Een ACE-remmer, een angiotensine II-antagonist of een combinatie van beide, als secundaire preventie bij patiënten met een hoog risico van cardiovasculaire incidenten

Achtergrond. In diverse onderzoeken is aangetoond dat ACE-remming bij patiënten met hart- en vaatziekten en diabetes de mortaliteit en nieuwe incidenten, zoals hartinfarct, beroerte, hartfalen of revascularisatieoperatie vermindert.1-3 Of dat ook het geval is met angiotensine II-antagonisten in deze patiëntengroepen, is onzeker. Daarvoor dient zo’n middel te worden vergeleken met een ACE-remmer in een bewezen effectieve dosering, als alternatief óf toegevoegd. Het wereldwijd in 40 landen uitgevoerde gerandomiseerde dubbelblinde en door de industrie gesponsorde 'ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial' (ONTARGET)-onderzoek vergeleek de ACE-remmer ramipril met de angiotensine II-antagonist telmisartan en met de combinatie van beide.4 5 Dit onderzoek was in feite een voortzetting van het gelijksoortig opgezette HOPE-onderzoek om vast te stellen of de resultaten voor dezelfde ACE-remmer nu ook zouden gelden voor een angiotensine II-antagonist (Gebu 2000; 34: 25-26).

Methode.
Men rekruteerde patiënten ≥55 jaar met coronaire, cerebrale of perifere vaatziekte en/of diabetes met eindorgaanbeschadiging, die al op allerlei wijzen werden behandeld en bij wie geen ongecontroleerde hypertensie of manifest hartfalen bestond. Patiënten met een bekende intolerantie voor een ACE-remmer werden uitgesloten en verwezen naar een parallelonderzoek met telmisartan versus placebo (n=5.700). Tijdens een enkelblinde inloopperiode van drie weken werd de gewenste dosering bereikt en werd 11,7% van de deelnemers alsnog uitgesloten wegens bijwerkingen of onvoldoende therapietrouw. Daarna werden 25.620 patiënten gerandomiseerd naar drie groepen die naast hun gebruikelijke behandeling, ramipril 10 mg, telmisartan 80 mg, of een combinatie van beide kregen voorgeschreven en ongeveer 4,5 jaar werden gevolgd. De leeftijd van de patiënten was gemiddeld 66,4 jaar en 27% was vrouw. De primaire uitkomsten waren cardiovasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte of ziekenhuisopname wegens hartfalen.

Resultaat.
Tijdens de onderzoeksperiode deed zich bij 1.412 patiënten in de ramiprilgroep (16,5%) één van de primaire uitkomstmaten voor, vergeleken met 1.423 patiënten in de telmisartangroep (16,7%) en 1.386 patiënten die met de combinatie waren behandeld (16,3%), maar deze verschillen waren niet significant. De uitkomsten waren niet wezenlijk verschillend bij onderzoek van subgroepen naar leeftijd, geslacht, aanwezigheid van diabetes, hypertensie of doorgaand gebruik van andere geneesmiddelen en evenmin in de meeste secundaire vasculaire eindpunten afzonderlijk.
Wat de bijverschijnselen betreft waren er tussen de ramipril-, de telmisartan-, en de combinatiegroep significante verschillen in het percentage patiënten dat daardoor hun medicatie blijvend staakte: respectievelijk 24,5%, 23,0% en 29,3%. De verschillen tussen ramipril en telmisartan waren significant wat betreft hypotensieve klachten (resp. 1,7%, 2,6% en 4,8%), hoesten (resp. 4,2%, 1,1% en 4,6%) en angio-oedeem (resp. 0,3%, 0,1% en 0,2%). Met betrekking tot syncope, diarree en ernstige nierfunctiestoornissen waren er geen verschillen.
De bloeddruk, die meestal onder invloed van lopende behandeling bij het begin van het onderzoek gemiddeld 141,8/82,1 mm Hg was, bleek na zes weken in de drie groepen gedaald met respectievelijk 6,4/4,3 mm Hg, 7,4/5,0 mm Hg en 9,8/6,3 mm Hg. Gemiddeld waren de bloeddrukwaarden tijdens de hele onderzoeksperiode statistisch niet significant verschillend tussen de onderzochte groepen.

Conclusie onderzoekers.
Het effect van telmisartan met betrekking tot de preventie van cardiovasculaire incidenten bij patiënten met vaatziekte of hoog-risico diabetes die geen hartfalen of ongecontroleerde hypertensie hebben, komt overeen met dat van ramipril. Het veroorzaakt daarbij wat minder hoesten en angio-oedeem, bijverschijnselen die worden toegeschreven aan verminderde afbraak van bradykininen onder invloed van ACE-remmers. De combinatie van beide middelen geeft meer bijverschijnselen zonder extra preventieve waarde en moet in deze patiëntengroep worden afgeraden. 

Plaatsbepaling

Het ONTARGET-onderzoek heeft bevestigd dat de angiotensine II-antagonist telmisartan even goed als de ACE-remmer ramipril in staat is dodelijke en niet-dodelijke cardiovasculaire incidenten te verminderen bij personen met verhoogd risico daarvan, ook bij afwezigheid van hartfalen en met al goed ingestelde bloeddruk. De combinatie van een angiotensine II-antagonist en een ACE-remmer biedt bij patiënten met hart- en vaatziekten geen toegevoegde waarde en geeft meer bijwerkingen. De prijs van ramipril is aanzienlijk lager dan dat van telmisartan, omdat van de eerste het patent is verlopen. Het verschil in bijwerkingen tussen ramipril en telmisartan was geen primair of secundair eindpunt en derhalve kunnen hieraan geen conclusies worden verbonden wat betreft de frequentie van optreden. Samengevat betreft het hier een groot onderzoek dat in aanzienlijke mate is gepromoot door de marketingafdelingen van de fabrikant, maar geen nieuwe gezichtspunten heeft opgeleverd die aanleiding geven tot wijzigingen in het voorschrijfgedrag.



1. Pfeffer MA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.
2. Fox KM, EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788.
3. Dagenais GR, et al. Angiotensine-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006; 368: 581-588.
4. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl Med J 2008; 358: 1547-1559.
5. McMurray JJV. ACE Inhibitors in cardiovascular disease-Unbeatable? N Engl J Med 2008; 358: 1615-1616. 

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst, dr N.H. Schut