ‘patiënten die geen drager zijn van het allel HLA-B*5701, tenzij er geen ander alternatief beschikbaar is’. In de productinformatie van abacavir wordt vermeld dat deze test moet worden uitgevoerd alvorens de behandeling met het middel wordt begonnen.11 


Farmacogenetische testen. In de Verenigde Staten zijn diverse farmacogenetische testen door de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) geregistreerd en commercieel beschikbaar gekomen.16 Voorbeelden hiervan zijn onder meer de ‘AmpliChip CYP450’-test voor het bepalen van de CYP2D6- en CYP2C19-status, de ‘TheraGuide 5-FU’-test voor het bepalen van de dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-status en de ‘Invader UGT1A1 Molecular assay’ voor het bepalen van de UGT1A1-status. De laatstgenoemde test kan worden toegepast bij het chemotherapeuticum irinotecan, een prodrug die in het lichaam wordt omgezet in de 100 tot 1.000 maal sterker werkzame actieve metaboliet SN-38. SN-38 wordt via het enzym UGT1A1 geïnactiveerd. Het *28-allel leidt tot verminderde expressie van het UGT1A1-gen en dus tot een verlaagde hoeveelheid UGT1A1. Hierdoor wordt SN-38 in mindere mate gemetaboliseerd met hogere plasmaconcentraties en het optreden van bijwerkingen, zoals diarree en neutropenie, als gevolg. In 2005 heeft de FDA geadviseerd om bij patiënten met het *28/*28-genotype een verlaging van de aanvangsdosering in overweging te nemen. Hierbij is echter geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende dosisregimes voor irinotecan die in de praktijk worden toegepast en wordt ook geen concreet advies over een dosisaanpassing gegeven.17 Het Geneesmiddel Informatie Centrum (GIC) van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) adviseert om bij het *28/*28-genotype en een dosering hoger dan 250 mg/m2 de aanvangsdosering te verlagen tot 70% van de normale dosering. Bij een dosering lager dan 250 mg/m2 en bij het *1/*28-genotype is geen dosisverlaging nodig.
Voorts heeft de FDA in toenemende mate informatie betreffende farmacogenetica in de bijsluiters van geneesmiddelen laten opnemen, waardoor nu ongeveer 10% van de bijsluiters zulke informatie bevat.18 In enkele gevallen is deze informatie echter op basis van beperkt wetenschappelijk bewijs toegevoegd.

 

Wanneer is farmacogenetica nuttig?
Farmacogenetica kan nuttig zijn als de consequenties van de behandeling groot zijn en/of de negatieve gevolgen van de therapie niet behandelbaar zijn. Voorbeelden hiervan zijn de screening op dragerschap van het HLA-B*5701-gen ter voorkoming van een overgevoeligheidsreactie op abacavir10 en screening op variaties in het gen dat codeert voor het enzym TPMT bij de behandeling van patiënten met azathioprine of mercaptopurine (pag. 100). Ook het genotyperen voor DPD bij patiënten die worden behandeld met capecitabine en fluorouracil is hiervan een voorbeeld.12 13 DPD is verantwoordelijk voor het omzetten van deze middelen in inactieve metabolieten. Een verlaagde metabole capaciteit van DPD ten gevolge van een genetisch polymorfisme leidt tot een toegenomen intracellulaire concentratie van de actieve metaboliet van fluorouracil en capecitabine, waardoor het risico op ernstige en mogelijk fatale toxiciteit toeneemt.
Ook als het controleren of bijsturen van een behandeling op basis van het fenotype niet mogelijk is, kan farmacogenetica nuttig zijn. Een voorbeeld hiervan is het genotyperen voor CYP3A5 bij de behandeling van niertransplantatiepatiënten met tacrolimus. Om afstoting van het transplantaat te voorkomen, is het belangrijk om zo snel mogelijk een adequate plasmaconcentratie van tacrolimus te bereiken. Van dit enzym zijn meer dan tien verschillende variantallelen geïdentificeerd. Bij het Kaukasische ras is CYP3A5*3 het meest voorkomende allel. Dit allel leidt tot een niet functioneel enzym. In een gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek bij 280 niertransplantatiepatiënten is gevonden dat het aanpassen van de dosis tacrolimus op basis van het genotype leidt tot significant meer patiënten met een adequate plasmaconcentratie (43,2 vs. 29,1%) op dag drie van de behandeling met tacrolimus.14
Als er geen geschikte of vergelijkbare alternatieven beschikbaar zijn kan farmacogenetica eveneens nuttig zijn. Hier is het screenen op het dragerschap van het HLA-B*5701-gen ter voorkoming van een overgevoeligheidsreactie op abacavir een voorbeeld van. Dit is met name aan de orde in de gevallen waar op basis van de plasmavirusconcentratie en de gevoeligheid van het virus behandeling met abacavir de aangewezen therapie is.
Ten slotte kan farmacogenetica nuttig zijn bij de verklaring van een klinisch probleem na het gebruik van een geneesmiddel. Een voorbeeld hiervan is het screenen op het HLA-B*5701-genotype bij patiënten die het antibioticum flucloxacilline gebruiken en leverschade hebben. Recent is bekend geworden dat in circa 85% van de gevallen de reactie kan worden verklaard door dragerschap van HLA-B*5701.15
Voor alle situaties geldt dat een consistente relatie tussen het genotype en het fenotype een randvoorwaarde is voor het uitvoeren van een farmacogenetische test.

 

 

Genotypespecifieke medicatieadviezen in de praktijk. Ook in Nederland zijn de ontwikkelingen sinds het verschijnen van Gebu 2003; 37: 25-30 snel gegaan. Op vele plaatsen worden farmacogenetische testen in de praktijk toegepast en niet alleen in academische centra.19 Het GIC heeft in 2005 een farmacogeneticawerkgroep opgericht met als doelstelling arts en apotheker te helpen bij het in de praktijk toepassen van farmacogenetica. De adviezen zijn geen oproep om prospectief te genotyperen, maar zijn bedoeld om de kennis van farmacogenetica toe te passen bij patiënten van wie het genotype om wat voor reden dan ook bekend is. In eerste instantie richtte de werkgroep zich voornamelijk op farmacokinetische gen-geneesmiddeleninteracties waarbij een dosisaanpassing werd geadviseerd, maar inmiddels is dit uitgebreid met een aantal famacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties, zoals die tussen oestrogeenbevattende anticonceptiva en factor V Leiden. Sinds oktober 2006 worden deze adviezen voor apothekers en voorschrijvers als onderdeel van de G-standaard (een elektronisch bestand met informatie over afleverbare producten) verspreid, waardoor deze elektronisch beschikbaar zijn tijdens het voorschrijven en bij de medicatiebewaking. De door de werkgroep gehanteerde werkwijze, inclusief de specifieke adviezen, zijn uitgebreid beschreven.20 Tot nu toe zijn er voor 218 geno-/fenotype-geneesmiddelencombinaties adviezen opgesteld voor in totaal 65 geneesmiddelen. De onderzochte geneesmiddelen waren geassocieerd met genen die coderen voor CYP2D6 (n=27), CYP2C19 (n=11), CYP2C9 (n=7), UGT1A1 (n=1), TPMT (n=3), humaan leukocytenantigeen (HLA)-B44 (n=1), HLA-B*5701 (n=1), CYP3A5 (n=1), VKOR-subeenheid 1 (C1) (n=2), DPD (n=3) en factor V Leiden (n=1).
Op basis van een systematisch literatuuronderzoek werd door het GIC voor 39 geneesmiddelen een genotypespecifiek medicatieadvies opgesteld, waarvan hieronder twee voorbeelden worden beschreven. Voor zowel mercaptopurine als tamoxifen worden aanpassingen aan de standaardtherapie voorgesteld op basis van het genotype (tab. 2, pag. 102).
Mercaptopurine en diens prodrug azathioprine worden in meerdere stappen omgezet in actieve thioguaninenucleotiden. Het enzym TPMT is verantwoordelijk voor de inactivatie van mercaptopurine en zorgt voor een verlaging van het aantal gevormde thioguaninenucleotiden. De allelen *2, *3A, *3B en *3C vormen circa 95% van de 20 beschreven variantallelen. Zowel het *2-, *3A-, *3B- als het *3C-allel leiden tot een verlaagde of afwezige enzymactiviteit. Dit geeft vooral voor homozygote dragers van deze allelen (langzame metaboliseerders) een verhoogde kans op toxiciteit, zoals beenmergsuppressie. Het GIC adviseert om in dit geval een alternatief te kiezen of om de aanvangsdosering te verlagen tot 10% van de normale dosering. Voor verlaagde metaboliseerders, de heterozygote dragers van deze allelen, wordt geadviseerd de aanvangsdosering te verlagen tot 50% van de normale dosering.
De selectieve oestrogeenreceptormodulator tamoxifen wordt toegepast bij de behandeling van hormoongevoelig mammacarcinoom (Gebu 2010; 44: 73-80). Het middel wordt onder meer door CYP2D6 gemetaboliseerd tot de dertig tot honderd maal sterker werkzame metaboliet 4-hydroxytamoxifen. CYP3A4 en CYP3A5 zetten deze metaboliet verder om in endoxifen dat minstens even werkzaam is als 4-hydroxytamoxifen. Daarnaast wordt er ook endoxifen gevormd door hydroxylering van de metaboliet N-desmethyltamoxifen. Ook dit verloopt via CYP2D6. Een genetisch polymorfisme van CYP2D6 kan de plasmaconcentraties van tamoxifen en diens metabolieten beïnvloeden en de werkzaamheid verminderen. Het GIC adviseert om voor langzame metaboliseerders en verlaagde metaboliseerders bij de therapiekeuze in overweging te nemen dat het gebruik van tamoxifen in deze groepen een verhoogd risico op de terugkeer van mammacarcinoom geeft. Voorts wordt bij verlaagde metaboliseerders geadviseerd om CYP2D6-remmers, zoals paroxetine en fluvoxamine, te vermijden. 


Sinds de opheldering van de sequentie van het humane genoom binnen het humane genoomproject is de individualisering van farmacotherapie met behulp van de verkregen genetische kennis minder snel verlopen dan was voorspeld.21-23 Om te kunnen begrijpen waarom farmacogenetica nog beperkt wordt gebruikt in de praktijk is het goed om te kijken naar de ‘levensloop’ van een nieuwe ontwikkeling (zie fig. hieronder). Nadat het principe is bewezen (proof of principle), wordt de techniek op beperkte schaal toegepast in klinisch onderzoek waarbij (kosten)effectiviteit kan worden aangetoond, vergelijkbaar met de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel. Pas daarna vindt klinische implementatie op grotere schaal plaats. Voor het feit dat klinische implementatie nog niet op grote schaal plaatsvindt, is een aantal oorzaken aan te wijzen.

Figuur. Ontwikkelingsstappen en bijbehorende barrières bij de klinische toepassing van farmacogenetica.*

* Gebaseerd op, en met toestemming overgenomen uit: Swen JJ, Huizinga TW, Gelderblom H, de Vries EG, Assendelft WJ, Kirchheiner J, et al. Translating pharmacogenomics: challenges on the road to the clinic. PLoS Med 2007; 4: e209.22

De belangrijkste oorzaak is het beperkte wetenschappelijke bewijs dat het toepassen van farmacogenetica ook daadwerkelijk leidt tot een verbeterde uitkomst voor de patiënt.22 Het aantal publicaties van oorspronkelijk farmacogenetisch onderzoek is relatief beperkt. Veel van het originele onderzoek is retrospectief en in eerste instantie niet opgezet om farmacogenetische associaties te onderzoeken.24 Ook zijn de gevonden resultaten vaak niet gereproduceerd in een onafhankelijk tweede onderzoek of cohort. De laatste jaren worden er echter wel in toenemende mate onderzoeken met voldoende ‘power’ ofwel statistische zeggingskracht en een replicatiecohort opgezet (zie tab. 1, pag. 101). Deze zogenoemde genoombrede associatieonderzoeken, hoewel slechts hypothesegenererend, waren allemaal opgezet om te onderzoeken of er een relatie bestaat tussen genetische variatie en werkzaamheid of toxiciteit van een geneesmiddel en voor al deze onderzoeken geldt dat de resultaten werden gereproduceerd in een tweede cohort. 

Tabel 1. Gepubliceerde en gereproduceerde genoombrede associatieonderzoeken naar werkzaamheid en toxiciteit van farmacotherapie.

Tabel 1

Daarnaast is kosteneffectiviteit voor een zeer klein aantal farmacogenetische testen aangetoond. Het gebrek aan onderzoeken die de (kosten)effectiviteit van farmacogenetica aantonen, vormt een tweede grote barrière voor de klinische toepassing van farmacogenetica. Uit een systematisch literatuuronderzoek van 20 onderzoeken blijkt dat in veel onderzoeken wordt gerapporteerd dat farmacogenetische interventies kosteneffectief zijn terwijl deze onderzoeken vaak methodologische beperkingen hebben.35 De belangrijkste tekortkoming is dat bij een groot aantal interventies de relatie tussen het genotype en het bijbehorende fenotype, het proof of principle, onvoldoende was aangetoond.
Andere barrières zijn het gebrek aan kennis van en scholing over farmacogenetica bij artsen, apothekers en patiënten, gebrek aan regelgeving, het ontbreken van richtlijnen die helpen bij de interpretatie van een farmacogenetische test, onduidelijke of afwezige vergoedingssystematiek en het ontbreken van een financiële prikkel voor geneesmiddelfabrikanten om een farmacogenetische test te ontwikkelen voor geneesmiddelen die al zijn geregistreerd.22 36-38 


Een eerste belangrijke trend is de toepassing van zogenoemde farmacogenetische modellen. Circa 10 jaar geleden werd vooral onderzoek verricht naar het effect van één SNP op het optreden van een respons of bijwerking. Deze SNP bevond zich meestal in een gen dat was geassocieerd met de farmacokinetiek van een geneesmiddel. Daarna is men overgegaan op combinaties van SNP’s, waarbij ook SNP’s werden gebruikt die waren geassocieerd met de farmacodynamiek. Op dit moment worden farmacogenetische modellen toegepast die naast informatie van genetische varianten in de metabole route en/of in het werkingsmechanisme van een geneesmiddel, ook klinische variabelen bevatten.
De beste illustratie van deze trend is de ontwikkeling van het warfarinedoseeralgoritme. Warfarine is een cumarinederivaat dat niet in Nederland in de handel is. In eerste instantie probeerde men de benodigde warfarinedosering die nodig is om een juiste ‘International Normalised Ratio’ (INR) te bereiken, te verklaren met genetische varianten in CYP2C9. Dit enzym is betrokken bij het metabolisme van warfarine.39 40 Met alleen de genetische polymorfismen in CYP2C9 lukte het slechts om vijf tot 18% van de variatie in warfarinedosis te verklaren.41 In 2004 werd beschreven dat naast een polymorfisme in het gen voor CYP2C9 ook een polymorfisme in het gen dat codeert voor het doelwitenzym van warfarine, VKOR, bijdraagt aan de variatie in de benodigde warfarinedosering.42-45 Genetische variatie in het gen dat codeert voor VKOR blijkt 15 tot 37% van de variatie in warfarinedosering te verklaren.40 Op dit moment zijn er doseeralgoritmen opgesteld die zowel informatie van klinische factoren, zoals leeftijd, geslacht, lengte en gewicht, als genetische varianten in CYP2C9 en VKOR gebruiken om een individuele dosis warfarine te bepalen en deze kunnen ongeveer 50% van de variatie in benodigde dosis verklaren. Voor de Nederlandse situatie zijn inmiddels voor acenocoumarol en fenprocoumon vergelijkbare doseeralgoritmen in onderzoeksverband ontwikkeld. De verwachting is dat deze doseeralgoritmen in 2010 in elektronische vorm beschikbaar komen.46-48

De belangrijkste oorzaak dat farmacogenetisch onderzoekonderzoek niet op grote schaal plaatsvindt, is het beperkte bewijs dat dit leidt tot een verbeterde uitkomst voor de patiënt.

Een tweede belangrijke trend is de toepassing van farmacogenetische testen ter verklaring en preventie van bijwerkingen.49 Voorbeelden hiervan zijn de recent beschreven associaties tussen het optreden van ototoxiciteit door cisplatinegebruik en genetische variatie in TPMT en catechol-o-methyltransferase, het HLA-B*5701-genotype en leverschade door flucloxacilline en overgevoeligheidsreacties op abacavir, het HLA-B*1502-genotype en het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van carbamazepinegebruik.10 50-52
Een derde trend is het in toenemende mate beschikbaar komen van op farmacogenetica gebaseerde adviezen. Deze adviezen kunnen betrekking hebben op de keuze en/of de dosis van een geneesmiddel, zoals de adviezen van het GIC. Mogelijk zal in toenemende mate ook farmacogenetische informatie in de productinformatie van nieuwe geneesmiddelen worden opgenomen. Vooral de FDA is erg actief op dit gebied.48
Een vierde trend is dat polymorfismen die vooral waren geassocieerd met de respons op geneesmiddelentherapie nu worden geassocieerd met ziekte. Een voorbeeld hiervan is de recente publicatie over de associatie tussen polymorfismen in CYP2C19 en depressie.53 Hieruit blijkt dat homozygote dragers van het CYP2C19*2-allel dat lijdt tot inactief CYP2C19, minder ernstige depressieve symptomen hadden dan mensen met DNA dat codeert voor een normaal functionerend enzym.
Een vijfde en laatste trend is de integratie van farmacogenetische kennis en kennis van geneesmiddeleninteracties. Nu worden geneesmiddeleninteracties feitelijk gezien als een eigenschap van het geneesmiddel waarbij een interactie tussen twee middelen optreedt onafhankelijk van de patiënt die de geneesmiddelen gebruikt. Met de huidige farmacogenetische kennis kan dit echter worden genuanceerd. Wanneer bijvoorbeeld een patiënt die een langzame metaboliseerder is voor CYP2D6 en goed is ingesteld op nortriptyline een CYP2D6-remmer krijgt, dan zal de interactie tussen de CYP2D6-remmer en het substraat nortriptyline minder relevant zijn. De patiënt heeft immers geen functionerend CYP2D6 dat kan worden geremd. Op dit gebied is echter nog nauwelijks onderzoek verricht.

Tabel 2. Voorbeelden van dosisadviezen door het Geneesmiddel Informatie Centrum (GIC) van de KNMP.

Tabel 2

Deze tabel is een samenvatting van de adviezen die de farmacogeneticawerkgroep van het GIC heeft opgesteld. Aangeraden wordt voor gebruik de volledige adviezen te raadplegen die beschikbaar zijn via de G-standaard, die wordt toegepast in de meeste elektronische voorschrijfsystemen. De kwaliteit van de onderbouwing is beoordeeld op een schaal van 0 (laagste kwaliteit: data on file) tot 4 (hoogste kwaliteit: gecontroleerde, gepubliceerde onderzoeken van goede kwaliteit met genotypering en/of fenotypering bij patiënten/gezonde vrijwilligers met klinische eindpunten of relevante kinetische eindpunten). De ernst van het klinische effect is weergegeven op een schaal van AA (geen verandering of niet-significante verandering van kinetische of klinische parameters) tot F (overlijden).

PM: poor metabolizer, IM: intermediate metabolizer, UM: ultra rapid metabolizer 


Farmacogenetica is het onderzoek van variaties in het DNA in relatie tot de respons op geneesmiddelen. Hiermee wordt beoogd de farmacotherapie voor de individuele patiënt te verbeteren door rekening te houden met diens individuele genetische profiel.
Het individuele genetische profiel kan verantwoordelijk zijn voor verscheidenheid in de geneesmiddelenrespons. Hierbij spelen de interacties tussen genen en geneesmiddelen met een farmacokinetische en farmacodynamische basis een rol. Genetische variaties in de farmacokinetische deelprocessen absorptie, distributie, metabolisme en excretie kunnen ten grondslag liggen aan veranderde plasmaconcentraties en dus een variërende (individuele) geneesmiddelrespons. Farmacodynamische gen-geneesmiddeleninteracties vinden plaats op het niveau van aangrijping van het geneesmiddel op bijvoorbeeld een receptor, enzym of ionkanaal. Ook kan er sprake zijn van een zogenoemde idiosyncratische reactie, een abnormale reactie op een geneesmiddel met een genetische oorzaak.
De afgelopen jaren werd steeds meer farmacogenetisch onderzoek verricht en wordt farmacogenetica vaker toegepast in de klinische praktijk. Een voorbeeld daarvan is het screenen op het HLA-B*5701-dragerschap bij patiënten met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) alvorens ze worden behandeld met abacavir. Niet alleen worden sommige geneesmiddelen, zoals abacavir, geregistreerd met farmacogenetische informatie in de bijsluiter, maar ook wordt farmacogenetische kennis steeds meer toegepast bij het opstellen van adviezen over de keuze van het geneesmiddel, de (aanvangs)dosering of voor evaluatie tijdens de therapie. In Nederland heeft een farmacogeneticawerkgroep van het Geneesmiddel Informatie Centrum (GIC) van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) inmiddels voor meer dan 200 genotypen en fenotypen bij 65 geneesmiddelen adviezen opgesteld met als doel arts en apotheker te helpen bij het in de praktijk toepassen van farmacogenetica.
Toch is farmacogenetisch onderzoek tot op heden geen op grote schaal en routinematig toegepaste methode om farmacotherapie te individualiseren. De belangrijkste oorzaak hiervoor is het beperkte wetenschappelijke bewijs dat het toepassen van farmacogenetica ook daadwerkelijk leidt tot een verbeterde uitkomst voor de patiënt. Het gebrek aan onderzoeken die de (kosten)effectiviteit van farmacogenetica aantonen, vormt een tweede grote barrière voor de klinische toepassing van farmacogenetica.
Voor de toekomst wordt onder meer verwacht dat de toepassing van farmacogenetische testen ter verklaring en preventie van bijwerkingen en belangrijkere rol zal gaan spelen.

Trefwoorden: farmacogenetica, basisbegrippen, gen-geneesmiddeleninteracties, clopidogrel, genotypespecifieke medicatieadviezen, barrières bij de toepassing, toekomst

Stofnaam Merknaam®
abacavir Ziagen
acenocoumarol merkloos
azathioprine merkloos, Imuran
capecitabine Xeloda
carbamazepine merkloos, Tegretol
cisplatine merkloos, Platosin
clopidogrel merkloos, Plavix
fenprocoumon merkloos, Marcoumar
flucloxacilline merkloos, Floxapen
fluorouracil merkloos, Efudix, Fluradedyl
imipramine merkloos
irinotecan merkloos, Campto
isoniazide merkloos
mercaptopurine Puri-Nethol
methotrexaat merkloos, Emthexate, Metoject
nortriptyline Nortrilen
paroxetine merkloos, Seroxat
peginterferon alfa-2a Pegasys
peginterferon alfa-2b PegIntron
primaquine A-PQ 30
simvastatine merkloos, Zocor
tacrolimus Advagraf, Prograft
tamoxifen merkloos, Nolvadex
trastuzumab Herceptin

1. European Medicines Agency (EMA). Note for guidance on definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories (EMEA/CHMP/ICH/437986/2006) [document op het internet]. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002880.pdf
2. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for medical science. JAMA 2001; 285: 540-544.
3. Meyer UA. Pharmacogenetics - five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet. 2004; 5: 669-676.
4. Proost JH, Moolenaaren F, de Graeff PA. Basisbegrippen in de farmacokinetiek die iedere arts zou moeten kennen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009; 153: B50.
5. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics--drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med. 2003; 348: 538-549.
6. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009; 360: 354-362.
7. Collet JP, Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009; 373: 309-317.
8. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, Quteineh L, Drouet E, Méneveau N, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009; 360: 363-375.
9. Sibbing D, Koch W, Gebhard D, Schuster T, Braun S, Stegherr J, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010; 121: 512-518.
10. Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008; 358: 568-579.
11. Productinformatie abacavir (Ziagen®) [document op het internet]. Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
12. Gross E, Busse B, Riemenschneider M, Neubauer S, Seck K, Klein HG, et al. Strong association of a common dihydropyrimidine dehydrogenase gene polymorphism with fluoropyrimidine-related toxicity in cancer patients. PLoS One 2008; 3: e4003.
13. Kuilenburg AB van, Meinsma R, Zoetekouw L, Gennip AH van. High prevalence of the IVS14 + 1G>A mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene of patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity. Pharmacogenetics 2002; 12: 555-558.
14. Thervet E, Loriot MA, Barbier S, Buchler M, Ficheux M, Choukroun G, et al. Optimization of initial tacrolimus dose using pharmacogenetic testing. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: 721-726.
15. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P et al. HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet 2009; 4: 816-819.
16. Flockhart DA, Skaar T, Berlin DS, Klein TE, Nguyen AT. Clinically available pharmacogenomics tests. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 109-113.
17. Haga SB, Thummel KE, Burke W. Adding pharmacogenetics information to drug labels: lessons learned. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 847-854.
18. US Food and Drug Administration (FDA). Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels [document op het internet].  Via: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm
19. Polderman A. Nederland genotypeert zich wild. Pharmaceutisch weekblad 2006; 1228-1229.
20. Swen JJ, Wilting I, de Goede AL, Grandia L, Mulder H, Touw DJ,et al. Pharmacogenetics: from bench to byte. Clin Pharmacol Ther 2008; 83: 781-787.
21. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for medical science. JAMA 2001; 285: 540-544.
22. Swen JJ, Huizinga TW, Gelderblom H, de Vries EG, Assendelft WJ, Kirchheiner J, et al. Translating pharmacogenomics: challenges on the road to the clinic. PLoS Med 2007; 4: e209.
23. Gurwitz D, Zika E, Hopkins MM, Gaisser S, Ibarreta D. Pharmacogenetics in Europe: barriers and opportunities. Public Health Genomics 2009; 12: 134-141.
24. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations--ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov 2005; 4: 639-647.
25. Cooper GM, Johnson JA, Langaee TY, Feng H, Stanaway IB, Schwarz UI, et al. A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose. Blood 2008; 112: 1022-1027.
26. Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N, Soranzo N, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet 2009; 5: e1000433.
27. Teichert M, Eijgelsheim M, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, van Schaik RH, Hofman A, et al. A genome-wide association study of acenocoumarol maintenance dosage. Hum Mol Genet 2009; 18: 3758-3768.
28. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399-401.
29. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41: 1100-1104.
30. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009; 41: 1105-1109.
31. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, Gandhi A, Ryan K, Horenstein RB, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA 2009; 302: 849-857.
32. Treviño LR, Shimasaki N, Yang W, Panetta JC, Cheng C, Pei D, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol 2009; 27: 5972-5978.
33. Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, et al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study. N Engl J Med 2008; 359: 789-799.
34. Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe’er I, Floratos A, et al. HLA-B*5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin. Nat Genet 2009; 41: 816-819.
35. Vegter S, Boersma C, Rozenbaum M, Wilffert B, Navis G, Postma MJ. Pharmacoeconomic evaluations of pharmacogenetic and genomic screening programmes: a systematic review on content and adherence to guidelines. Pharmacoeconomics 2008; 26: 569-587.
36. Gurwitz D. Pharmacogenetics education: 10 years of experience at Tel Aviv University. Pharmacogenomics 2010; 11: 647-649.
37. Hopkins MM, Ibarreta D, Gaisser S, Enzing CM, Ryan J, Martin PA, et al. Putting pharmacogenetics into practice. Nat Biotechnol 2006; 24: 403-410.
38. Ikediobi ON, Shin J, Nussbaum RL, Phillips KA. Addressing the challenges of the clinical application of pharmacogenetic testing. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: 28-31.
39. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.
40. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002; 287: 1690-1698.
41. Tan GM, Wu E, Lam YY, Yan BP. Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice. Pharmacogenomics 2010; 11: 439-448.
42. Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature 2004; 427: 541-544.
43. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004; 427: 537-541.
44. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005; 352: 2285-2293.
45. D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V, et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood 2005; 105: 645-649.
46. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee MT, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med 2009; 360: 753-764.
47. Schie RM van, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, Boer A de, et al. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics 2009; 10: 1687-1695.
48. Washington University Medical Center. Warfarin dosing [document op het internet]. Via:? http://www.warfarindosing.org
49. Pirmohamed M. Pharmacogenetics of idiosyncratic adverse drug reactions. Handb Exp Pharmacol 2010; 196: 477-491.
50. Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, et al. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. Nat Genet 2009; 41: 1345-1349.
51. Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004; 428: 486.
52. Lesko LJ, Zineh I. DNA, drugs and chariots: on a decade of pharmacogenomics at the US FDA. Pharmacogenomics 2010; 11: 507-512.
53. Sim SC, Nordin L, Andersson TM, Virdin S, Olsson M, Pedersen NL, et al. Association between CYP2C19 polymorphism and depressive symptoms. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2010; 153B: 1160-1166.
54. Moloney FJ, Dicker P, Conlon PJ, Shields DC, Murphy GM. The frequency and significance of thiopurine S-methyltransferase gene polymorphisms in azathioprine-treated renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006; 154: 1199-1200.
55. Zelinkova Z, Derijks LJ, Stokkers PC, Vogels EW, Kampen AH van, Curvers WL, et al. Inosine triphosphate pyrophosphatase and thiopurine s-methyltransferase genotypes relationship to azathioprine-induced myelosuppression. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 44-49.
56. Jun JB, Cho DY, Kang C, Bae SC. Thiopurine S-methyltransferase polymorphisms and the relationship between the mutant alleles and the adverse effects in systemic lupus erythematosus patients taking azathioprine. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 873-876.
57. Stocco G, Martelossi S, Barabino A, Fontana M, Lionetti P, Decorti G, et al. TPMT genotype and the use of thiopurines in paediatric inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2005; 37: 940-945.
58. Kurzawski M, Dziewanowski K, Gawronska-Szklarz B, Domanski L, Drozdzik M. The impact of thiopurine s-methyltransferase polymorphism on azathioprine-induced myelotoxicity in renal transplant recipients. Ther Drug Monit 2005; 27: 435-441.
59. Kurzawski M, Dziewanowski K, Ciechanowski K, Drozdzik M. Severe azathioprine-induced myelotoxicity in a kidney transplant patient with thiopurine S-methyltransferase-deficient genotype (TPMT*3A/*3C). Transpl Int 2005; 18: 623-625.
60. Fabre MA, Jones DC, Bunce M, Morris PJ, Friend PJ, Welsh KI, et al. The impact of thiopurine S-methyltransferase polymorphisms on azathioprine dose 1 year after renal transplantation. Transpl Int 2004; 17: 531-539.
61. Gearry RB, Barclay ML, Burt MJ, Collett JA, Chapman BA, Roberts RL, et al. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) genotype does not predict adverse drug reactions to thiopurine drugs in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 395-400.
62. Gilissen LP, Derijks LJ, Bos LP, Verhoeven HM, Bus PJ, Hooymans PM, et al. Some cases demonstrating the clinical usefulness of therapeutic drug monitoring in thiopurine-treated inflammatory bowel disease patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 705-710.
63. Kaskas BA, Louis E, Hindorf U, Schaeffeler E, Deflandre J, Graepler F, et al. Safe treatment of thiopurine S-methyltransferase deficient Crohn's disease patients with azathioprine. Gut 2003; 52: 140-142.
64. Ansari A, Hassan C, Duley J, Marinaki A, Shobowale-Bakre EM, Seed P, et al. Thiopurine methyltransferase activity and the use of azathioprine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750.
65. Langley PG, Underhill J, Tredger JM, Norris S, McFarlane IG. Thiopurine methyltransferase phenotype and genotype in relation to azathioprine therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 2002; 37: 441-447.
66. Regueiro M, Mardini H. Determination of thiopurine methyltransferase genotype or phenotype optimizes initial dosing of azathioprine for the treatment of Crohn's disease. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 240-244.
67. Pandya B, Thomson W, Poulton K, Bruce I, Payne D, Qasim F. Azathioprine toxicity and thiopurine methyltransferase genotype in renal transplant patients. Transplant Proc 2002; 34: 1642-1645.
68. Campbell S, Kingstone K, Ghosh S. Relevance of thiopurine methyltransferase activity in inflammatory bowel disease patients maintained on low-dose azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 389-398.
69. Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz B, et al. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn's disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastroenterology 2000; 118: 1025-1030.
70. Black AJ, McLeod HL, Capell HA, Powrie RH, Matowe LK, Pritchard SC, et al. Thiopurine methyltransferase genotype predicts therapy-limiting severe toxicity from azathioprine. Ann Intern Med 1998; 129: 716-718.
71. Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, Cario G, Schrauder A, Zimmermann M, et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2005; 293: 1485-1489.
72. Schaeffeler E, Stanulla M, Greil J, Schrappe M, Eichelbaum M, Zanger UM, et al. A novel TPMT missense mutation associated with TPMT deficiency in a 5-year-old boy with ALL. Leukemia 2003; 17: 1422-1424.
73. Evans WE, Hon YY, Bomgaars L, Coutre S, Holdsworth M, Janco R, et al. Preponderance of thiopurine S-methyltransferase deficiency and heterozygosity among patients intolerant to mercaptopurine or azathioprine. J Clin Oncol 2001; 19: 2293-2301.
74. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro RC, Krynetski EY, et al. Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 2001-2008.
75. McLeod HL, Coulthard S, Thomas AE, Pritchard SC, King DJ, Richards SM, et al. Analysis of thiopurine methyltransferase variant alleles in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 1999; 105: 696-700.
76. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, Schmiegelow K. Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 1998; 87: 108-111.
77. Productinformatie mercaptopurine (Puri-Nethol®) [document op het internet]. Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
78. Productinformatie azathioprine (Imuran®) [document op het internet]. Via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
79. Gjerde J, Hauglid M, Breilid H, Lundgren S, Varhaug JE, Kisanga ER, et al. Effects of CYP2D6 and SULT1A1 genotypes including SULT1A1 gene copy number on tamoxifen metabolism. Ann Oncol 2008; 19: 56-61.
80. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, Schwab M, Muerdter T, Zanger UM, et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes. J Clin Oncol 2007; 25: 5187-5193.
81. Lim HS, Ju LH, Seok LK, Sook LE, Jang IJ, Ro J. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3837-3845.
82. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, Stal O, Nordenskjold B, Wingren S. Genetic variants of CYP3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Res 2007; 9: R7.
83. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007; 101: 113-121.
84. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA, Gucciardo G, Oliviero P, et al. Polymorphism in the CYP2D6 tamoxifen-metabolizing gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol 2006; 24: 3708-3709.
85. Borges S, Desta Z, Li L, Skaar TC, Ward BA, Nguyen A, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 61-74.
86. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005; 23: 9312-9318.
87. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, et al. Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2005; 91: 249-258.
88. Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 30-39.
89. Wegman P, Vainikka L, Stål O, Nordenskjöld B, Skoog L, Rutqvist LE, et al. Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients. Breast Cancer Res 2005; 7: R284-R290.

Auteurs

  • drs J.J. Swen, dr J.A.M. Wessels, prof. dr H.J. Guchelaar